EMC : Prise en charge des cancers du col de l

EMC : Prise en charge des cancers du col de l’utérus
de stade III et IV.
Renaud Mazeron 1, Catherine Uzan 2, Philippe Morice 2, Corinne Balleyguier 3, Catherine
Lhommé 4, Christine Haie-Meder 1.
1. Service de Radiothérapie
2. Service de Chirurgie
3. Service de Radiologie
4. Service d’Oncologie Médicale
Gustave Roussy
114, rue Edouard Vaillant.
94805 Villejuif Cedex
1
RESUME
Bien que son incidence soit en diminution dans les pays occidentaux, le cancer du col de
l’utérus reste un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement.
Les lésions de stade III et IV, les plus avancées, sont classiquement de mauvais pronostic. Ce
groupe comprend à la fois des tumeurs dont la prise en charge ne peut être que palliative et
d’autres devant faire l’objet d’un traitement à visée curative. Les récentes méta-analyses
montrent que la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie établie comme standard de
traitement il y a une dizaine d’années a finalement peu d’impact sur ces tumeurs très
avancées. Des avancées techniques permettent désormais d’optimiser la curiethérapie utérovaginale, en augmentant les doses délivrées à la tumeur tout en maintenant les doses délivrées
aux organes sains à des niveaux acceptables. Les résultats préliminaires semblent prometteurs
avec une amélioration considérable du contrôle local. Le pronostic des patientes atteintes de
tumeurs de stade III et IV reste cependant lié au risque métastatique pour lequel une
intensification des traitements systémiques devrait faire l’objet de recherche dans le futur.
Mots clefs : Cancer du col de l’utérus localement avancé, radiochimiothérapie concomitante,
curiethérapie utéro-vaginale, curiethérapie optimisée et guidée par l’imagerie 3D, curage
lombo-aortique, tomographie par émission de positons, IRM.
2
INTRODUCTION ...................................................................................................................... 4
CLASSIFICATION FIGO ......................................................................................................... 4
BILAN PRETHERAPEUTIQUE .............................................................................................. 5
MODALITES THERAPEUTIQUES ......................................................................................... 6
Chirurgie................................................................................................................................. 6
Radiothérapie externe ............................................................................................................. 8
Curiethérapie utéro-vaginale ................................................................................................ 10
Généralités ................................................................................................................. 10
Curiethérapie guidée par l’imagerie 3D .................................................................... 12
Curiethérapie interstitielle ......................................................................................... 14
Chimiothérapie ..................................................................................................................... 14
- Néo-adjuvante ................................................................................................................ 15
Avant chirurgie .......................................................................................................... 15
Avant radiothérapie................................................................................................... 16
Suivie de chirurgie contre radiothérapie .................................................................. 17
-Concomitante à la radiothérapie ..................................................................................... 18
- Adjuvante ....................................................................................................................... 21
En situation palliative ou de récidive ................................................................................... 22
STRATEGIE THERAPEUTIQUE .......................................................................................... 25
RESULTATS ........................................................................................................................... 27
CONCLUSION ........................................................................................................................ 29
LISTE DES FIGURES ............................................................................................................. 30
REFERENCES ......................................................................................................................... 33
3
INTRODUCTION
Les cancers du col de l’utérus sont relativement rares dans les pays occidentaux, où une
politique de dépistage a été mise en place depuis de nombreuses années. Il représente ainsi le
7 ème cancer par incidence chez la femme en France. Il est en revanche beaucoup plus fréquent
dans les pays émergents où il représente le deuxième cancer de la femme par incidence
derrière le cancer du sein et constitue un problème majeur de santé publique. Quatre-vingts
pourcents des cancers du col de l’utérus surviendraient d’ailleurs dans ces pays. On estime
ainsi à 450 000 le nombre de nouveaux cas et 242 000 décès par an imputables au cancer du
col de l’utérus dans les pays du tiers monde 1. Le facteur de risque principal est l’infection par
l’HPV (Human Papilloma Virus), et principalement par les virus 16 et 18 responsables de
près des trois quarts des cancers du col et qui font à l’heure actuelle l’objet d’une politique de
prévention par vaccination 2,3. La plupart des cancers du col de l’utérus diagnostiqués dans les
pays occidentaux sont de stade limité : I et II, et pris en charge avec de bons résultats. Malgré
les politiques de prévention, des lésions plus volumineuses ne pas exceptionnelles. De par
leur volume et leur risque accru d’extension ganglionnaire voir à distance, elles demeurent un
véritable défi thérapeutique.
