Utilisation et intérêt du diagnostic biologique de la
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Cette session est réalisée avec le soutien des sociétés suivantes : Généralités sur la maladie d’Alzheimer • Démence d’évolution lente, décrite pour la première fois en 1906 par Alois Alzheimer. • Environ 15% des personnes de plus de 75 ans sont atteintes de démence • 800 000 Maladie d’Alzheimer (MA) / 950 000 déments en France • 150 000 nouveaux cas par an • MA et démences = Problème majeur de santé publique Existe des formes mixtes (vasculaires..) et de nombreux dg différentiels : – – – – Démences fronto-temporales Démence à corps de Lewy Dégénérescence cortico-basal Maladie de Creutzfeldt-Jakob… p p • Diagnostic précis de MA est non fait dans 50% des cas, et seulement 30 % ont un traitement adéquat. p • Prévalence âge 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Probabilité d’être indemne de démence 50 60 70 80 Age 90 100 Diagnostic de la Maladie d’Alzheimer Tests neuropsychologiques Marqueurs en imagerie Plainte du patient Diagnostic Examen clinique Marqueurs biologiques Certitude diagnostique apportée par l’analyse anatomopathologique Depôts amyloïdes A42 + Dégénérescence neurofibrillaire Tau Biomarqueurs de la Maladie d’Alzheimer Tests neuropsychologiques Neuroimagerie Plainte du patient Diagnostic Examen clinique Peptides et protéines Peptides amyloïdes et Protéines Tau dans le LCR. Autres marqueurs dont dosages sanguins en cours d’évaluation Marqueurs biologiques Autres Lipidiques, Métabolomiques, Glycomiques… Génétiques Recherche de mutation (APP, PS1..) dans les formes familiales Recherche de polymorphisme lié au risques (Apo E) Transcriptomiques Profil d’expression des gènes dans le sang des patients afin d’identifier un profil associé à la maladie d’Alzheimer. Biomarqueurs de la Maladie d’Alzheimer Lancet Neurol 2007 Déficit progressif en mémoire épisodique déficit au rappel Isolé ou associé à d’autres tb cognitifs IRM : atrophie lobe temporal médian Marqueurs du LCR caractérisent un profil typique de MA PET : hypoperfusion temporal PIB : hyperfixation amyloide Biomarqueurs en lien avec la physiopathologie de la MA Le diagnostic de certitude est post-mortem Analyse neuropathologique Dépôts amyloïdes peptides A + Dégénérescence neurofibrillaire Protéines Tau Amyloid Precursor Protein Senile plaques deposition Amyloid Beta Ab40 & Ab42 Pathological situations : Aggregation of Ab1-40 et 1-42 peptides. Nature Reviews Neuroscience 862-872 Plaques amyloïdes et métabolisme de l’APP Protéines tau totale et phosphorylées (p-tau) Kinase Phosphatase Microtubules • Phosphorylation of Tau • Depolymerization of microtubules • Accumulation pTau as fibrils • Disruption of functioning of the axone • Neuronal death Cinétique des biomarqueurs aux différents stades de la MA Rationalité d’utilisation du LCR • • 150 ml de LCR est en contact direct avec l’espace extracellulaire du cerveau. Les modifications biochimiques sont le reflet des processus pathologiques Kit ELISA dans le LCR Peptides A1-42 Protéines Tau totales Tau Phosphorylées (P-Tau) Profil de MA ↓ A ↑ t-tau ↑p-tau Comparaison entre 3 centres mémoires (CMRR) Biomarqueurs Paris Aβ 1-42 Tau p-Tau 181 AUC Cutt-off Sensibilité Spécificité 72 88 89 515 289 65 76 90 85 65 83 89 Lille Aβ 1-42 Tau p-Tau 181 73 80 83 368 353 59.2 71 70 82 70 78 77 Montpellier Aβ 1-42 Tau p-Tau 181 70 82 83 582 322 54 73 85 83 63 69 76 Importance du pré-analytique: tubes de prélèvements Une différence > 50% de concentration en amyloïdes selon les tubes utilisés (même pour des tubes polypropylènes comme recommandé initialement) 1 800 BD PP ref 352095 BD PE ref 352096 1 600 1 400 1 200 1 000 Aβ42 (ng/L) 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Perret‐Liaudet, Lehmann et al., 2011, 2012 En fait, d’une part les tubes polypropylène ne sont pas à 100% en polypropylène (co‐polymère avec du polyéthylène), et même pour des tubes à 100% en polypropylène on constate des grandes différences selon le traitement de surface des tubes. Préanalytique : prélèvement et Transport • Le prélèvement se fait directement dans des tubes spécifiques Sarstedt en polypropylène uniquement • Acheminement à 4°C ( 24h/48h), ou congelé ( -80°C) Comment interpréter les biomarqueurs du LCR en routine ? Pathologies Tau total P‐Tau (181) Aβ1‐42 Maladie d’Alzheimer Dépression N N N Démence Fronto-Temporale N ou N ou N Démence Corps de Lewy N ou N Aphasie Primaire Progressive (2) (2) Démence sémantique N ou (6) N ou N ou (6) Maladie de Creutzfeldt-Jakob N ou (7) Démence