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UE9- Hormonologie, reproduction
Docteur Muriel COGNE
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Date : 26/01/2016
Plage horaire : 10h45-12h45
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Ronéiste :
GUERIN DUBOURG PALETTE Thibault
LAROUDAYE Thomas
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NB : je vous conseille de lire aussi le PDF qui est vraiment utile pour
comprendre certains points, bien qu’il ne contienne pas toute les informations
du ronéo.
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Tumeurs hypophysaires
I – Rappels sur l’hypophyse
II – Généralités sur les adénomes hypophysaires
A – Introduction
B – Sémiologie
III – Acromégalie
A – Généralités sur l’acromégalie
B – Clinique
C – Complication
D – Cas clinique
E – Diagonstic biologique
F – Bilan complémentaire
G – Traitements
IV – L’adénome corticotrope
A – Généralités sur l’adénome corticotrope
B – Les signes cliniques généraux
C – Diagnostic biologique
D – Augmentation des androgènes surrénaliens
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E – Autres signes liés à l’hypercortisolisme
F – Traitements
V – Adénome à prolactine => hyperprolactinémie
A – Généralités sur la prolactine
B – Clinique chez l’adulte
C – Chez la femme ménopausée
D – Chez l’homme
E – Chez l’enfant et l’adolescent
F – Examens paracliniques : la biologie
G – L’imagerie hypophysaire
VI – Les adénomes thyréotropes
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A – Généralités sur les adénomes thyréotropes
B – L’axe thyréotrope
C – Clinique
D – Diagnostic biologique
E – Traitements
VII – Quelques mots sur les adénomes non sécrétants et sur les
prolactinomes
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I – Rappels sur l’hypophyse
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➢ L’homéostasie hormonale est dépendante de la régulation des sécrétions hormonales
périphériques; par la commande centrale hypothalamo-hypophysaire.
➢ La glande hypophysaire, reliée à l’hypothalamus par la tige pituitaire, présente une structure bilobaire
L’hypophyse ou glande pituitaire est composée de deux parties : l’antéhypophyse et la post-hypophyse ou
neurohypophyse.
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➢ L’hypophyse antérieure est composée de 5 lignées cellulaires, définies selon les hormones qu’elles
sécrètent : somatotrope (GH), thyréotrope (TSH), lactotrope (PRL), gonadotrope (LH et FSH) et
corticotrope (ACTH).
➢ L’hypophyse postérieure ne contient pas de lignées cellulaires sécrétrices, mais est constituée des
terminaisons synaptiques de neurones magnocellulaires hypothalamiques produisant la
vasopressine (ADH) et l’ocytocine.
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Cette organisation architecturale de l’hypophyse provient d’une double origine tissulaire, ectodermique et
neurectodermique. Elle souligne l’étroite interaction de l’hypophyse avec le système nerveux central et en
particulier avec l’hypothalamus.
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La neuro-hypophyse est composée de cellules qui vont libérer les petits grains de sécrétion.
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Dans l’anté-hypophyse, ce n’est pas du tout la même chose. Ce sont des cellules qui ont chacune une
fonction différentes : des cellules lactotropes, thyréotropes, gonadotropes, somatotropes et corticotropes.
Chacune peut se diviser de façon inconsidérée dans rétrocontrôle inhibiteur et cette multiplicité peut
donner un adénome.
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Les sécrétions hypothalamo-hypophysaire vers les organes cibles.
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L’adénome est une multiplicité des cellules de base. Dans le cas présent c’est de l’anté-hypophyse,
mais on a aussi des adénomes de la thyroïde, des adénomes dans la surrénales. On sait que pour certaines
glandes, leur vieillissement fait apparaître des adénomes : c’est un phénomène bénin. Mais ils peuvent
être graves du fait de leurs sécrétions (augmentation de la production hormonale qui n’a pas de
rétrocontrôle inhibiteur), de par son volume et son impact sur les autres cellules hypophysaires normales,
ou son envahissement des structures adjacentes.
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Tout vient de l’hypothalamus normalement, avec les noyaux qui vont fabriquer les « Releasing
Hormones » qui vont par la tige pituitaire (très vascularisée) aboutir dans l’antéhypophyse (et la posthypophyse), donc :
- TSH pour l’axe thyréotrope, qui va donner en se multipliant des adénomes thyréotropes,
- ACTH pour l’axe corticotrope qui va donner des adénomes corticotropes,
- FSH et LH pour l’axe gonadotrope qui peut donner des adénomes gonadotropes,
- L’axe lactotrope puisque les cellules à prolactine sont les seules qui n’ont pas une RH (elles sont
commandées par la dopamine),
- L’axe somatotrope qui peut donner des adénomes somatotropes.
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NB : on utilise le terme « d’axe » pour cette connexion hypothalamo-hypophysaire.
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II – Généralités sur les adénomes hypophysaires
A – Introduction
Pour les tumeurs hypophysaires :
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Chaque lignée cellulaire de l’antéhypophyse peut être à l’origine d’un adénome, ça peut parfois
être deux lignées : on dose toujours les autres hormones.
Tant que l’adénome fait moins de 10 mm on parle de microadénome,
A partir du moment où il dépasse les 10 mm, on parle de macroadénome.
B – Sémiologie
La sémiologie au niveau de l’adénome hypophysaire va être fonction de la cellule dont il est question et
peut donc survenir soit :
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Par la sécrétion d’une ou plusieurs hormones,
Par leur retentissement de l’adénome aux structures adjacentes (ex : chiasma) :
c’est le syndrome tumoral,
Par l’insuffisance de sécrétion hormonale due à la présence d’un macro-adénome.
Le macro-adénome écrase les cellules normales de l’hypophyse adjacent et peut
donc être à l’origine d’une insuffisance de sécrétion.
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L’insuffisance de sécrétion peut aussi être due à une radiothérapie de l’hypophyse ou une chirurgie.
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➢ Ainsi un adénome peut être hyper-sécrétant ou silencieux (dit également non fonctionnel). Et peut
être responsable d’un déficit hormonal simultanément. C’est pour cela que la découverte d’un
adénome hypophysaire conduit à explorer tous les axes.
Question : du coup le syndrome tumoral peut se faire par compression parce que c’est gros ou..? Le
syndrome tumoral dans ce cas est une clinique souvent liée à un adénome non-sécrétant (ou même
sécrétant). Comme le macro-adénome soulève le chiasma, cet étirement est à l’origine de céphalées, et
ces céphalées qui ont une particularité vont faire partie du syndrome tumoral.
La sémiologie peut être un déficit comme l’hypoandrisme.
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La prolactine : va donner une hyperprolactinémie.
L’adénome à TSH va donner la clinique d’une hyperthyroïdie (augmentation de la production de T3 et
T4 par la thyroïde).
L’hormone de croissance (GH) va avoir un effet sur la croissance mais pas seulement puisque chez
l’adulte on va bien détailler et on prendra plein de photos (pour suivre l’évolution).
L’adénome à ACTH donne l’hypercorticisme ou l’hypercortisolisme. Ce terme d’hypercortisolisme(ou
syndrome de Cushing) est une manifestation clinique. La maladie de Cushing ne concerne que
l’hypophyse, sinon c’est un syndrome de Cushing (ou hyper-cortisolisme).
FSH et LH donnent des adénomes gonadotropes qui sont les plus souvent non fonctionnels.
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Normalement, toute cellule impacte sur l’organe sous-jacent : hypothalamus sur hypophyse et hypophyse
sur l’organe cible qui produit ces hormones. Tout ça va être « pesé » par le récepteur qui va donner le
rétro-signal à l’hypophyse et l’hypothalamus pour l’homéostasie.
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Rappel de la position de l’hypophyse sur l’IRM :
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Les cranio-pharyngiomes sont des adénomes dans l’encéphale : lorsqu’on les opère, ils touchent le 3ème
ventricule et vont entrainer des troubles du comportement alimentaire.
Ici, on remarque l’hypophyse de profil avec un macroadénome…
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On imagine bien que le macro-adénome est au contact du chiasma.
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Il y a donc plusieurs maladies dont 3 sont très fréquentes :
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Le prolactinome (on va en parler en dernière position), le plus fréquent avec les non-sécrétants,
L’acromégalie,
La maladie de Cushing sont à connaitre parce que ces maladies ont des conséquences graves et
c’est avec la clinique qu’on en fait le diagnostic.