CLASSIFICATION FIGO :
La classification des cancers du col de l’utérus repose sur l’échelle FIGO modifiée en 2009,
avec l’apparition des stades IIA 1 et 2 différenciés par une limite de taille fixée à 4 cm de
grand axe 4. La définition des stades III et IV n’a en revanche pas changé (voir figure 1) :
-
IIIA : infiltration distale du vagin
-
IIIB : infiltration du paramètre jusqu’à la paroi pelvienne et/ou hydronéphrose
4
-
IVA : Infiltration des organes de voisinage (vessie ou rectum)
-
IVB : Extension au-delà du pelvis, adénopathies inguinales ou lombo-aortiques
comprises.
Ces lésions sont globalement de mauvais pronostic. Elles ont cependant un pronostic
hétérogène. Au sein même du stade IVB, sont regroupées des maladies métastatiques pour
lesquelles la prise en charge est purement palliative et d’autres, « limitées » à une extension
régionale (adénopathies lombo-aortiques par exemple) et pour lesquelles un traitement à visée
curative peut être envisagé. Les taux de survie globale à 5 ans sont classiquement médiocres :
45% pour les stades III, 20% pour les stades IVA et 5% pour les stades IVB 5, nettement
inférieurs aux stades plus précoces (voir figure électronique 1, 75% pours les IB2 ; 65 et 75 %
pour les stades IIA et IIB respectivement). Ces chiffres sont cependant anciens, et seront
probablement revus à la hausse avec les avancées thérapeutiques récentes.
BILAN PRETHERAPEUTIQUE
Il ne diffère pas du bilan proposé pour les lésions de stade IB2 et II. L’IRM pelvienne reste
l’examen de référence pour l’analyse de l’extension locale de la lésion. Sur les images en
séquence T2, les cancers du col apparaissent comme des masses de signal intermédiaire,
généralement plus élevé que le stroma cervical, ce qui permet de repérer aisément une
infiltration paramétriale (voir figure 2a). En séquence T1, la tumeur est plus difficile à
visualiser, apparaissant en isosignal. L’IRM permet de mesurer la lésion dans les 3
dimensions. Dans les cas de tumeur très avancée, elle permet aussi de repérer une infiltration
de la paroi postérieure de la vessie, ce qui ne suffit pas à classer la lésion comme de stade
IVA, puisqu’une preuve histologique est nécessaire, et donc la réalisation de biopsies lors
d’une cystoscopie (voir figure 2b). Concernant la recherche d’adénopathie métastatiques, la
5
tomographie au 18-FDG couplée à la tomodensitométrie (TEP-scanner) est l’examen le plus
sensible (voir figure 3)
6,7
. Le tomodensotométrie, dans cette indication est insuffisant. Dans
une étude prospective du GOG (Gynecologic Oncology Group), seuls 34% des cas
d’infiltration lombo-aortiques ont pu être détectées par scanner 8. La TEP, s’est révélée bien
supérieure. Trois grandes séries regroupant chacune plus de 100 patientes atteintes de cancer
localement avancés ont ainsi montré une sensibilité de 67 à 96% pour la détection
d’adénopathies métastatiques avec une spécificité de 75 à 100%
9-11
.
La sensibilité de
l’examen dépend bien évidemment de la taille des adénopathies. Park et al. ont ainsi
déterminé que la TEP permettait de détecter 67% des adénopathies de plus de 5 mm et 80%
de celles dont le diamètre dépasse 10 mm
12
. Cet examen permet en outre la recherche de
métastases à distance. Dans le cas particulier des cancers de stade III et IV, une attention
particulière doit être portée lors du bilan initial à la recherche d’une hydronéphrose pouvant
nécessiter une dérivation urinaire en urgence, par sonde JJ ou pose de néphrostomies (voir
figure électronique 2).
