La maladie dalzheimer MA

La maladie dalzheimer MA
I. Historique
Alois Alzheimer en 1906 decrit le cas Auguste D, 51 ans presentant:
 Demence presenile
 Declin cognitif (amnesie, aphasie, agraphie, desorientation)
 Troubles psychocomportementaux (delire de prejudice, paranoia) puis grabatisation.
=> Autopsie et description des degenerescence neuro fibrillaires et des plaques seniles.
Vieillissement anormal
Nombre de personnes atteintes de la MA ou maladies apparentees
- 65, 69 ans: 25500
- 80, 84 ans: 235000
- 90 and et plus: 232 500.
On estime a 32000 le nombre de cas avant 65 ans dont 1000 avant 50 ans.
- 65, 69 ans: prevalence de 1, 5%
- 80, 84 ans: prevalence a 13, 6%
- 95, 99 ans prevalence a 44, 5%.
165000 nouveaux cas par an en france. 800000 cas en france.
II. Donnees epidemiologiques
La meta analyse de donnees europeenne portant sur 11 etudes realisees avant 2000 donne une
incidence de 4, 4% pour la MA et de 1, 6% pour demences vasculaires. Les etudes europeennes les
plus recentes ont des donnees differentes en fonction de comment on etudie.
70% des demences sont de MA. En france, plus de 850 000 personnes sont touchees et dans le
monde 30 millions de personnes. Touche 5% des personnes agees de plus de 65 ans et 20% de
celles de plus de 85ans. Plus y a de vieillissement de la population et plus les chiffres augmentent.
Seul 20 a 50% des patients MA sont diagnostiques. Facteurs de risque: 2 fois plus de femmes,
niveau culturel et notion de reserve cognitive (les femmes allaient moins a lecole et pratiquaient
moins dactivite, hypothese?).
=> Pathologie multifactorielle, complex car predisposition genetique mais aussi facteurs
environnementaux qui entrent en interaction.
Etudes de cohortes de jumeaux:
 Facteurs genetiques
 Facteurs environnementaux
III. Diagnostic et evolution de la MA

Cas familiaux: 1000 cas estimes en france (1%), fois 3 si 1 parent du 1er degre, fois 7 si 2 ou plus.
Le diagnostic ne se pose avec certitude quapres la mort du patient, car il ny pas de marqueur
biologique fiable ni de symptomes univoques. Diagnostic ante mortem (forte probabilite):
 Anamnese
 Neuroimagerie (anatomique ou fonctionnelle)
 Examen clinique (prevelement,...)
 Bilan neuropsychologique
Criteres de la MA selon le DSM IV
 Apparition de deficits cognitifs multiples
o Deficit mnesique
o Un ou plusieur des troubles suivants
 Ahasie (alteration du langage)
 Apraxie (alteration de la capacite a realiser une activite motrice malgre
des fonctions motrices intactes)
 Agnosie (impossible de reconnaitre ou identifier des objet malgre des
fonctions sensorielles intactes)
 Perturbation dans le fonctionnement executif.
 Repercussion professionnelle et sociale
 Debut progressif et declin cognitif continu
 Non explique par dautres infections du snc
 Pas lie a un etat confusionnel
 Pas de causes psychiatriques (depression majeure)
Schema
Phase pre Phase pre
clinique demencielle
Leger
Depistage des Modéré
sujets a risque Severe
Diagnostic precoce ie
depistage des sujet a Diagnostic de la demence
risque devoluer vers une demence
=> Lobbing des entreprises pharmaceutiques et aujourdhui moins de traitement donc quel
est linteret de ce diagnostic precoce? Dans tous les cas, cette MND evolue alors que va t il
arriver psychologiquement a ces individus a qui lon a diagnostique precocement une
demence? Retarder le debut de la maladie de 5 ans permettrait de biasser le nombre de cas
de 50%, est ce reellement possible? Peut avoir leffet contraire (anxiete, depression).
Beaucoup dinvestissement dans la recherche pour les traitements et les diagnostics precoces
et non pas pour la prise en charge.
1. Au niveau cognitif

 Phase silencieuse (pas de signes clinique, 15 ans)
 Stade pre dementiel ou amnesique (perte de la memoire episodique +1 des "a" Cf les 3
A, 2 a 4 ans)
 Stade dementiel (troubles cognitifs generalises ie perte de la memoire semantique, +les
3A, 8 a 10ans)
 Stade vegetatif (perte complete dautonomie et perte de la memoire procedurale).
=> Ne sait pas ce que veut dire se laver mais sait lorsquon lui donne un gant, difficulte pour
les soignants qui peuvent penser que le sujet se moque deux. Differentes memoires.
2. Au niveau psychologique et comportemental
Apparition de troubles psychologiques et comportementaux concomittants (on essaye de parler
plutot de comportements perturbateurs)
 Perturbation affective au stade precoce (ax, depression, indifference, apathie, labilite
emotionelle)
 Trouble dallure psychotique souvent plus tardif (delire, hallu, trouble de lidentification)
 Troubles du comportement (agitation, irritabilite, agressivite, conduites stereotypes,
deambulation)
 Autres troubles (sommeil, alimentation, sexualite).
=> Les structures ne sont pas toujours adaptees et ne laissent pas les sujets deambuler, errer,
marcher de long moment sans but pour eviter certains risques.
IV. Neuropathologie de la MA
Des recommandations ont ete elaborees pour definir ce que seraient les "stades pre cliniques
(asymptomatique) de la MA" (Sperling 2011). 3 stades sequentiels de MA pre clinique (precedant
le stade du MCI) ont ainsi ete proposes:
 Presence isolee (sans symptome cognitif) de biomarqueurs Beta amyloides (amyloidos)
 Presence conjointe (sans symptome) de biomarqueurs beta amyloides et de biomarqueurs
datteintes neuronales
 Presence conjointe de biomarqueurs beta amyloide, de biomarqueurs datteintes
neuronales et de performance conginitive faible (ne correspondant pas aux criteres de
MCI)
=> Stade pre clinique. Certains nombres de modifications physiologiques avant les troubles
cognitifs.
1. Niveau macroscopique
Atrophie corticale: lobes temporaux les premiers touches avec les aires associatives puis atrophie
diffuse avec levolution de la maladie. Les structures les plus tardivement atteintes sont les cortex
sensoriel et le cortex moteur
Schema

