phénylalanine) est une erreur innée du métabolisme des acides

L'hyperphénylalaninémie
Synonyme
Phénylcétonurie (PCU)
Pathway
Description clinique
La phénylcétonurie, mieux connue sous le nom d'hyperphénylalaninémie (concentration accrue de
phénylalanine) est une erreur innée du métabolisme des acides aminés. Il s'agit de l'affection la
plus connue et la plus fréquente du métabolisme des acides aminés.
On est distingue deux formes ;
Dans la forme classique, l'activité d'une certaine enzyme fait totalement ou partiellement
défaut. Cette enzyme est la phénylalanine hydroxylase qui convertit l'acide aminé L-
phénylalanine en acide aminé L-tyrosine. En raison de ce déficit, la dégradation de l'acide aminé
phénylalanine, un composant de protéines, dans le foie est nulle ou insuffisante. Accumulation de
phénylalanine dans les tissus et liquides corporels. L'accumulation de phénylalanine dans les
tissus commence après la naissance, en fonction de la situation à jeun (catabolisme) et de
l'apport en protéines par le biais de l'alimentation. Le cerveau est particulièrement sensible
aux dommages provoqués par l'hyperphénylalaninémie. Cette maladie peut être trompeuse,
car dans les premiers mois ou semaines, pratiquement aucun de ces dommages au cerveau
n'est constaté. Si la maladie n'est pas traitée, le patient souffre d'un très faible QI associé à de
graves troubles neurologiques et psychiatriques (épilepsie, agression, comportement
autistique) et à des anomalies cutanées (faible pigmentation, eczéma, photosensibilité). Une
spectroscopie RMN du cerveau fait apparaître une démyélinisation, la dégradation d’une
substance blanche dans le cerveau. Par le biais de trajets métaboliques alternatifs, des
phénylcétones sont créés à partir de la phénylalanine. Ils sont excrétés dans les urines
(phénylcétonurie) et la transpiration (odeur de souris).
Dans l'autre forme, la PCU maligne (1-3% des patients atteints de PCU), l'origine est due à la
formation de tétrahydrobioptérine (BH4), le cofacteur de l'enzyme phénylalanine hydroxylase, et on
assiste, en marge de l'hyperphénylalaninémie, à un déficit en neurotransmetteurs, des substances
impliquées dans le transfert des impulsions dans le système nerveux.

Diagnostic
En Belgique, tous les nourrissons sont actuellement dépistés dans les 5 jours à compter de la naissance
à l'aide de la piqûre au talon (pour de plus amples détails, voir sous « dépistage de masse néonatal »).
Le diagnostic de l'hyperphénylalaninémie peut être posé à l'aide de ce test sanguin. Puisque le
traitement de la forme classique et celui de la forme maligne divergent fortement, le dépistage positif
doit se poursuivre : un test BH4 avec suivi des taux de phénylalanine et de tyrosine dans le sang,
examen des urines pour identifier les ptérines et diagnostic enzymatique spécifique.
Examen génétique - diagnostic ADN possible, ainsi qu'un diagnostic prénatal.
Prélèvement d'échantillons :
Lors de la piqûre au talon, des gouttes de sang sont prélevées sur une carte de « papier filtre » spéciale,
appelée fiche de sang. Le dépistage s'effectue par un test enzymatique ou une MS/MS (spectrométrie
de masse).
Une analyse quantitative des acides aminés dans le sérum, par le biais d'une chromatographie en phase
liquide, permet de confirmer le résultat du dépistage et de poser le diagnostic
d'hyperphénylalaninémie.
Les phénylcétones sont excrétés dans les urines si le taux de phénylalanine dans le sang reste supérieur
à 15 mg/DL pendant plusieurs semaines. Le diagnostic ne sera donc, espérons-le, plus jamais posé sur
la base d'une phénylcétonurie.
Un échantillon d'urine congelé (prélevé pendant le test BH4) et une fiche de sang pour l'activité
enzymatique DHPR sont envoyés au prof. JL Dhondt de Lille ou au Dr. N Blau de Zürich qui
examinera la présence d'un trouble dans le métabolisme BH4.
Le diagnostic à partir de l'ADN pour l'hyperphénylalaninémie classique est réalisé par BIOMED-DWI
de Diepenbeek. Le gène est localisé sur le chromosome 12q et plus de 300 mutations ont été
décrites.
Traitement
Le traitement de la forme classique vise à éviter l'accumulation de l'acide aminé phénylalanine. Cet
acide aminé est un composant de toute alimentation riche en protéines, raison pour laquelle un régime
très pauvre en protéines doit être suivi. Ce régime doit être complété à l'aide d'un mélange d'acides
aminés spécial de substitution des protéines, de vitamines et de minéraux. Ils sont nécessaires à la
croissance et au développement. Vu que la phénylalanine est un acide aminé essentiel, ce qui veut dire