MODALITES THERAPEUTIQUES
Chirurgie
En ce qui concerne les lésions de stade III et IV, une chirurgie radicale n’est pas envisageable
d’emblée. Le traitement standard est la radiochimiothérapie concomitante pelvienne
éventuellement étendue aux aires ganglionnaires lombo-aortiques
13
. Le choix d’étendre les
champs d’irradiation aux aires lombo-aortiques n’est pas anodin puisque grevé de
complications tardives importantes, en particulier digestives
14,15
. Le risque d’atteinte des
aires ganglionnaires lombo-aortiques augmente avec le stade FIGO de la lésion et le statut
6
ganglionnaire pelvien. Pour les tumeurs de stade III et IV, ce risque devient considérable,
évalué à 31-46 % pour les stades III et de 25 à 57% pour les stades IV selon les séries
16
.
Deux essais randomisés d’irradiation lombo-aortique prophylactique chez des patientes
atteintes de lésions de stade I et II à « haut risque » sont arrivés à la même conclusion :
réduction significative du nombre de rechutes régionales, mais au prix d’une morbidité accrue
14,15
. Il n’en demeure pas moins que les patientes atteintes d’une infiltration lombo-aortique
doivent être identifiées et irradiées à ce niveau. Si la recherche d’adénopathies lomboaortiques peut désormais être faite avec une grande sensibilité grâce au PET scanner, la
lymphadénectomie chirurgicale reste la référence. L’équipe de chirurgie de l’Institut Gustave
Roussy a ainsi évalué à 8 % le taux de faux négatifs à la TEP à partir de 38 patientes atteintes
de cancers du col de l’utérus de stade IB2-II
17
. Dans une étude ultérieure, étendues aux
tumeurs de stades III et IV, cette même équipe a montré que l’importance de ce taux de fauxnégatifs était en rapport avec la présence ou non de fixations ganglionnaires pathologiques
pelvienne : 3% en cas de TEP négative dans le pelvis et 24% en cas de fixation pathologique
dans le pelvis
18
. Dans une étude multicentrique, Leblanc et al. ont montré que la sensibilité
de la TEP était faible, 33%, dans la recherche de métastases lombo-aortiques occultes, c'est-àdire ayant échappées à l’IRM ou au scanner
19
.
Le rôle thérapeutique de ce curage reste cependant incertain. Son intérêt principal est de
déterminer la limite supérieur des champs d’irradiation en établissant la nécessité ou on
d’irradier la barre lombo-aortique source de morbidité digestive à long terme. Des études ont
montré que la réalisation de ce curage entraînait des modifications des champs d’irradiation
dans 18 à 43% des cas
20-22
. Dans l’étude publiée par Holcomb et al., 89 patientes ont eu un
curage par laparotomie avant traitement, mettant en évidence une infiltration lombo-aortique
dans 12,3% des cas et une carcinose péritonéale dans 4,5% 21. Pour ces patientes, la prise en
charge a été adaptée en conséquence : irradiation lombo-aortique et/ou chimiothérapie.
7
Comparé à un groupe de 172 patientes n’ayant pas eu de stadification chirurgicale, leur survie
médiane était significativement meilleure, malgré ces éléments péjoratifs : 29 mois contre 19
(p = 0,01). Une étude rétrospective regroupant les données de 3 études du GOG (numérotées
85, 120, et 165) dont les patientes atteintes d’une infiltration lombo-aortique étaient exclues a
montré que les patientes avait une meilleure survie globale lorsque l’atteinte lombo-aortique
avait été éliminée chirurgicalement que lorsque que les investigateurs s’étaient basés sur les
examens paracliniques, suggérant un rôle thérapeutique du curage
23
. Le taux de survie
globale à 4 ans des patientes du groupe « lymphadénectomie » était ainsi de 54,3 % contre 40
% (RR = 1,60 ; 1,03-2,48 ; p = 0,038). Je pense qu’il faut également citer l’étude d’Eric
Leblanc qui montre que l’atteinte lomboaortique microscopique, si elle est suivie d’une
radiochimiothérapie concomitante, a le même pronostic que les malades N- en lomboaortique.
Le recours à une telle chirurgie, à l’impact thérapeutique incertain, est rendu possible par les
progrès techniques de la chirurgie et notamment par la voie d’abord coelioscopique extrapéritonéale moins morbide, et source de moins d’adhérences. Le risque de conversion est très
faible pour les équipes entraînées. La principale complication est la formation de lymphocèles
parfois géantes, qui peuvent nécessiter des ponctions (7% dans la série d’Uzan et al.
18
). Le
curage lombo aortique de stadification ne nécessite que quelques jours d’hospitalisation, et la
cicatrisation ne retarde pas la mise en route de l’irradiation qui peut débuter théoriquement
dès le lendemain. De nouvelles techniques chirurgicales sont en cours de développement afin
de réduire au maximum la morbidité de ce curage 24,25.