L’acromégalie est une maladie assez rare et sous-diagnostiqués : elle a de graves conséquences parce
qu’elle peut conduire à la mort.
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NB : il y aussi ce qu’on appelle les incidentalomes, des adénomes découverts de façon incidentes - de
façon fortuites (de l’hypophyse, de la surrénale ou de la thyroïde). Comme nous disposons aujourd’hui
d’imageries performantes, un scanner peut permettre de découvrir un adénome, alors qu’il n’était pas
recherché => INCIDENTALOMES.
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III – Acromégalie
A – Généralités sur l’axe somatotrope et l’acromégalie
Concernant l’axe somatotrope :
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- Sécrétion par l’hypothalamus du GRH, puis par l’hypophyse de l’hormone de croissance.
- Cette hormone de croissance a une action directe mais aussi indirecte à travers le foie, par sécrétion de
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somatomédine C ou IGF1 (insuline like Grow factor)
Ces IGF ainsi sécrétés vont agir sur le métabolisme, la croissance des os, des cartilages et les muscles
(tous les muscles).
L’hormone de croissance est aussi une hormone hyperglycémiante comme le cortisol, ces patients vont
donc au long terme se retrouver diabétiques.
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Question : l’IGF1 est produite par le foie ? Oui, sous le contrôle de la GH.
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Il y existe beaucoup d’IGF, mais pour l’acromégalie c’est l’IGF1.
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L’acromégalie est une pathologie liée à un excès d’hormone de croissance qui provoque des
modifications physiques de façon insidieuse au fil du temps; ce qui fait que le patient ne s’en rend pas
compte.
Et le plus souvent ils vont vous dire quand on fera le diagnostic qu’ils pensaient que c’était lié au
vieillissement. L’entourage et le médecin traitant ne s’en rendent pas compte.
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Donc pour faire le diagnostic, il faudra que :
⇨ Le patient tombe sur un remplaçant de son médecin traitant : c’est un œil neuf qui ne le
connaissait pas et va se dire que c’est une acromégalie.
⇨ Le patient a entendu parler de l’acromégalie (campagne d’auto-diagnostic).
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C’est une maladie dont le retard de diagnostic est tellement important que jusqu’à présent on faisait un
diagnostic au-delà de 15 ans d’évolution; les patients ayant déjà de très graves anomalies internes et
externes.
Une sensibilisation des généralistes et des spécialités (++ pneumologue, dentiste, rhumatologue et
endocrinologue, cardiologue) a permis d’améliorer la prise en charge plus rapidement. Et puis comme la
campagne d’auto-dépistage, le site de l’acromégalie se met en place depuis 7 à 8 ans et le retard de
diagnostic actuel est de moins de 7ans.
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Prévalence est de 1/1000,
L’incidence est de 1 à 5/an/100 000 hbts.
L’excès ou le manque d’hormone de croissance a des conséquences graves chez l’adulte et chez l’enfant.
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B – Clinique
Lorsqu’on a fini notre croissance, la GH va élargir les os donc modifier l’apparence physique avec
élargissement de la mandibule, de l’arcade sourcilière, bombement du front, élargissement du nez (épaté
le nez), des mains et des pieds, de la voute crânienne.
Ils prennent du poids, augmentation des muscles : cardiomégalie, hépatomégalie, splénomégalie,
macroglossie (grossissement de la langue).
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La peau s’épaissit, les rides sont marquées, la peau infiltrée et dure.
Arthrose et douleurs articulaires.
Souvent le signe le plus marquant est la dysmorphie faciale et des extrémités.
Dans les autres cas, ce sont des patients fatigués, avec une hypersudation; on fait des dosages d’IGF1
souvent parce que ce sont des asthénies chroniques pour lequel on a bilanté plusieurs fois à distance mais
qui sont toujours négatives donc un beau jour en pense à l’acromégalie.
Donc aussi :
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Déformation des articulations, augmentation de la taille des pieds et des doigts
(chaussures et bagues),
Grosses arcades sourcilières,
Voix roque car infiltration de tous les tissus vocaux, lèvre épaissie,
Nez large et aspect négroïde.
C – Complications
Les principales complications sont :
Diabète type 2,
HTA,
Polypes du colon (risque de cancer),
Voies aériennes hypertrophiées donc SAS (apnées du sommeil), voilà pourquoi on sensibilise
les pneumologues.
Rhumatismes,
Insuffisance cardiaque globale (cardiomégalie) voilà pourquoi on sensibilise les cardiologues.
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D – Cas cliniques
La seule diapo de jeune : acromégalo-gigantisme; il a développé son acromégalie avant la fin de sa
croissance et il fait 2m08.
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C’est assez rare chez l’enfant.
Ce jeune homme a des mains en battoir, de grands pieds et un prognathisme.
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Il a les lèvres épaisses, le front bombé et une peau épaisse parce qu’on remarque que les plis du cou sont
assez marqués.
⇨ Patient dont le diagnostic de l’acromégalie a été tardif :
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Si vous voyez quelqu’un comme ça, pensez à l’acromégalie directement. Là on remarque le
prognathisme, la mandibule écartée, des troubles de l’articulation dentaire avec des dents très écartées
(il faut lui demander s’il a toujours eu les dents écartés, s’il a des photos d’il y a 10 ans).
Le bombement du front, la peau épaissie avec les rides marquées, les sinus très marqués, les lèvres sont
épaisses, le nez est épaté, pli du cou bien marqué. De profil on remarque les mêmes choses.
Lorsque les modifications de l’os sont marquées, il n’y plus de retour en arrière possible : d’où l’intérêt
de les diagnostiquer plus tôt ! Les hommes sont beaucoup moins sensibles à leur physique, donc on
diagnostique les femmes un petit peu plus tôt.
⇨ Sur cette photo, une dame qui a un élargissement de la mandibule, les sillons nasogéniens bien
marqués, les plis également, le nez épaté, les lèvres épaissies.
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De profil c’est pareil, avec le front bombé mais pas de prognathisme.
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⇨ Reconstitution du physique de l’acromégalie
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Posters de sensibilisation à l’acromégalie pour que les gens se rendent compte que leur physique a
changé.
⇨ Patient acromégale qui a accepté d’être photographié sans être masqué : on retrouve les mêmes
signes.
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- Patient évolué, traité; mais les seules améliorations qu’on a pu obtenir avec un traitement est la peau
moins dure et moins épaissie.
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La moitié inférieure du visage est très évocatrice mais attention tous les prognathismes ne sont pas des
acromégales.
⇨ Voilà un patient dont on a pu avoir les photos depuis 1991 à 2009, ce qui nous permet de voir
l’évolution de l’acromégalie.
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⇨ La langue grossit aussi donc on a une macroglossie, cette conséquence est réversible avec les
traitements.
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⇨ Photo comparant les mains d’un acromégale et une main normale.
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⇨ Photo comparant les mains d’un médecin et du patient : on remarque que ces gens ont une peau
plus épaissie et marquée, les doigts plus larges au niveau des articulations.
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Douleurs aux extrémités avec débrouillage matinal. Et vu que les mains s’élargissent de plus en plus,
ceux qui font du travail manuel ne peuvent plus exercer leur métier.
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Comparaison main du patient et main du médecin (au milieu)
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Il y aussi une infiltration du canal carpien qui provoque une dysesthésie, une décharge électrique :
syndrome du canal carpien.
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⇨ L’écartement dentaire
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⇨ Trouble de l’articulé dentaire
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⇨ Les mains s’élargissent mais les pieds également, attention pour eux : ils prennent du poids, mais
le pied de l’acromégale présente un épaississement du coussinet plantaire.
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Les acromégalies sont remboursées pour les chaussures orthopédique (1 fois par an à La Réunion et 2 fois
par an dans les pays hivernaux). L’acromégalie est très clinique ! Si vous ne voyez pas de signe clinique,
jamais vous ne demanderez un dosage de l’IGF1. Il faut essayer de repérer les premiers signes.
Petit bilan en photo :
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E – Diagnostic biologique
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Le diagnostic biologique :
Dosage de l’IGF1 (élevée),
Dosage de GH, mais sa sécrétion varie en fonction de l’heure (nycthémérale)
d’où nécessité de faire :
* soit GH sous HGPO (hyperglycémie provoqué par voie orale)
* soit un cycle de 9 prélèvements espacés de 30min que l’on va pooler : moyenne <
2,5 (pratique utilisé chez les diabétiques),
La GH freinée doit être < 1mUI (nadir).