qu'il ne peut être synthétisé par l'organisme, il est nécessaire d'en assurer un apport en petites quantités
par le biais de protéines naturelles. Un encadrement médical spécialisé et un encadrement assuré par
un diététicien sont nécessaires. Il sera procédé à de réguliers examens sanguins. En fonction du taux
dans le sang, la diète sera adaptée. Des déficits en L-tyrosine et zinc sont corrigés à l'aide d'une
administration supplémentaire de cet acide aminé et de ce minéral. La diète doit en principe être
suivie pendant toute la vie du patient. Cette diète induit une charge sociale et psychique importante
pour le patient et sa famille. Pendant la grossesse d'une patiente atteinte de PCU, un régime
extrêmement strict doit être suivi. Des taux de phénylalanine élevés chez la mère peuvent provoquer
des anomalies cardiaques et des dommages cérébraux au bébé. Il existe cependant également des
formes plus légères, où il est encore question d'une certaine activité enzymatique, donnant lieu à une
tolérance accrue pour l'absorption de phénylalanine. La diète doit dans ce cas être moins stricte (forme
atypique), voire aucune diète ne doit être suivie (forme modérée).
Le traitement de la PCU maligne ne se compose pas d'une diète, mais de l'administration de certaines
substances : BH4 ou les précurseurs des neurotransmetteurs dopamine, sous la forme de L-
Dopa/Carbidopa et sérotonine sous la forme de 5-hydroxytryptophane.
Incidence (fréquence)
La forme classique de l'hyperphénylalaninémie touche dans les pays d'Europe du Nord 1 sur 10.000 à
1.20.000 naissances vivantes. En Flandre, la prévalence oscille entre 1 sur 9.000 (Limbourg) et 1 sur
20.000 (Anvers) naissances vivantes.
Héritabilité
La maladie, de forme classique ou maligne, se transmet selon un mode autosomique récessif,
ce qui signifie qu'il y a un risque de répétition au sein de la famille de 1:4 par grossesse.
Pronostic
Un diagnostic et un traitement précoces de cette maladie métabolique font réduire le risque
d'un handicap mental de 80-90 % à 4-8 %. Il ressort cependant d'une étude menée à Anvers
qu'en dépit du dépistage et d'une diète efficace, le QI de ces patients est inférieur à la
moyenne (en moyenne 86,3 %) et souvent caractérisé par une disparité entre le QI verbal et le
QI performanciel, et que les troubles du comportement sont plus fréquents (notamment
ADHD dans 21 % des cas). La réduction ou l'arrêt de la diète peut donner lieu à des troubles
fonctionnels (concentration, planification, capacité de calcul, problèmes comportementaux)
et/ou à de graves troubles neurologiques comme des contractions musculaires rapides

(myoclonies). Il est recommandé à l'échelle internationale de conserver le taux de
phénylalanine dans le sang entre 700 µmol/L ou 11,7 mg/dL.
Ouvrage de référence utile : le répertoire « La phénylcétonurie. Pas à pas » rédigé par des
diététiciens liés aux Centres pour les maladies métaboliques héréditaires.