Radiothérapie externe
La radiothérapie externe constitue la première partie du traitement standard des cancers du col
de stade III et IV. L’objectif est de délivrer 45 à 50 Gy dans le pelvis en 23 à 28 séances de
8
1,8 à 2 Gy par séance, une fois par jour et 5 séances par semaine, avec des photons de haute
énergie (> 15 MV)
26
. La balistique est généralement en boîte avec des faisceaux
antéropostérieurs et latéraux. L’utilisation de fractions supérieures à 2 Gy est corrélée à une
majoration des effets secondaires tardifs 27. Classiquement les champs d’irradiation pelvienne
s’étendent de la bifurcation des artères iliaques communes, soit l’interligne L4/L5, jusqu’à la
partie inférieure du trou obturateur et environ 2 cm en dehors des pelvis. Les champs latéraux
s’étendent de S2/S3 à 1-2 cm en avant de la symphyse pubienne. En cas d’irradiation lomboaortique, la limite supérieure est fixée à T12-L1 (voir figure électronique 3). Ces repères sont
bien entendu modifiés en fonction de l’extension et de la topographie tumorale. La plupart des
centres disposent désormais de scanner dédié à la radiothérapie, avancée technique majeure si
l’on considère l’étude de Finlay et al. montrant qu’un centrage basé uniquement sur des
repères osseux contient au moins une limite inadéquate dans 95,4% des cas et des marges
excessives pour 55,8% des patientes 28. A partir des images du scanner, les tissus cibles et les
organes à risque sont délinéés, coupe par coupe. Pour ce faire, il est possible de s’aider de
l’IRM et de la TEP, qui peuvent être fusionnées au scanner de centrage 29. Plusieurs volumes
sont ainsi définis : le GTV pour Gross Tumour Volume, qui correspond à la tumeur elle-même
telle qu’elle est visible à l’examen clinique ou sur l’imagerie, le CTV, Clinical Target
Volume, qui correspond à la tumeur et à ses extensions microscopiques potentielles ainsi que
le PTV, Planned Target Volume, extension du CTV avec des marges de sécurité afin de
prendre en compte les modifications de positionnement lors des séances et les mouvements
des organes notamment l’utérus avec la réplétion de la vessie et du rectum dont l’amplitude
peut aller jusqu’à 15-20 mm. Dans le cas des lésions cervicales de stade III et IV, le CTV
comprend : le col, le corps de l’utérus, la totalité des paramètres et en l’absence d’infiltration
vaginale le tiers supérieur du vagin. En cas d’extension vaginale, le CTV centro-pelvien est
étendu à la totalité du vagin. En ce qui concerne l’irradiation ganglionnaire, le CTV comprend
9
les aires iliaques externes, internes et communes, ilio-obturatrices, et présacrées. L’irradiation
prophylactique des aires inguinales n’est réalisée qu’en cas d’atteinte du tiers inférieur du
vagin. La couverture des aires lombo-aortiques est discutée en fonction des données de
l’imagerie, du degré d’atteinte ganglionnaire pelvienne et des résultats d’un éventuel curage
lombo-aortique de stadification.
La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité dans les cancers du col
localement avancé a été moins étudiée que dans le cas d’autres tumeurs pelviennes
30,31
.
Malgré tout son recours devrait permettre de diminuer la dose délivrée aux organes sains et
ainsi de diminuer le risque de séquelles à long terme (voir figure électronique 4). Dans le cas
particulier de lésions de stade IVB, nécessitant un traitement des aires ganglionnaires lomboaortiques, la RCMI a l’avantage de mieux couvrir ces volumes complexes et de limiter la dose
délivrée aux reins, à la moelle, et à l’intestin grêle.
En cas d’adénopathie métastatique, la dose de 45-50 Gy est insuffisante et il est donc
nécessaire de réaliser des surimpressions à leur niveau afin d’atteindre une dose de 60 Gy. La
curiethérapie participant à l’irradiation des adénopathies pelviennes et il est nécessaire d’en
évaluer la contribution afin de déterminer la dose nécessaire à compléter par radiothérapie
externe.