Le diagnostic positif se fait avec une suspicion d’acromégalie, un IGF1 élevé et un GH élevé sous HGPO.
La sécrétion de GH est freinée par une hyperglycémie, on donne donc au patient du sucre et on fait un
dosage toutes les 30min pendant 3h et on cherche le Nadir de la GH, normalement la GH doit être <1mUI
si l’on a un nadir très bas (ça élimine le diagnostic). Donc si IGF1 faible et le Nadir est bas, ça élimine le
diagnostic.
Parfois c’est compliqué, ex : la dame qui n’était pas masquée dont on a vu l’écartement dentaire et une
macroglossie, elle freine très bien sa GH mais a une IGF1 élevée.
Donc dès lors qu’on a une suspicion clinique, une IGF1 élevée mais GH faible... On peut quand même
grader à l’esprit que ce soit peut-être une acromégalie, donc discordance possible.
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F – Bilan complémentaire
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Une fois le diagnostic posé, il faut faire une imagerie.
Gold standard : IRM,
Coupes sans et avec injection de gadolinium (si grossesse, IRM après 3 mois et pas de gadolinium).
On ne fait pas de scanner sauf en cas de contre-indication grave de l’IRM. On va chercher les autres
sécrétions dans le bilan (bilan anté-hypophysaire de base) pour recherche d’hypersécrétion ou de déficit
associé.
On fait aussi un champ visuel pour les macro-adénomes : il va s’élever vers le haut, passer la membrane
méningée et aller jusqu’au chiasma optique puis l’étirer.
Lorsque l’hypophyse va grossir, ça va bomber le chiasma : à ce moment-là on aura un syndrome tumoral
et de ce fait une amputation du champ visuel.
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Photo IRM : le macro-adénome (forme de bouchon de champagne) va refouler le chiasma.
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Un micro-adénome qui reste dans sa loge et a été opéré, car on remarque une petite modification.
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G – Traitement
Premier traitement : chirurgie par voie rhino-septale ou endoscopique.
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40% des acromégales sont guéris par la chirurgie seule. Après la chirurgie soit on réopère, soit on fait
appel à des traitements qui vont freiner la production de GH, comme la radiothérapie.
Traitements médicaux : analogues de la somatostatine : lanréotide; sandostatine, à action préférentielle
sur les récepteurs SSR2 et SSR5.
Agonistes dopaminergiques en complément des analogues de la somatostatine (toutes les cellules de
l’hypophyse ont des récepteurs D2). Un autre traitement qui freine le taux d’IGF1.
Des traitements peuvent être combinées mais ils sont très chers !
Le chirurgien va utiliser les fosses nasales pour cureter l’adénome. On peut aussi faire une radiothérapie
conventionnelle ou utiliser le gamma-knife (à distance du chiasma pour ne pas toucher les yeux). Action
non immédiate : il faut faire un suivi sur 10ans. L'efficacité est maximale dans les 5 premières années.
Lors du suivi, on essaie aussi de voir si les autres cellules normales ne sont pas altérées par la
radiothérapie.
Question 2015 : pourquoi ça prend autant de temps pour agir alors qu’on enlève la partie qui hyperproduit de la GH ? Parce que ça agit sur un tissu et même un petit résidu peut être très actif, il faut
prendre en compte l’activité des cellules et l’efficacité de la radiothérapie qui prend du temps pour être
efficace. Cependant elle est efficace immédiatement sur la douleur (patients hyperalgiques avec
métastases).
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IV – L’adénome corticotrope
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A – Généralités sur l’adénome corticotrope
La maladie de Cushing est un adénome corticotrope. Comme elle s’exprime cliniquement rapidement, dès
lors que le corps à un excédant de cortisone, il y a des manifestations cliniques : le patient va de suite
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consulter et on va le diagnostiquer au stade de micro-adénome, tellement petit, que ce qui n’ont pas
l’habitude ne le voient pas à IRM. On est alors obligés d’aller faire des cathétérismes.
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B – Les signes cliniques généraux
La clinique liée à un excès de production de cortisone, due à un excès de production par l’hypophyse
d’ACTH, s’appelle le syndrome de Cushing ou syndrome d’hypercortisolisme.
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La maladie de Cushing repose sur le diagnostic d’un adénome dans l’hypophyse, qui sécrète de l’ACTH.
Cette adénome corticotrope va sécréter l’ACTH et sur le plan biologique, on va avoir un taux ACTH et de
cortisol élevés, l’ACTH commandant la surrénale, emballée par le fait que le cortisol soit très élevé. Le
cortisol libre urinaire est alors également très élevé. On récupère les urines sur 24h et on dose le clut. On
va également faire le dosage de cortisol salivaire à minuit (pas trop à La Réunion parce qu’on est obligé
d’envoyer en métropole pour avoir les résultats). La sécrétion du cortisol et de l’ACTH est nycthémérale.
On va garder le patient pendant 24h et on faire des cycles toutes les 4h. On regarde si le cycle est rompu.
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Comment sait-on que le cycle est rompu ?
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De façon physiologique, le NADIR ACTH et de cortisol est à minuit (point le plus bas), et le taux
augmente et c’est entre 4 et 8 heures du matin qu’on a les taux les plus élevés d’ACTH et de cortisol. On
va donc avoir des prises de sang toutes les 4 heures, à minuit/ 4h du matin/ 8h du matin/ 12h/ 16h/ 20h.
On regarde s’il y a bien une baisse puis une montée, de nouveau la baisse pour quelqu’un qui n’a pas de
rupture du cycle. Ou on peut avoir quelque chose qui ressemble à n’importe quoi, tout simplement parce
qu’il y a une sécrétion autonome par l’adénome. Et c’est souvent IRM qui vous fera le diagnostic;
souvent ce sera un adénome pas visible ou peu visible.
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Les signes cliniques vont vous conduire à suspecter, contrairement à l’acromégalie.
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Une fois qu’on a nos taux de cortisol et d’ACTH élevés (avec une sécrétion inappropriée d’ACTH), on
pourra évoquer le diagnostic de maladie de Cushing. Dans le cas d’un problème surrénalien qui cause ce
taux de cortisol élevé, le taux ACTH sera nul (l’hypophyse à ce moment-là n’en produira pas) : on parlera
de syndrome de Cushing.
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Avant même de faire une IRM pour voir si le problème vient de l’hypophyse, on va tout d’abord utiliser
un test, le test du freinage minute. On va donner au patient un corticoïde de synthèse (le dectancyl), qui
a une action privilégiée sur l’hypophyse par rapport à un autre corticoïde de synthèse : il va donc freiner
la sécrétion hypophysaire.
On donne au moment du NADIR (c'est-à-dire à minuit) 1mg de dectancyl (2 petits comprimés),
normalement au matin (c'est-à-dire sans la prise du dectancyl), on doit avoir un taux élevé de cortisol,
donc on va mesurer la cortisolémie. La cortisolémie doit être freinée et normalement être inférieure à 50
nmol (c'est-à-dire 1,7 µg). Si la cortisolémie est supérieure à ses chiffres, il y a hypercortisolisme
confirmé. Suite à cette confirmation, on va faire un test de freinage standard avec 2mg de dectancyl.
Elle ne détaille pas le test de freinage standard car ça ne concerne pas la sémiologie.
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Le clut est automatique et il faut savoir qu’à l’IRM, c’est souvent des micro-adénomes qu’on ne voit pas :
il faut un radiologue, un neuro-radiologue qui a l’habitude de chercher des adénomes. Parfois les neuroradiologues passent à côté du diagnostic de l’adénome hypophysaire, alors que l’expert en radiologie va
pouvoir confirmer le diagnostic. Parfois on envoie nos IRM à des experts, car comme à La Réunion on est
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un peu isolé et le cathétérisme des veines qui vont irriguer l’hypophyse est un peu compliqué et on ne
peut pas le faire.
Donc on vous a diagnostiqué un micro-adénome, on vous opère, on vous guérit de votre maladie de
Cushing. La maladie de Cushing récidive parfois 6 ans après l’intervention chirurgicale. Donc on est suivi
à vie.
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L’hypercortisolisme est un continuum sémiologique : à cause de cette imprégnation tissulaire par le
cortisol fabriqué en excès, on va avoir des signes qui seront spécifiques, parfois un peu plus. On va avoir
une destruction catabolique (destruction des muscles en particulier, qui va rendre les gens tout maigres),
on va également avoir l’augmentation de certaines graisses, on va changer physiquement (le changement
physique concerne aussi l’acromégalie mais celui évoqué dans l’hypercortisolisme sera différent).
