résumé

RÉSUMÉ
La recherche sur le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer a
considérablement progressé au cours des vingt dernières années. Dans les années quatre-
vingt, nous ne pouvions qu’observer cliniquement un syndrome démentiel et décrire les
lésions cérébrales typiques de la maladie d’Alzheimer à l’autopsie. De nos jours, certains
troubles de la mémoire prédictifs d’une évolution vers la démence Alzheimer ont pu être
identifiés. La présence de ces altérations cognitives spécifiques couplée à des marqueurs
biologiques et à l’imagerie cérébrale permet de diagnostiquer la maladie dans son stade
pré-démentiel, soit jusqu’à dix ans avant l’apparition de la démence. Dans ce travail de
caractérisation, le concept de patient présentant des troubles cognitifs légers (« mild
cognitive impairment » dans la littérature anglo-saxonne) a émergé pour définir des
patients non déments souffrant de déficits mnésiques. Ces patients se sont avérés à haut
risque d’évoluer vers une démence d’Alzheimer. Cette thèse aborde plusieurs questions
liées à l’évaluation cognitive et à l’imagerie cérébrale des patients présentant des troubles
cognitifs légers. Outre l’amélioration de notre capacité diagnostique, l'un des principaux
objectifs de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes qui lient symptômes
cognitifs et dommages neuronaux. Nous montrons que l'encodage associatif est diminué
chez les patients souffrant de troubles cognitifs légers, et que leur sensibilité à
l’interférence est augmentée. La dysfonction de l’hippocampe antérieur, et plus
précisément l’atrophie du sous-champ hippocampique CA3, peut rendre compte de ces
deux déficits cognitifs. Les mécanismes impliqués pourraient inclure un déficit de
séparation de pattern, même si cette hypothèse nécessiterait confirmation. L’amélioration
des techniques d'évaluation cognitive et d'imagerie cérébrale ont permis à la recherche de

progresser, mais dans le même temps, ces avancées ont rendus plus complexes la
recherche et la pratique clinique. Il existe maintenant de nombreuses manières différentes
d'aborder la maladie d’Alzheimer, chacune présentant ses propres forces et faiblesses ; la
plupart de ces approches sont néanmoins complémentaires. La recherche sur la maladie
d’Alzheimer exige aujourd’hui de nombreuses compétences différentes (en ingénierie
informatique, en imagerie cérébrale, en neuroanatomie, neuropathologie,
neuropsychologie, ainsi qu’une bonne dose d'empathie ...) Ceci renforce la nécessité de
collaboration entre experts de champs différents afin de relever les défis de demain ...
SUMMARY
AD research has progressed considerably over the past twenty years. We have
moved from observation of a clinical dementia syndrome and description of pathological
brain lesions at autopsy, to more precise characterization of the memory deficits
predictive of AD dementia and the ability to confirm the diagnosis of AD using
biological and brain imaging markers. In this work, the concept of MCI has emerged to
define non-demented patients suffering from memory deficits and at high risk of evolving
to AD dementia.
The present thesis has addressed several issues related to the cognitive and
imaging assessment of MCI patients. In addition to improving diagnostic accuracy, one
of our main goals was to understand the mechanisms linking cognitive symptoms to
neural damage.

We showed that associative encoding was decreased in MCI, and that sensitivity
to interference was increased. Anterior hippocampus dysfunction, and more precisely
CA3 subfield atrophy, may account for both phenomena. The mechanisms involved
could include a pattern separation deficit, although this needs to be confirmed by further
studies.
Improved cognitive assessment and brain imaging techniques have advanced AD
research; but at the same time, these improvements have made AD research and clinical
practice more complex. There are now many different ways to approach AD, each with
their own strengths and weaknesses, most of them complementary. AD research now
requires many different competencies (engineering, computer science, brain imaging,
neuroanatomy, neuropathology, neuropsychology, empathy…), reinforcing the need for
collaborations among experts from different fields in order to meet the challenges of
tomorrow…