Curiethérapie utéro-vaginale
Généralités
La curiethérapie utéro-vaginale joue un rôle primordial dans la prise en charge les lésions
cervicales de plus de 4 cm. Son but est de poursuivre l’irradiation centro-pelvienne tout en
protégeant au mieux les organes à risque. Son impact a été clairement démontré dans le passé.
10
Caoia et al. ont ainsi montré que son recours améliorait le control local (de 53 à 78%) et la
survie globale (36 à 67%)
32
. Komaki est arrivé à la même conclusion en établissant un
parallèle entre l’amélioration des résultats des patientes traitées pour des cancers de stade III
pendant 3 périodes successives, et l’utilisation de plus en plus fréquente de la curiethérapie
(60,5 puis 76,5 et enfin 87%)
33
. Logdson et al. ont aussi rapporté un taux de survie de 45%
chez les patientes pour des lésions de stade IIIB ayant eu une curiethérapie contre seulement
24% pour les autres
34
. Ces constatations s’expliquent simplement par les niveaux de doses
plus élevés que la curiethérapie permet d’atteindre au niveau cervical, les sources radioactives
étant placés au sein ou au contact de la tumeur pendant la curiethérapie. L’autre avantage
majeur de la curiethérapie est que les sources suivent les mouvements de la tumeur, et il n’est
ainsi pas nécessaire de prendre des marges de sécurité autour des cibles autres que pour la
prise en compte de la maladie infra-clinique
35
. Ces qualités intrinsèques font que la
curiethérapie ne peut être remplacée par des techniques les plus modernes de radiothérapie
externe même de haute précision 36.
Lanciano avait par ailleurs démontré qu’un dose délivrée au point A supérieure à 85 Gy était
un facteur pronostique de contrôle dans une série de 289 patientes traitées pour des cancers de
stade III
37
. Ce niveau de dose ne peut être atteint par radiothérapie externe seule.
L’irradiation des cancers du col repose donc sur un équilibre entre la radiothérapie externe qui
permet de couvrir les aires ganglionnaires et la curiethérapie permettant d’escalader la dose au
niveau cervical. Logsdon et al. ont mené une étude rétrospective sur 983 patientes atteintes de
lésion de stade IIIb. Ils ont ainsi montré au-delà des facteurs de risque habituels de rechute,
que les patientes qui avaient reçu plus de 52 Gy dans le pelvis par radiothérapie externe avait
une survie spécifique de 29 % pour la tranche 53-57 Gy, 34 % en cas de 58-62 et seulement
27 % en cas de dose > 62 Gy, contre 53 % pour les patientes ayant reçu 52 Gy et moins
34
.
Ces résultats s’expliquent par le fait que les patientes ayant reçu une dose plus faible par
11
radiothérapie externe ont pu bénéficier ensuite d’une curiethérapie à dose élevées tout en
maintenant les doses délivrées aux organes à risque à un niveau acceptable.. Autrement dit,
ces patientes ont reçu une dose cumulée supérieure au niveau du col.
Dans le cas particulier des lésions de stade III et IV, la curiethérapie est volontiers intra
cavitaire et interstitielle afin de couvrir des extensions distales aux paramètres ou des
extensions dans le para-vagin (voir plus loin).