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Il n’y a pas tous les signes en même temps : quand on a un signe et qu’on y pense, il faut chercher les
autres. Le tableau classique c’est l’obésité facio-tronculaire, ce sont des gens gros en haut et qui ont des
membres grènes à cause du catabolisme qui affecte leur masse musculaire, qui ont une HTA, la bosse de
bison au niveau du cou et se présentent parfois avec un tableau psychiatrique (un hypercortisisme
continu va entrainer une hyper-excitabilité et va entrainer des tableaux psychiatriques). Des patients
peuvent se retrouver en urgence psychiatrique pour un Cushing. Dans ce syndrome, les gens présentent
une fragilité des capillaires qui peut entrainer des hématomes, la couperose du visage et ce qu’il faut
savoir c’est que la fragilité des capillaires et des vaisseaux entrainent des difficultés à opérer.
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Ces adénomes doivent être entre des mains experte car le chirurgien sait que ça va beaucoup saigner. On a
des adénomes qui envahissent autour de la carotide et la carotide se retrouve fragilisé et le chirurgien lors
de l’opération peut rompre la carotide et ceci peut entrainer des conséquences grave en per-opératoire.
Donc fragilité des capillaires, le diabète, les vergetures, atrophie cutané
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C – Diagnostic biologique
C’est la biologie qui fait le diagnostic.
Quand le dectancyl n’a pas freiné, on passe au freinage minute : on fait le dectancyl si l’on est médecin
généraliste ou n’importe quelle spécialité médicale; on prescrit du dectancyl « non substituable » à notre
patient, parce qu’on a des pharmaciens qui ne connaissent pas trop leur pharmacie et donnent à la place
du dectancyl un autre corticoïde. Evidemment le test sera faussé, parce qu’il n’a pas la même puissance
de freinage sur l’hypophyse : il faut donc absolument mettre non substituable sur l’ordonnance. Ce test de
freinage au dectancyl peut se faire en cabinet de ville ou à la maison (le patient prend ses 2 comprimés à
minuit et va au laboratoire le lendemain pour faire leur prise de sang), donc ce test ne nécessite pas
forcément une hospitalisation.
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Dans la mesure où le test minute est anomal, on va faire le test standard (2mg de dectancyl) qui exige une
hospitalisation de 48h (on va donner 2mg de dectancyl pendant 2 jours avec des recueils d’urines pour
pouvoir doser à la fin).
Si ça freine pas, on dit que c’est vraiment un syndrome de Cushing; on va chercher si c’est ACTH
dépendant ou ACTH indépendant.
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Ça peut être ACTH dépendant : c’est un adénome de l’hypophyse, ou ça peut être une sécrétion ectopique
(au cours de l’organogénèse, on a des morceaux de tissu sécrétoire dispersé dans le trajet de migration des
organes). Ça peut aussi être ACTH indépendant : c’est l’adénome surrénalien ou le corticosurrénalome.
Le test standard est donc un test de confirmation.
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Schéma : obésité facio-tronculaire
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L’obésité facio-tronculaire avec une amyotrophie des membres inférieurs : cette dame sur le schéma
n’a presque plus de jambe car les muscles ont été atrophiés. Elle présente une obésité du tronc et de la
face, là on devine un peu le Buffalo neck. Chez cette dame on a petite fragilité des capillaires qui cause
des hématomes. Parfois ces signes peuvent êtres très discrets. C’est en faisant le diagnostic de syndrome
de Cushing qu’on recherche les signes.
!
Petite anecdote : il y a 4 ans elle avait un patient diabétique de type 1 chez qui elle avait fait le diagnostic
de syndrome de Cushing. Ce patient était très fatigué car hyperactif (à cause de l’hypercortisolisme). Ce
sont des gens qui font dix milles choses en même temps et sont infatigables, chez qui ce phénomène
n’arrête pas. Un jour ce sont les muscles qui ont parlé et il ne pouvait plus faire ce qu’il voulait. Quand
on le voyait il paraissait normal, comme vous et moi. Après avoir fait un dosage de l’axe corticotrope à la
recherche d’une éventuelle insuffisance surrénalienne parce qu’il est diabétique type 1 (car on peut avoir
d’autres auto-immunités), on a trouvé la maladie de Cushing. Ça c’est un tableau franc. Chez ce patient
quand on a fait le diagnostic de maladie de Cushing, on l’a réexaminé et on l’a mis debout devant nous
en slip et on a pu constater une asymétrie des membres inférieurs, mais cela n’était pas franc
!
Schéma : obésité facio-tronculaire (page 63)
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Cette jeune fille a la maladie de Cushing, qui n’a pas été diagnostiquée rapidement : cela a entrainé une
obésité faciale. Dans le Cushing, on parvient à une certaine réversibilité. Quand ça dure trop longtemps
on va avoir des modifications qui vont perdurer au niveau de la peau, mais on arrive à revenir à ce
tableau.
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Dans notre service de diabéto-endocrino on a un centre d’obésité, le CSO. Tous les patients qui viennent
pour obésité ont un dépistage de maladie de Cushing par le test de freinage au dectancyl 1 mg. On a
beaucoup de ces patients qui sont positifs parce que l’obésité est à l’origine de la transformation de
certaines hormones, d’où une fausse élévation de la cortisolémie et donc un faux syndrome de Cushing.
Après ce test de 1mg, on fait un test de freinage standard à 2mg de dectancyl pour affirmer ou infirmer le
syndrome de Cushing. Chez l’obèse on fait un dépistage de l’hypercortisolisme.
!
Question : le test de 1mg au dectancyl chez l’obèse est–il modifié ? Oui effectivement, très souvent le test
de 1mg ne freine pas chez l’obèse donc à ce moment on est obligé de les garder 48h et de faire un test
standard de 2mg de dectancyl pour être sûr du diagnostic. Quand on freine vraiment, on se rend compte
que la cortisolémie est tout à fait freinée. L’obésité peut induire un faux hypercortisolisme.
!
D – Augmentation des androgènes surrénaliens
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C’est essentiellement chez la femme qu’on va le voir. Il est parfois responsable d’un véritable virilisme :
acné, séborrhée, pilosité qui va augmenter.
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Schéma : hyper-andrisme chez la femme (page 64)
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Cette jeune fille a une obésité faciaux-tronculaire : pilosité du menton et elle a même les pattes.
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Quand on a un hypercorticisme (chez l’obèse un hypercortisisme d’entrainement), la stimulation de la
surrénale ne stimule pas seulement la production de cortisol mais stimule aussi la production d’androgène
(testostérone, 17-OH-p, DHA) : ceci est un hyperandrogénisme secondaire à une hypercortisolisme qui va
être responsable de cette pilosité importante sur le front, de l’acné, des pattes. Ces signes chez une femme
doivent nous alerter.
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Schéma : hyper-andrisme et couperose (page 65)
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Sur le schéma, on voit une femme (oui c’est bien une femme !) avec une moustache, une couperose et une
obésité faciaux-tronculaire. Ce sont des gens chez qui, quand on ne fait pas le diagnostic, sont très
complexés, ne sortent plus, portent des foulards pour cacher les poils. Cette femme a donc dosé le cortisol
et les hormones mâles : elle a un hyper-andrisme.
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E – Autres signes liés à l’hypercortisolisme
Schéma : Buffalo neck (page 66 et 67)
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Voici un jeune homme qui a un Buffalo neck (c’est une bosse de bison cervicale) et une obésité faciale et
tronculaire. Il a également une couperose.
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Très souvent, le Buffalo neck se voit chez les obèses, car ils ont une boule de graisse. Mais il faut savoir
faire la différence entre la boule de graisse et le Buffalo neck.
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Schéma : Buffalo neck (page 68)
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Ce monsieur a la maladie de Cushing, avec une bosse de bison (Buffalo neck).
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Schéma : vergetures (page 69)
On a des vergetures de couleur pourpre parce qu’il y a beaucoup de
vaisseaux fragiles et ça donne cette coloration.
