Dichlorhydrate de saproptérine
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REPUBLIQUE FRANÇAISE Janvier 2010 Plan de gestion de risque de la spécialité pharmaceutique KUVAN® - Merck Serono Dénomination KUVAN® 100 mg comprimés pour solution buvable Substance active Dichlorhydrate de saproptérine Statut d’enregistrement Procédure centralisée (Rapporteur/Co-rapporteur: Irlande/Belgique) AMM : 2 décembre 2008 Date de Commercialisation en France : 9 Mars 2009 Indications, mode d’administration et posologie L’hyperphénylalaninémie, augmentation anormale des taux sanguins de phénylalanine, est principalement due à deux maladies métaboliques rares, la phénylcétonurie liée à un déficit en phénylalanine hydroxylase, enzyme hépatique transformant la phénylalanine en tyrosine et le déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), cofacteur des enzymes phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases et de l’oxyde nitrique synthétase. Le dichlorhydrate de saproptérine est une formulation synthétique de la tétrahydrobioptérine (BH4) pouvant se substituer à la molécule endogène. Ce médicament est indiqué : - dans le traitement de l’hyperphénylalaninémie chez l’adulte et chez l’enfant âgé de 4 ans et plus atteints de phénylcétonurie (PCU) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement - dans le traitement de l’hyperphénylalaninémie (HPA) chez l’adulte et chez l’enfant atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le traitement par Kuvan® doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Dans la phénylcétonurie, la dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour en une prise. La dose est ajustée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis en phénylalanine tels que définis par le médecin. Dans le déficit en BH4, la dose initiale est de 2 à 5 mg/kg/jour en une prise. Cette dose peut être ajustée jusqu’à 20 mg/kg/jour et répartie sur la journée afin d'optimiser l'effet thérapeutique. La réponse au traitement est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine après traitement par Kuvan®. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant le début du traitement et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. En cas de réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine, la dose de Kuvan® peut être augmentée hebdomadairement jusqu’à un maximum de 20 mg/kg/ jour en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période de 1 mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus constants pendant cette période. Une réponse satisfaisante est définie par une réduction > ou égale à 30% des taux sanguins de phénylalanine ou l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d’un mois doivent être considérés comme non répondeurs et ne doivent pas recevoir de traitement par Kuvan ®. Lorsque la réponse à Kuvan a été établie, la posologie peut être ajustée sur l'intervalle de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement. Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Kuvan® est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel. Lors du traitement, il convient de surveiller les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement thérapeutique et de les surveiller ensuite fréquemment. Kuvan® est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. 143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr Mode d’administration des doses inférieures à 100 mg Un comprimé de Kuvan® doit être dissous dans 100 ml d’eau. Le comprimé peut être écrasé avec une cuillère afin d'accélérer la dissolution. 1 ml de la solution ainsi reconstituée correspond à 1 mg de Kuvan®. A l'aide d'une seringue (prescrite par le médecin en même temps que Kuvan®), prélevez le volume de solution correspondant à la dose prescrite (par exemple pour une dose prescrite de 90 mg, le volume à prélever sera de 90 ml) et transférez-le dans un verre ou une tasse pour administration à l'enfant. Profil de sécurité d’emploi Le profil de sécurité d’emploi de Kuvan® dans la phénylcétonurie a été évalué dans quatre études cliniques chez 579 patients. 35% de ces 579 patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables rapportés par ordre de fréquence sont des maux de tête et une rhinorrhée (très fréquents), ainsi que douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux, diarrhée, vomissement, douleur abdominale et hypophénylalaninémie (fréquents). Un rebond (défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux de ceux avant traitement) peut survenir à l’arrêt du traitement. Aucun effet indésirable grave considéré comme relié à Kuvan® par l’investigateur n’a été rapporté. Un essai clinique est en cours chez les patients atteints de déficit en BH4. La prudence est conseillée lorsque la saproptérine est utilisée chez des patients prédisposés aux convulsions. Lors des études cliniques de patients atteints de déficit en BH4 traités par une préparation de saproptérine, des convulsions et une exacerbation des convulsions ont été observées. Ceci n’a pas été observé au cours des essais cliniques de Kuvan® chez les patients atteints de phénylcétonurie. En raison de l’insuffisance de données sur la tolérance de Kuvan® chez l’enfant de moins de 4 ans, les patients âgés de plus de 65 ans, les insuffisants hépatiques et rénaux, Kuvan® devra être utilisé avec précaution dans ces populations. Aucune donnée clinique n’étant disponible concernant l’exposition à Kuvan® au cours de la grossesse, son utilisation ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine. Dans ce cas, les taux sanguins maternels en phénylalanine devront être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, sinon cela pourrait être néfaste pour la mère et le foetus. Kuvan® ne devra pas être utilisé au cours de l’allaitement. A ce jour, les risques identifiés suivants font l’objet d’une surveillance particulière : • troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, douleurs abdominales) • hypophénylalaninémie • effet rebond à l’arrêt du traitement • interactions médicamenteuses avec les médicaments faisant intervenir le système NO (oxyde nitrique) (risque d’hypotension), les inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (risque d’hyperphénylalaninémie) et la lévodopa (risque d’augmentation de l’excitabilité et irritabilité). Un risque potentiel de néphrotoxicité a été identifié lors du développement préclinique (augmentation de l’incidence des altérations morphologiques microscopiques rénales observées chez le rat sans anomalie des paramètres biologiques rénaux urinaires et sanguins). Mesures mises en place dans le cadre du plan de gestion de risque (PGR) Le PGR européen, en complément de la pharmacovigilance classique comprend la mise en place de plusieurs études: 1/ un registre des patients âgés de plus 4 ans devant inclure 625 patients dans onze pays européens dont la France sur une durée totale de 15 ans. Cette étude a pour objectif d’évaluer la tolérance au long cours des patients traités par Kuvan® et de recueillir des données sur la tolérance dans les populations avec informations limitées ou manquantes (personnes âgées, enfants, femmes enceintes, insuffisants hépatiques ou rénaux), sur le développement et l’évolution des grossesses, sur le développement neurocognitif, la croissance et la sensibilité au long cours à Kuvan®. 2/ Une étude avec un suivi de 7 ans portant sur le développement neurocognitif à long terme, la croissance et la tolérance de Kuvan® chez l’enfant. 3/ Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance de Kuvan® chez les enfants de 0 à 4 ans présentant une phénylcétonurie. L’Afssaps rappelle que tout effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être lié à la prise de Kuvan® doit être déclaré par les professionnels de santé au CRPV de rattachement géographique (coordonnées disponibles sur le site Internet de l’Afssaps www.afssaps.sante.fr, ou dans le cahier complémentaire du Dictionnaire Vidal). Lien avec le RCP : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/kuvan/H-943-PI-fr.pdf Lien avec l’EPAR (European Public Assessment Report) : http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/kuvan/H-943-en6.pdf Ont participé à la rédaction de la fiche : P. Chocarne, J-P. Fagot, V. Vermillard