Cerveau sain Stade avance de MA
Lhippocampe sain est une structure essentielle pour la memoire. Evolution de latrophie
hippocampique dans la MA. Lexamen par TEPscan permet de voir les zones actives (chez MA tres
peu de rouge).
2. Niveau microscopique
Plaques seniles: coeur (proteine beta amyloide), couronne anormale de prolongements nerveux
degeneres (proteine tau).
Donc les plaques seniles sont des depots extracellulaires que lon retrouve dans le vieillissement
normal mais a taux variables. Ces plaques pourraient apparaitre des 20, 30 ans. Elles se retrouvent
au niveau cortical. Pas que dans MA mais egalement dans la trisomie 21. Elles proviennent du
clivage anormal des APP (amyloid protein precursor).
Degenerescence neurofibrillaire DNF ie accumulation de filaments pathologiques (en helice)
dans le corps cellulaire et enchevetrement de prolongements des cellules nerveuses, presence
caractetistique de proteine tau.
=> Fait partie des Tauopathies
Proteine tau: element constitutf normal de la cellule qui participe a lassemblage des
microtubules (structures filamenteuses qui servent au transport intrabcellulaire des organites et a
lorganisation spatiale de la cellule).
La pathologie de la proteine tau reside dans une phosphorylation accrue, une inactivation des
proteine tau qui se detachent des microtubules, une DNF puis une perte progressive des
fonctionnalites du neurone. Donc perte neuronale et synaptique liee a la proteine tau car apoptose
(processus par lequel des cellules declenchent leur autodestruction en reponse a un signal) lorsque
la proportion de DNF dans laxone atteint 50%. Correlation positive entre limportance du deficit
cognitif et la quantite de proteine amyloide et tau .
=> Proteine toujours dans neurone mais si trop de de phosphore, plus dorganisation ni de
transport normal et donc degenerescence, destruction. Plus il a de proteine tau et plus il ya
de proteine amyloide et donc plus le deficit est important.
3. Etudes genetiques
Les formes familiales representent moins de 10% des MA et est souvent precoce (moins de 65 ans

et atteinte de plus en plus tot par rapport au parent). Etude sur jumeaux: chez les monozygotes la
concordance reste inferieure a 100%. La composante genetique a elle seule est necessaire mais pas
suffisante pour expliquer lapparition de la maladie (meme si ils partagent 100% du genotype, les 2
ne se developpent pas toujours car facteurs environnementaux).
Il sagit de mutations qui amenent a une augmentation de la production damyloide (forme
familiale): gene du precurseur de lamyloide APP sur le CH21, gene de la preseniline 1 et 2 sur
les cH 14 et 1 respectivement. Gene de lapolipo proteine E, CH 19 (forme a debut tardif,
familiale et sporadique). Si porteur dun exemplaire de lallele apoE34, risque X2. Si porteur de 2
exemplaires de lallele, risque X5. 1 allele avance le debut moyen de 5 a 10 ans. 2 alleles avance le
debut de 10 a 20 ans.
V. Traitements de la MA
1. Traitements symptomatiques
Pour les troubles cognitifs et psycho comportementaux, donnent lillusion que la MA nevolue pas
ou peu, 2 types:
 Traitement cholinergique (cognitif)
 Traitement psychotrope (comportemental).
Lhypothese cholinergique stipule que les cellules cholinergiques sur la base du cerveau anterieur
envoient des axones qui se ramifient dans lensemble du cortex. Dans la MA, deficit de lenzyme de
synthese de lacetylcholine (la choline acetyltransferase) entrainant une diminution du nombre de
neurones cholinergiques et de recepteurs a lAch ("ase" enzyme qui detruit, ici on en veut plus).
=> Agit juste sur la quantite dach dans le cerveau.
Donc ameliorer lactivite cholinergique:
 En augmentant la quantite dach par des precurseurs de lach (choline par exemple)
 En diminuant la decomposition de lach par des inhibiteurs de lenzyme de degradation
(acetylcholinesterase achE) et donc augmentation de la concentration dach dans la fente
synaptique
Suppose quil existe suffisament de cellule presynapyique synthetisant lach.
Plusieurs medicaments (nom proteine, nom produit): tacrine (cognex), donepezil (aricept),
rivastigmine (exelon), galantamine (reminy).
Souvent combinaison et risque deffets secondaires (nausee, vomissement, diahree). Tout depend
des etudes et des interets (meme pharmaceutique, maintenant ces medicaments sont moins
prescrits et ne sont plus une malle financiere).
=> Mais il ny a pas que le systeme cholinergique de touche dans la MA. Il y a aussi une
diminution progressive, neo corticale, des autres neurotransmetteurs: noradrenaline,
serotonine, dopamine, glutamate. Nouveaux traitements par exemple memantine (ebixa) qui
agit sur les recepteurs aux glutamates.
2. Traitements etiologiques (recherche)