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Il arrive que des obèses au niveau des racines des membres (c'est-à-dire
au niveau des aisselles, des racines des cuisses) aient des vergetures : le
plus souvent elles sont blanches et parfois elles sont rouges. Dans la
mesure où les vergetures sont pourpres, on est obligé de faire un test
de freinage minute (test de freinage standard avec 2mg de dectancyl),
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Ce signe physique doit obligatoirement faire penser à
l’hypercortisolisme.
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En voilà d’autres au niveau des racines (abdomen). Il y a ici des vergetures qui sont très très rouges, qui
prédominent sur les flancs.
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Voilà ici une femme très poilue, et des vergetures pourpres et larges.
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Schéma : fragilité cutanée symptomatique d’un hyper-gluco-corticisme (page 72)
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La fragilité cutanée d’une part et la fragilité capillaire aboutissent souvent chez les
personnes âgées et parfois chez les hypercortisolismes de longue durée à des
hématomes spontanées.
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Schéma : ecchymoses faciles (particulier point de ponction) et hématomes (page 73)
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Ces personnes ont des ecchymoses, des hématomes. Au niveau de leur point de ponction on fait une
calciparine et ça leur donne un hématome impressionnant.
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Schéma : couperose du visage (page 70)
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La couperose du visage se voit également chez les éthylismes chroniques, mais aussi c’est caractéristique
du syndrome de Cushing (petits capillaires et aspect un peu rosé très caractéristiques du syndrome de
Cushing). Les gens ayant une corticothérapie de long cours avec une dose supra-physiologique ont au
bout d’un certain temps cette conséquence sur la peau.
!
Une autre caractéristique qui ne se voit que sur les radios d’une personne atteinte d’un syndrome de
Cushing, d’un hypercortisolisme médicamenteux ou provenant de la surrénale est une décalcification
osseuse, puis une ostéopénie, puis une ostéoporose. Si les personnes n’ont pas été diagnostiquées assez
tôt, ils font des fractures spontanées. Et quand on leur fait des radios et une DMO (densitométrie
osseuses), ils ont une ostéoporose importante. Ils sont jeunes et se retrouvent avec des ostéoporoses qui
importantes et on va parfois se retrouver devant une fracture inexpliquée : la radio qui montre une trame
osseuse trop visible et la densitométrie osseuse pathologique. A ce moment, on va chercher un syndrome
de Cushing.
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F – Traitements
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Les traitements sont les mêmes que pour l’acromégalie :
⇨ Chirurgie par voie rhino-septale ou endoscopique,
⇨ Radiothérapie
⇨ Traitements médicamenteux en cas de récidive :
⇨ Mizoral (kétoconazole) qui a été retiré du marché sauf pour la maladie de Cushing : ce
médicament dispose d’un ATU donc passe par ARS.
⇨ Mettopirone qui freine la production ACTH.
⇨ Sinifort, un nouveau médicament qui coûte horriblement cher pour lequel il faut faire 5
injections cutanées 2 fois/jour. A peu près 20% des patients atteints par la maladie de
Cushing sont traités par sinifort et maitrisés (efficace chez eux). Alors que 80% des gens
traités par ce médicament, ne bénéficient pas d’un effet efficace.
!
⇨ Dans les cas extrêmes, on procède à une surrénalectomie bilatérale.
A ce moment ces personnes n’ont plus de production de cortisol mais vont conserver leur production
d’ACTH. Ils sont généralement un peu bronzés à cause de l’ACTH puisqu’elle provient d’une voie
commune avec la propiomélanocortine : il va y avoir de l’ACTH et de la mélanocortine, qui vont
rendre la personne bronzée. Ces personne ayant subi une surrénalectomie bilatérale vont conserver
que leur sécrétion d’ACTH. Elles prennent par voie orale leur hydrocortisone et on les éduque car
c’est toute une éducation.
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V–
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Adénome à prolactine => hyperprolactinémie
A – Généralités sur la prolactine
On parle aussi de prolactinome. C’est le plus fréquent des adénomes hypophysaires, avec une clinique
plutôt pauvre, surtout chez l’homme. L’adénome hypophysaire est responsable de la sécrétion de
prolactine. La clinique est pauci-symptomatique et différente chez l’homme et la femme.
Ce sont les cellules lactotropes de l’hypophyse qui produisent la prolactine. Ce sont donc elles qui sont
responsables des adénomes à prolactine. Les cellules lactotropes sont assez nombreuses, elles
représentent 15 à 20 % des cellules de l’anté-hypophyse. Certaines de ses cellules sont un peu dispatchées
dans l’hypophyse : pour cette raison on peut avoir des doubles sécrétions (co-sécrétions) dans les
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!
adénomes (ACTH-prolactine), (GH-prolactine). Mais on a des prolactinomes seuls, avec une clinique qui
assez pauvre à la fois chez l’homme et chez la femme, et qui est complètement différente.
Les prolactinomes et les adénomes non sécrétants sont les adénomes les + fréquents.
La prolactine a pour but la lactation : les hommes ont une production de base de prolactine, comme les
femmes ont une production de base de testostérone. Certains hommes qui peuvent avoir des
galactorrhées, c'est-à-dire la production de lait par le sein.
Ces cellules qui sont assez nombreuses vont produire la prolactine. La prolactine est un polypeptide de
199 acides aminés. Jusqu'à présent, il y avait des dosages qui n’était pas ultra-sensibles en ce qui
concerne la prolactine. Du coup on se retrouve avec des dosages et on nous dit qu’il y a une hyperprolactinémie.. En fait quand on refait le dosage à l’hôpital ou dans un autre laboratoire, la prolactine est
strictement normale, tout simplement parce qu’il y a comme on appelle les « big » ou les « big-big
prolactine » qui sont des agglomérats de prolactine et vont donner de fausses hyper-prolactinémies si le
dosage n’est pas ultrasensible.
!
Les dosages actuels (à l’hôpital par exemple) dosent la big-big prolactine. Donc on sait maintenant que le
dosage est basé sur la prolactine seule car on a éliminé les agrégats de big-big. Tout le monde n’a pas de
big-big, mais il y a des gens qui ont énormément de big-big. A ce moment on a l’impression qu’il ont des
hyper-prolactinémie et ce n’est pas le cas. L’activité biologique de la big-big prolactine est quasi-nulle. Il
faut savoir que ces big-big peuvent fausser le dosage.
Concernant la prolactine, son élimination est essentiellement rénale avec une demi-vie assez courte (26 à
47 mn) et c’est une hormone qui agit via des récepteurs appartenant à la famille des cytokines.
!
La prolactine ne dépend d’aucune realising hormone, mais est sous le contrôle inhibiteur de la
dopamine. On va avoir des récepteurs à dopamine, les récepteurs D2 dans les cellules lactotropes. C’est
grâce à ses récepteurs D2 qu’on peut arrêter la lactation chez une femme qui ne veut pas allaiter son
enfant. On bloque le récepteur D2 et il n’y a plus de production de prolactine.
!
Les concentrations de PRL varient en fonction du sexe, du nycthémère, du stress, des traitements (pilule,
antidépresseurs, antiémétiques…).
!
On peut avoir des hyper-prolactinémies liées à la disparition de ce tonus inhibiteur de dopamine, par
exemple des antiémétiques comme le Primperan, le Zofren, qui vont agir sur ce tonus inhibiteur par la
dopamine et donner une hyper-prolactinémie. La pilule donne aussi des prolactinémies car joue aussi sur
ce tonus inhibiteur.
Si la tige hypophysaire est un peu comprimée ou a été basculée par un adénome, cela va jouer sur le tonus
inhibiteur par la dopamine et donner par conséquence une petite hyper-prolactinémie. C’est ce qu’on
appelle des hyperprolactinémies de déconnexion.
!
Quand on a une hyper-prolactinémie, il faut critiquer son dosage : il faut se demander si le patient prend
des médicaments, et lesquels. Il faut à ce moment-là se poser les questions suivantes :
- Est ce que ce sont des médicaments qui peuvent élever le taux de prolactine ?
- Est-ce que la femme est sous contraception ?
- Est-ce que le patient a été dans un bon laboratoire qui effectue un bon dosage sur la prolactinémie ?
Il faut se poser ces questions pour éliminer toute éventuelle fausse hyper-prolactinémie.
!
A partir du moment où vous êtes sûr de votre dosage de prolactine, on a bien une hyper-prolactinémie. Et
à ce moment, on va faire une IRM à la recherche d’un adénome. Avant d’arriver là, on va tout d’abord
passer par de la clinique.
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!