vasculaire N N Comment interpréter les biomarqueurs du LCR en routine ? • Pour l’atrophie temporale médiale à l’IRM et pour la charge amyloïde au PET existence d’échelle visuelle et quantitative pour évaluer la « valeur » des anomalies Clark’scale • Pas d’échelle pour les biomarqueurs du LCR • Surtout pour les profils intermédiaires • Intérêt de convertir la variation des biomarqueurs en probabilité Déterminer une échelle intuitive simple d’utilisation Modèle prédictif de Spies 2013, pour le diagnostic de MA • Forte pertinence pour identifier les sujets avec diagnostic de MA en intégrant Aβ42, Tau, P‐Tau et le genre • Modèle utilisant une régression logistique, modèle mathématique d’ajustement : pas simple à reproduire • Modèle en 10 classes de probabilité : 0‐10%; 10‐20%; 20‐30%...peu utilisable au quotidien • Modèle testé sur 272 MA et 289 non MA puis validé sur une seconde population de 334 MA et 157 non MA Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA CSF Aβ42, tau and p‐tau levels 0 pathologic biomarkers (below cutoff for Aβ42, above cutoff for tau and p‐tau) Representation of Class 0 All 3 biomarkers being pathological 1 pathologic biomarker out of three 2 pathologic biomarkers out of three Class 1 Class 2 Class 3 24.7% 77.2% 94.2% (95% CI: 18.0‐31.3%) (95% CI: 67.8‐86.5%) (95% CI: 90.7‐97.7%) lesional burden in the brain via CSF biomarkers levels Predictive value for AD 9.6% (may vary depending (95% CI: 6.0‐13.2%) on the AD prevalence) Nouveau modèle prédictif pour le diagnostic de MA Bonne correspondance entre le pourcentage de patients MA dans chaque classe Ainsi moins de 10% pour la classe 0 et plus de 90% pour la classe 3 % of AD patients 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Class 0 Class 1 Logistic Reg. Class 2 PLM scale Régression logistique PLM scale Class 3 Biomarqueurs du LCR et MA prodromale Cohorte de 180 MCI (137 CSF) + forte association entre taux pathologiques de CSF BM ↓Abéta 1- 42 ; ↑t-tau; ↑p-tau et conversion MCI-MA que pour FDR :âge; sexe, NSC,génotype APOE; homocystéine plasmatique Combinaison Tau totale, ratio A42/P-tau181 Se 95%, Sp 87% pour détecter état prédémentiel Hansson, 2006 Taux pathologiques de >ou=2 CSF BM prédisent conversion MCI-MA et identifie les Parnetti, 2006. Herruka 2005 formes stables de MCI. Surtout A et Ptau Etude sur 86 sujets MCI n= 22 MCI‐AD; 43 MCI‐MCI; et 21 contrôles suivi 2ans MCI‐AD taux élevé de P‐tau231, T‐tau, IP, et ratios P‐tau231/A 42/40 et T‐tau/A42/40 et Taux faible de A42/A40 par rapport aux MCI‐MCI et contrôles Intérêt du P‐tau231 (taux de prédiction 80%, p<0.001) comme marqueur de déclin MCI‐ MA puis P‐tau(231)/A42/40 et ratio T‐tau/A42/40 Brys, blennow; 2007 Intérêt pour MA vs autres pathologies neurodégénératives P < 0.001 A A P < 0.01 P < 0.001 P = 0.178 P < 0.001 A P < 0.001 P < 0.001 P < 0.05 P < 0.05 Box-and-whisker Box-and-whisker 4000 3500 Box-and-whisker 3000 16000 2500 14000 3000 12000 2000 2500 10000 _ 2000 1500 8000 1500 1000 6000 1000 500 500 0 4000 2000 0 1 2 AD FTD OND DG 3 1 2 3 DG AD FTD OND 1 2 3 AD FTD OND DG Intérêt pour MA vs autres pathologies neurodégénératives Autres marqueurs du LCR Conclusions: marqueurs du LCR et plasmatiques de la MA Dans le LCR Intérêt des 3 marqueurs Tau, p‐Tau et A42 dans le diagnostic positif de MA (Se et Sp > 80%) Intérêt des peptides A38/40/42 (ratio..) dans le diagnostic différentiel Intérêt de Tau, p‐Tau et des peptides A pour la caractérisation des MCI / MA prodromale et le risque de déclin cognitif ! ! Attention Dans le sang préanalytique, homogénéisation des pratiques… Marqueurs amyloïdes, pas d’intérêt diagnostique individuel à ce stade (attente d’étude complémentaire, cinétique…) Autres marqueurs (LCR ou sang…) nécessitent des validations complémentaires SP→A; NFT→Tau Ab peptide metabolism Truncated Form… Discussions PLM scale • L’écueil principal reste l’utilisation du diagnostic clinique comme gold standard sans données neuropathologiques. • Mais diagnostic réalisé par experts en combinant les données cliniques, neuropsychologiques et d’imagerie. • Reproductibilité et pertinence soutenue par la validation sur 408 autres de patients de CMRR. 561 patients inclus (au 28 mars 2013) Age moyen : 69 ans / 47% d’hommes significative du niveau de certitude diagnostique ✓ Proche de la pratique clinique ✓ Traduit l’impact subjectif des biomarqueurs sur la confiance 34,8% de changement de diagnostic principal ✓ Reflet de l’impact direct des biomarqueurs sur le diagnostic final ✓ C é j l it d i h
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