Curiethérapie guidée par l’imagerie 3D
Tout comme la radiothérapie externe, la curiethérapie a bénéficié ces dernières années
d’avancées technologiques
38,39
. La plupart des équipes sont désormais équipées de
projecteurs de source d’Iridium 192 qui permettent de réaliser des irradiations à débit pulsé ou
à haut débit (voir figure 4). L’intérêt de ces projecteurs de source est double. D’une part, ils
permettent une irradiation fractionnée, assurant la radioprotection du personnel et des
visiteurs. D’autre part, les sources radioactives utilisées sont miniatures et muées par le
projecteur. Les volumes cibles sont couverts en déplaçant la source par pas de 5 mm. Il est
possible de moduler le temps d’arrêt de la source aux différentes positions en fonction de la
nécessité d’augmenter la dose au niveau de la tumeur ou à l’inverse de protéger un organe à
risque (voir figure électronique 5). Le débit pulsé permet ainsi de conserver le débit de dose
horaire traditionnel en traitant quelques minutes toutes les heures tout en optimisant la
distribution de dose. L’autre avancée majeure est la possibilité pour les logiciels de
planification d’intégrer des modalités d’imagerie à trois dimensions comme le scanner ou
l’IRM, examen de référence pour l’analyse topographique des tumeurs cervicales (voir figure
5)
40
. Il est ainsi désormais possible de délinéer des volumes cibles et les organes à risque,
tout comme en radiothérapie externe (voir figure 6)
41,42
. Traditionnellement, les dosimétries
12
sont réalisées sur des clichés orthogonaux de l’implantation. Les organes à risque sont repérés
par des points géométriquement construits sur ces clichés : point rectum situé 5 mm en arrière
de l’applicateur au niveau de la sortie de la sonde utérine de l’applicateur et le point vessie,
situé à la face postérieure du ballonnet de la sonde vésicale. L’avènement de la curiethérapie
guidée par l’image a montré que si le point rectum était fidèle à la dose réellement délivrée au
rectum, le point vessie ne reflétait pas la dose reçue par la vessie 43. Un autre point situé 1,5 à
2 cm au dessus du point vessie semble d’ailleurs plus fidèle. La prescription repose soit sur
une isodose englobant au mieux la tumeur, ou sur un point défini géométriquement sur les
clichés tel que le point A, sans rapport anatomique avec la tumeur et ne prenant pas en
compte la réponse clinique à la radiothérapie
44
. L’utilisation de l’imagerie modifie ces
pratiques. Le rectum, la vessie, le sigmoïde et l’intestin grêle peuvent aisément être délinéés
sur l’IRM ou le scanner réalisé applicateur en place. La délinéation des cibles reposent sur des
recommandations émises par le GEC-ESTRO (Groupe Européen de Curiethérapie –
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) qui propose outre de repérer le
GTV, reliquat tumoral au moment de la curiethérapie, 3 CTV auxquels correspondent 3
niveaux de dose (figure 7):
-
CTV à bas risque, qui correspond au CTV de la radiothérapie externe
-
CTV à haut risque qui comprend au minimum l’ensemble du col, les extensions
tumorales en dehors du col et les « zones grises » sur les IRM en séquence T2,
considérées comme des reliquats tumoraux, situées en particuliers dans les paramètres
-
CTV à risque intermédiaire (CTV-RI) qui correspond au minimum au CTV initial et
qui inclut le CTV à haut risque (CTV-HR) avec des marges de 1 à 2 cm en tête-pied, 1
cm dans les paramètres et 0.5 en avant vers la vessie et en arrière vers le rectum. Ce
volume prend en compte le volume tumoral initial et sa réponse à la radiochimiothérapie initiale (voir figure 8).
13
Tous comme en radiothérapie externe, ces CTV excluent les organes à risque à l’exception
des lésions de stade IVA pour lesquels une partie de la vessie et/ou du rectum est infiltrée par
la lésion cervicale et est donc considérée comme une cible du traitement. Les objectifs de la
curiethérapie optimisée sont d’atteindre une dose minimale de 60 Gy dans le CTV-IR et de
82,5 Gy dans le CTV-HR. Les limites de doses recommandées par le GEC-ESTRO sont de
80-90 Gy maximum dans 2 cc de la vessie, 75 Gy dans 2 cc du rectum
45,46
. Par analogie au
rectum, la plupart des équipes limitent l’irradiation du sigmoïde à 75 Gy. Les logiciels de
dosimétrie intègrent ces nouvelles modalités modernes d’imagerie 3D, permettant de
visualiser les isodoses en trois dimensions et de repérer aisément les zones à optimiser (voir
figure 9 et figure électronique 6)
Curiethérapie interstitielle
Si on estime que la curiethérapie intra-cavitaire permet de couvrir 80% des volumes
tumoraux, il n’est cependant pas possible de couvrir des lésions infiltrant la partie distale des
paramètres ou le para-vagin en profondeur, fréquentes dans le cadre des lésions de stade III et
IV. Il est alors nécessaire de recourir à des techniques interstitielles afin de placer des sources
supplémentaires dans ces zones distales ou profondes, distantes de l’applicateur (voir figure
10). Ces sources supplémentaires permettent de mieux conformer les isodoses au volume à
traiter et ainsi d’atteindre les différents objectifs de dose. Là encore, des développements sont
en cours : planification, applicateurs, aiguilles compatibles avec la réalisation d’une IRM
(figure 11) 47.
Chimiothérapie
14
- Néo-adjuvante
Avant chirurgie
L’utilisation d’une chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers localement avancés aurait
pour intérêt de permettre, en cas de bonne réponse tumorale, une résection chirurgicale.