L’hypophyse augmente de volume pendant la grossesse. Il faut savoir une chose dans la critique
concernant la prolactine : le stress va agir sur beaucoup de choses, en particulier le tonus dopaminergique.
La dopamine = hormone du stress. Le stress va faire que la prolactinémie va s’élever.
!
Le simple fait de faire une prise de sang peut constituer un stress pour certains et faire monter la
prolactinémie. Donc si les patients ont une prolactinémie peu élevée, c'est-à-dire moins de 2 fois la norme
supérieure, on demande donc dans ce cas-là un dosage avec patient allongé pendant plus 20 min, cathéter
dans le bras depuis 20 min et ensuite on fait son dosage de prolactine.
De même si vous examiner votre patient, que vous lui palpez les seins à la recherche d’une galactorrhée
(écoulement de lait) et que vous lui dites que vous allez faire sa prolactinémie, dites-lui bien que vous
effectuerez le dosage demain : le fait que vous l’ayez examiné fait monter le taux de prolactine.
Si vous voulez rapidement la prolactinémie, vous lui faites faire son dosage, vous lui demandez de revenir
et vous lui examinez les seins. Ne jamais effectuer l’examen clinique du patient avant le dosage de
prolactine, car le dosage sera faux.
Lorsqu’on sait que c’est une hyper-prolactinémie, un autre intérêt du taux de prolactine est qu’il va nous
donner une petite idée du volume de l’adénome : le taux de prolactine dans le sang est le reflet de la taille
de l’adénome. Le taux normal de prolactine dans le sang est <29ng/ml. On considère une prolactinémie
anormale lorsque le taux est au moins au double de la normale supérieure.
Lorsqu’on a un taux entre ces valeurs, c’est difficile de décrire la taille de l’adénome.
Le taux de prolactine nous donne donc quand même une petite idée de ce qu’on a trouvé.
!
!
B – Clinique chez l’adulte
Au niveau clinique, chez la femme avant la ménopause, la première manifestation est une perturbation
du cycle menstruel (perturbation des règles) : c’est pour ça que chez la femme, on diagnostique les
prolactinomes à un stade micro. La femme va se mettre en oligo-spanioménorrhée, en aménorrhée
secondaire. Et la femme viendra consulter pour ce type de problèmes.
!
Aménorrhée primaire : femme qui n’a jamais eu ses règles (petite fille qui n’a pas encore fait sa puberté
c’est normal, mais quand elle arrive à l’âge adulte et n’a toujours pas ses règles, c’est une aménorrhée
primaire).
Aménorrhée secondaire : femme qui a déjà eu des règles et à un certain moment ne les a plus.
Oligo-spanioménorrhée (oligo : peu, spanio : pas fréquent) : femme qui a ses cycles menstruels qui
surviennent 1 fois tous les 2 à 3 mois et qui sont très peu abondants.
!
C’est un symptôme que la femme va très rapidement reconnaitre sauf si elle est sous contraception, car la
contraception peut perturber le cycle. C’est pour cela qu’il faut absolument demander à toutes vos
patientes si elles prennent la pilule.
Lorsqu’on a pris la pilule un certain nombre d’années ou un certain nombre de mois, l’arrêt de la pilule
entraine une aménorrhée secondaire parce qu’il faut laisser à la machine le temps de ce relancer, c'est-àdire laisser a l’hypophyse le temps de re-sécréter la prolactine, de la LH, de la FSH, donc tout est bloqué.
!
La pilule c’est œstradiol/ progestérone donc ça bloque LH et FSH.
Un syndrome de Cushing surrénalien va bloquer la sécrétion de l’autre surrénale, qui va bloquer
l’hypophyse. Si l’on vous enlève l’adénome de Cushing aujourd’hui et qu’entre temps on n’a pas
compensé, demain vous serez en insuffisance surrénalienne aiguë parce que votre hypophyse et votre
autre surrénale n’ont pas pris le relai. Il y a toujours un temps de latence qui dépend du temps
! sur 37
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!
d’imprégnation : plus longue a été l’imprégnation plus longue sera le temps de latence pour que tout
redémarre. Donc quelqu’un qui a eu la pilule et qui décide d’arrêter va mettre un certain nombre de mois
à ré-avoir ses cycles. Donc on ne va pas se précipiter sur un dosage de prolactine.
!
La galactorrhée est un autre signe : c’est un écoulement de lait par les seins, soit spontané qui mouille le
sein, le soutien-gorge, qui peut arriver chez les hommes, soit provoqué. On va rechercher ça en pinçant le
bout du sein ou du mamelon parce qu’on reproduit la succion de l’enfant qui fait la même chose, sa
stimule les récepteurs. L’association aménorrhée et galactorrhée est le signe le + fréquent à adénome à
prolactine chez la femme.
Dans la majorité des cas, les galactorrhées isolées sont normo-prolactinémiques et on n’a rien d’autre,
surtout chez la femme on diagnostic des micro-adénomes mais on n’a pas de syndrome tumoral.
!
NB : chez la femme, le diagnostic est plus facile, avec comme premier signe une sécrétion lactée qui va
nous conduire à doser la prolactine. Chez l’homme les signes seront plus tardifs, avec d’abord une
gynécomastie (il faut faire une écho pour être sûr que ce n’est pas une adipomastie = glande de graisse).
Puis ce sont des céphalées souvent dues à un macro-adénome. Ainsi, on verra plus souvent chez les
FEMMES des MICRO-ADENOMES car diagnostiqués relativement TOT alors que chez les HOMMES
ce sera plus souvent des MACRO-ADENOMES car diagnostiqués plus TARDIVEMENT.
!
C – Chez la femme ménopausée
!
Chez la femme ménopausée, c’est un peu plus compliqué parce qu’elle n’a plus de règle : c’est normal, la
galactorrhée est beaucoup plus rare et donc comme il y a très peu de signes. C’est plutôt le syndrome
tumoral qui va nous alerter.
!
Syndrome tumoral = céphalées intenses essentiellement frontales, ophtalmiques, parfois bi-temporales
(un macro-adénome soulève le chiasma optique, ce qui va provoquer des céphalées : le micro-adénome a
évoluer en macro-adénome par faute de diagnostic précoce) à la différence des céphalées postérieures qui
ne sont pas pathologiques (ce sont des céphalées rencontrées dans les problèmes de tension, dans la
fatigue, la dépression; ces céphalées ne vont pas nous pousser à faire une IRM, sinon on n’est pas bon
médecin).
!
C’est une douleur qui résiste aux antalgiques de base (paracétamol, aspirine) et qui n’est pas pulsatile.
Autant le taux de prolactinémie est corrélé au volume de l’adénome, autant l’intensité des céphalées n’est
pas corrélée au volume de l’adénome. La taille de l’adénome et l’intensité de la douleur sont des
paramètres qui ne sont pas liés. Ce n’est pas parce qu’on a un macro-adénome qu’on aura des céphalées
plus importantes.
Ronéo 2015
La prochaine fois on verra les adénomes non-sécrétant, pourquoi cette différence entre les gens qui ont
mal de tête et les autres qui n’en ont pas : il y a des individualités anatomiques entre la longueur des nerfs
optiques, du positionnement du chiasma, de l’hypophyse, qui font que l’adénome peut se glisser. Si les
nerfs sont longs, il peut les étirer plus longtemps et ils n’auront pas de douleur; si les nerfs sont courts, au
moindre étirement ces personne auront des douleurs intenses. Si le chiasma est sur le côté, l’adénome va
pouvoir longtemps monter avant que le chiasma ne soit vraiment soulevé. Il y a des individualités
anatomiques qui font qu’on va avoir des céphalées rapidement ou pas rapidement, beaucoup ou pas
beaucoup. Donc céphalées intenses ne veulent pas dire gros adénome. Mais le taux de prolactine est
lui corrélé à la taille de l’adénome.
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!
Les adénomes non-sécrétants vont donner des troubles visuels comme pour l’acromégalie, comme tout
macro-adénome qui va jouer sur le chiasma optique, qui va toucher le chiasma optique. Souvent, c’est un
signe tardif car les gens ne s’en rendent pas compte.
!
Pour évaluer l’atteinte du chiasma optique, on peut évaluer le champ visuel grâce à un test avec les doigts.
Normalement, lorsqu’on regarde un point devant nous, on voit à 180°. Si l’on met les mains de chaque
coté, on demande au patient de nous regarder et on met les mains de chaque coté de ses yeux : il faut qu’il
regarde devant, ensuite on bouge une main et on lui demande laquelle bouge. S’il se trompe de main c’est
qu’il y a un problème, tant qu’il dit qu’il voit les mains ça va, mais si à un moment donné il dit qu’il ne
voit plus les mains, on va avancer les mains jusqu'à ce que nous trouvons l’angle visuel pour laquelle le
patient nous dit qu’il voit. Si l’on constate qu’il y a atteinte du champ visuel, on l’envoie en urgence voir
un ophtalmologue pour avoir un champ visuel. C’est les mêmes champs qu’on a vus dans le cas de
l’acromégalie.
!
!
D – Chez l’homme
Chez l’homme c’est plus compliqué : puisqu’il n’y a pas de règle, il n’y a pas de sein normalement, donc
pour que l’homme se rende compte qu’il a un adénome à prolactine, ça va prendre du temps. Les signes
sont très tardifs, très souvent c’est le syndrome tumoral qui va nous faire allez recherchez l’adénome :
céphalées intenses parce que l’adénome est volumineux, il refoule l’hypophyse adjacente qui est normale.
Il va y avoir une diminution de ses gonadotrophines et donc des troubles de la fonction sexuelle
L’homme va avoir une dysérection et une diminution de sa libido. L’homme peut avoir également un
hypo-andrisme, car sa LH et sa FSH vont s’écraser : ceci va contribuer à une diminution de ses sécrétions
testiculaires. Du fait de l’hypoandrisme l’homme va se raser moins souvent, être moins poilu
qu’auparavant, souvent les hommes ne vont pas s’en rendent vraiment compte. Si on lui demande, il va
nous dire qu’il a perdu des poils et qu’il en a moins qu’avant. C’est un signe d’hypoandrisme.
L’importance de l’adénome dans l’hypophyse qui fait que les autres cellules ne sont plus fonctionnelles,
mais ces cellules peuvent retrouver leurs fonctions quand on enlève l’adénome : elles vont reprendre leur
place et reprendre leur fonction le plus souvent. Mais tant que l’adénome est présent, elles ne sont plus
fonctionnelles et ont pour conséquence les signes cliniques du manque d’hormones (hypothyroïdie par
défaut de TSH/ insuffisance surrénalienne par défaut d’ACTH/ hypogonadisme).
Chez l’homme qui a un macro-adénome à prolactine (macro-prolactinome), on aura souvent dysérection,
baisse de la libido et hypoandrisme. La galactorrhée est rare, mais peut être présente dans moins de 5%
des cas.
La gynécomastie (apparition de seins uni ou bilatérale) est un signe qui peut arriver chez le garçon. Il y a
des obèses qui ont des fausses gynécomasties : on dira qu’ils ont des seins car quand on fait des
échographies c’est de la graisse (adipomastie c'est-à-dire du tissu adipeux) qu’on retrouve.
! sur 37
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!
Dès lors qu’un homme présente une gynécomastie (c’est du tissu du sein), à échographie on les reconnaît
bien. Qu’elle soit uni ou bilatérale, chez l’homme qui a une gynécomastie pendant la puberté ça peut se
voir et ça disparait en post-puberté : chez l’adolescent ça fait partie des signes de l’adolescence. Dès lors
qu’un adulte présente une gynécomastie, on recherche l’hyperthyroïdie : l’hyperprolactinémie et la
tumeur testiculaire devant toute gynécomastie. C’est obligatoire. Très souvent c’est un prolactinome ou
une tumeur testiculaire.
!
Parfois c’est idiopathique, à ce moment-là on peut faire une chirurgie esthétique. Mais avant de faire la
chirurgie esthétique, il faut être sûr qu’il n’y a pas de pathologie sous-jacente. Dans le couple aussi, il y a
un moyen de découvrir un prolactinome. Car ces couples auront souvent des problèmes de fertilité, ils
iront voir le médecin ou dans des centres médicaux de procréation assistée.
!
Chez l’homme, l’infertilité est due au fait qu’il y a une atteinte au niveau du spermogramme, qui va
entrainer soit une tératospermie ou oligospermie, soit une asthénospermie, avec des spermatozoïdes qui
sont moins mobiles, moins nombreux et avec moins de formes vivantes, il y a l’infertilité.
Le syndrome tumoral est fréquent car les macro-adénomes sont fréquents.
!
E – Chez l’enfant et l’adolescent
!
Chez l’enfant et l’adolescent, c’est différent. Chez le garçon, l’hyper-prolactinémie qui survient à un âge
pédiatrique va se traduire par un retard pubertaire : ça peut arriver mais c’est assez rare. Les adénomes
hypophysaires sont plus rares chez l’enfant, ça va se traduire par un retard de la puberté; s’il a déjà
commencé sa puberté ça va se traduire par un arrêt de l’évolution de la puberté. On va doser très
souvent lorsque les enfants auront une cassure de leur courbe de croissance (arrêt de l’évolution de la
puberté), on recherche l’hypercortisisme, car ça casse la courbe de croissance et on recherche
l’hyperprolactinémie. Chez la fille, on va doser systématiquement la prolactinémie même chez un
adolescent qui a une gynécomastie (même si l’on sait que ce caractère fait partie de la puberté sur la fille).
Chez la fille, même si elle a déjà eu ses règles, elle va avoir une aménorrhée secondaire et un arrêt de son
développement pubertaire. Si elle n’a pas encore eu son développement pubertaire, il y a une aménorrhée
primaire qui perdure et il y a absence de développement, avec un retentissement sur la courbe de
croissance : c’est ce qui va interpeller les parents et le médecin.
Il faut savoir que chez le jeune enfant, il n’y a pas de galactorrhée. Pour avoir une galactorrhée, il faut
qu’il y ait au préalable une imprégnation tissulaire oestrogénique, donc difficile chez les très jeunes
enfants qui ne sont pas pubères.
!
F – Examens paracliniques : la biologie
!
Les examens para-cliniques peuvent se faire à n’importe quel moment dans la journée, mais il est
conseillé de le faire en début de journée à cause de la sécrétion nycthémérale. Il y a une bonne corrélation
entre le taux de prolactine circulant et le volume de l’adénome. Quand ils font plus de 200 ng, ce sont
plutôt des macro-adénomes. Lorsqu’ils font moins de 100 ng, ce sont plutôt des micro-adénomes.
!
Il faut se rappeler que les conditions de prélèvement sont importantes, surtout lorsqu’on doute sur des
taux de prolactine qui ne sont pas très élevés. On peut donc être amenés à refaire des dosages mais cette
fois-ci avec un sujet allongé avec le KT, dans le bras depuis 20min pour éviter le stress.
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NB : les tests dynamiques (TRH et primpéran) ne se font plus depuis une vingtaine d’années parce qu’on
a des dosages ultra-sensibles. Il n’est donc plus nécessaire d’utiliser des stimulants (ex : TRH).
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G – L’imagerie hypophysaire
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Comme dans toute pathologie hypophysaire qui va conduire à la recherche d’adénome, c’est l’IRM qui
sera utilisée pour le diagnostic. Le scanner est utilisé en cas de contre-indication à l’IRM (grossesse au 1er
semestre, pacemaker) ou pour détecter les adénomes dont on n’est pas sur de leur morphologie, de par sa
situation, de par sa consistance..
NB : le craniopharyngiome est une tumeur le + souvent autour de l’hypophyse mais qui n’a rien à voir
avec les cellules de l’hypophyse) qui possède des calcifications. Le scanner est alors un bon moyen
d’imagerie diagnostic pour ce dernier. Le craniopharyngiome est le diagnostic différentiel de l’adénome
hypophysaire.
L’intérêt de l’imagerie est aussi de guider le chirurgien et d’observer s’il y a une extension vers les sinus.
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VI – Les adénomes thyréotropes
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La prof passe plus ou moins vite dessus car selon elle, nous aurons un cours spécifique sur la thyroïde qui
traitera de ce sujet plus profondément.
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A – Généralités sur les adénomes thyréotropes
C’est l’adénome le plus rare de tous. L’adénome thyréotrope (ou TSHome in english my dear)
représente moins de 1% des adénomes hypophysaires, bien que ça soit très probablement sous-estimé car
le diagnostic est difficile à faire. La première description c’était en 1960 il y’a moins de 100 cas
diagnostiqués dans le monde.
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C’est une sécrétion par les cellules thyréotropes qui représentent moins de 5% des cellules de
l’hypophyse. L’adénome thyréotrope qui va sécréter de la TSH qui va donc entrainer une hyperthyroïdie
par hyper-production des hormones thyroïdiennes. On a donc dans le cas d’un adénome thyréotrope, un
tableau clinique d’hyperthyroïdie.
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B – L’axe théréotrope
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L’axe thyréotrope avec un excédent de TSH, de production de T3/T4 et donc une hyperthyroïdie. C’est
sécrété en permanence, il n’y a plus de rétrocontrôle inhibiteur. L’adénome thyréotrope va effectuer une
sécrétion permanente de TSH et de T4/T3.
La TSH possède un cycle nycthémérale, on a donc parfois à un moment de la journée un pic plus
important et parfois pas de pic. Quand on a des doutes, il faut varier les horaires de prélèvement de TSH
et T4/T3 parce qu’on peut tomber sur le pic à un certain moment.
Quand on a des doutes, on garde les patients en hospitalisation pour 24h et on fait un cycle TSH, T4/T3 :
on fait un prélèvement tous les 2h ou 4h. Comme ça, on reproduit le cycle et on voit si il y a une rupture,
on voit si il y a des problèmes. C’est très très difficile à mettre en évidence comme pathologie,
cliniquement c’est une hyperthyroïdie. La norme de TSH est entre 0.4 et 5, ce sont des gens qui vont
avoir 20, 30 ou 100 de TSH, ces gens vont plutôt avoir 3, 4, 5 ou 8 de TSH.
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Ce sont de toutes petites hyper-TSHémies, mais avec une TSH qui ne sera pas forcément très active. Par
conséquent la thyroïde va produire un peu plus de T4-T3 qu’il ne devait en produire. Et on va donc avoir
de valeurs de T4-T3 qui sont vers les valeurs hautes des normes.
En fait il ne faut pas se contenter, lorsqu’on vous donne par téléphone par exemple, d’un bilan normal : il
faut exiger de voir le bilan parce que si l’on a une TSH de 4/4,5, donc presque l’hyperthyroïdie,
normalement ça veut dire qu’ (si on résonne en hypothyroïdie) en périphérie la TSH s’élève lorsque la
thyroïde ne produit pas assez d’hormones. Donc quand la TSH va arriver à ces valeurs hautes on s’attend
à avoir des hormones plutôt vers des valeurs basses, qui explique qu’il y a une hypersécrétion de TSH.
Hors là on a la TSH qui est plutôt vers les valeurs hautes et même au-dessus et on a les hormones
thyroïdiennes qui sont plutôt vers les valeurs hautes également, voir au-dessus, donc quelqu’un qui nous
dit que le bilan est normal et vous vous le regardez et vous lui dites ‘le bilan est anormal’ et ça même les
endocrinologues parfois ne le savent pas, parce que c’est une pathologie rare et on y pense pas.
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C – Clinique
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Si l’on va trop vite, si l’on ne fait pas attention, c’est un tableau infra-clinique : ce sont de tout petit
signes, des gens qui ont de petites insomnies, qui transpirent beaucoup, ne prennent pas de poids, qui
sont un peu agacés, énervés tout le temps. Donc on a quelque signes de l’hyperthyroïdie, et non pas un
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franc tableau clinique, à cause de ça on peut passer à côté. La biologie est donc importante à voir. On a un
taux élevé de TSH du à l’adénome qui va stimuler la thyroïde, avec une production élevée de T3 et T4 et
comme c’est une production autonome par l’adénome, le rétrocontrôle ne fonctionne pas. C’est parce
qu’on a une hyper T3 et T4 qu’on a une hyperthyroïdie.
Ça touche aussi bien l’homme que la femme, le plus souvent quand on fait le diagnostic d’un adénome
thyréotrope c’est un macro-adénome : c’est le bilan biologique qui va conduire au diagnostic. C’est une
sécrétion inappropriée de TSH, la TSH est élevée et les hormones thyroïdiennes sont élevées.
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Question : vous avez dit que pour l’adénome thyréotrope c’est souvent un macro-adénome, donc dans ce
cas on peut avoir le syndrome tumoral ? Evidemment, le syndrome tumoral peut être rencontré dans le cas
des macro-adénomes thyréotropes, dans la mesure où il touche le chiasma et commence à le bomber. Tout
macro-adénome peut donner un syndrome tumoral mais pas obligatoirement. Dès lors que le chiasma
n’est pas touché on ne va pas avoir de syndrome tumoral.
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En ce qui concerne la sécrétion inapproprié de TSH, il y a 2 diagnostics :
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Adénome thyréotrope;
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Résistance aux hormones thyroïdiennes (diagnostic posé par défaut, souvent il y a des cas
familiaux).
La résistance aux hormones thyroïdiennes sont des T4 ou T3 qui vont agir via un récepteur et dans ce caslà ce récepteur est muté et par conséquent ils ne seront pas efficaces biologiquement à cause de ce
phénomène. Du coup l’organisme l’interprète comme une hypothyroïdie, l’hypophyse augmente sa
production de TSH. Quand on trouve une sécrétion inappropriée de TSH, on va donc faire une IRM. Mais
il faut savoir que la sécrétion inappropriée de TSH ce n’est pas rencontré que dans l’adénome thyréotrope
mais également dans la résistance aux hormones thyroïdiennes.
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D – Diagnostic biologique
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On parle de sécrétion inappropriée parce qu’il n’y a pas le rétrocontrôle attendu, à l’élévation même
modérée des hormones thyroïdiennes, avec une TSH qui reste toujours vers les valeurs hautes, voire
franchement élevées.
La TSH a 2 sous-unités α et β. Et dans les adénomes, la sous-unité α est très élevée. On dose
automatiquement la sous-unité α dans le cas hyperthyroïdie suspect et dans le cas d’une sécrétion
inappropriée, parce que souvent dans la sécrétion inapproprié de TSH, il n’y a pas la sous-unité α qui est
élevée parce que la TSH s’élève et on a le même nombre de cellules thyréotropes, alors que dans
l’adénome il y a un nombre plus élevé de cellules thyréotropes. On fait le dosage des sous-unités α, on
fait des cycles pendant une hospitalisation à la recherche d’une rupture de cycle.
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E – Traitements
On va chercher l’adénome, on va faire une IRM comme pour toutes les autres pathologies de l’hypophyse
et on va l’opérer : c’est la chirurgie. Dans le cas d’un adénome thyréotrope on opère, comme pour les
autres adénomes (sauf les prolactinomes qu’on n’opère pas), et en cas d’échec on va utiliser des
analogues de la somatostatine qui agissent sur les récepteurs SSTR1/ SSTR2/ SSTR3/ SSTR4 et SSTR5.
C’est un traitement assez facile qui permet de guérir les gens. On leur donne des hormones thyroïdiennes
si on leur a enlever leur cellules thyréotropes.
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VII – Quelques mots sur les adénomes non sécrétants et sur les
prolactinomes
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Les adénomes non sécrétants sont des gonadotropes. C’est la pathologie hypophysaire la plus fréquente,
mais elle est souvent silencieuse.
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Retenir que les prolactinomes, on ne les opère pas. On les traite grâce à des agonistes dopaminergiques
même s’il y a une compression du chiasma. Les agonistes dopaminergiques agissent très très vite, dans
les 24 à 48h, on a une diminution de la prolactinémie, donc une diminution du volume de l’adénome.
Se rappeler que taux de prolactine en corrélation avec la taille de l’adénome. Les agonistes
dopaminergiques vont faire très vite baisser la prolactinémie.
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Le dernier cas que la prof a eu était un homme qui avait 7500, et après une semaine d’agoniste
dopaminergique, il était à 1300. A 1300 c’est un adénome beaucoup moins volumineux qu’à 7500, donc il
libère immédiatement le chiasma. Quand on a un chiasma touché, ce n’est pas une urgence à la minute, ni
à l’heure : même si l’on a un champ visuel affecté, on a 2 à 5 jours dans l’urgence, voire 2-3 mois. On a
plusieurs possibilités de récupération des fibres nerveuses optiques, donc on arrive quand même à
récupérer, même un champ visuel qui est atteint.
Les adénomes à prolactine, on les opère très rarement (dans le cas où le patient refuse de prendre le
traitement à long court), parfois on peut même faire des fenêtres thérapeutiques de 2 ans, voire arrêter
définitivement tout traitement.
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