Benedetti-Panici et al. ont ainsi rapporté avoir pu opérer 23 patientes d’une série de 26
patientes (dont 9 atteintes de lésions de stade IIIB) après chimiothérapie néo-adjuvante de
type cisplatine-bléomycine
48
. Plusieurs études randomisées ont depuis comparé
chimiothérapie néo-adjuvante suivie de chirurgie à chirurgie d’emblée, ou radiothérapie en
cas d’impossibilité d’exérèse de la tumeur cervicale malgré la chimiothérapie. Cette démarche
n’a de sens que si elle permet de se passer de radiothérapie, plus délétère en situation
postopératoire, notamment au niveau digestif. Cette stratégie concerne finalement peu les
lésions de stade III et IV, la plupart des études randomisées incluant très majoritairement des
patientes atteintes de lésions de stades I et II
49-54
. Parmi ces études
49-52
, une seule a montré
un bénéfice de survie globale à l’adjonction de chimiothérapie néoadjuvante
ayant échoué sur ce point et une montrant même un effet délétère
51
49
, les autres
. A l’exception d’une
étude, la chimiothérapie néo-adjuvante n’a pas montré de capacité à augmenter le taux
d’opérabilité des patientes
52
. Enfin, les constations histologiques ont justifié une irradiation
post-opératoire chez 30 à 60% des patientes de ces séries 55.
Dans l’étude de Napolitano, sur les 20 patientes atteintes de lésions de stade III allouées au
bras « chimiothérapie néo-adjuvante », 16 ont pu être opérées. Les taux de survie globale à 5
ans des deux bras étaient de 68,7% et 64,3% respectivement, différence non significative
(tableau 1). Il en était de même pour la survie sans progression
52
. Dans autre une série,
Benedetti-Panici et al. rapportent les résultats de 55 patientes traitées pour des cancers de
stade III. Le taux de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante était de 67%, permettant dans
15
cette situation une chirurgie radicale. Un tiers des patientes opérées avaient une infiltration
paramétriale et un tiers des adénopathies métastatiques constatées sur l’examen de la pièce
opératoire, indications reconnues de radiothérapie postopératoire. Par ailleurs, une des
patientes opérées ne l’était pas en résection complète, facteur de très mauvais pronostic 56. Le
taux de survie globale à 10 ans était de 34% 57. Cette même équipe a rapporté les résultats de
18 patientes atteintes de cancer de stade IVA et traitées par chimiothérapie néoadjuvante puis
chirurgie (exentération) en cas de réponse ou radiothérapie en l’absence. 10 patientes ont ainsi
été opérées. Pour 6 la chirurgie a été récusée, après exploration de la cavité péritonéale par
laparotomie pour 4, et laparoscopie pour 2. Deux autres patientes n’ont pas été opérées, étant
atteintes de métastases. Cinquante six pourcents des patientes ont récidivé et le taux de survie
globale à 5 ans était de 31,6% 58.
Une méta-analyse, récente, reposant sur 6 études randomisées a évalué l’intérêt de la
chimiothérapie néo-adjuvante avant chirurgie. Les données de 1 036 patientes principalement
atteintes de tumeurs de stade I et II ont été analysées. Il n’a pas été observé de bénéfice en
terme de contrôle local, à distance et de survie globale (HR=0.95, IC95% : 0,67-1,07, p =
0,17)
59
. Il n’était d’ailleurs pas évident que le recours à la chimiothérapie néo-adjuvante
rende ces lésions plus accessible à une résection chirurgicale (p = 0,07).
Avant radiothérapie
Le groupe Cochrane a étudié l’intérêt de la chimiothérapie néo adjuvante avant radiothérapie
contre radiothérapie exclusive. Cette comparaison, sur données individuelles, intéressait 2 074
patientes, principalement atteintes de lésions classées stade I et II, et issues de 18 essais
randomisés, pour la plupart menés dans les années 80, avant l’établissement de la radiochimiothérapie concomitante comme standard de traitement. Les investigateurs ont observé la
16
supériorité de la chimiothérapie néoajuvante, malgré une grande hétérogénéité, mais
uniquement lorsque des doses intensité élevées de cisplatine (> 25 mg/m² par semaine) ou des
cycles courts, de mois de 2 semaines étaient utilisés 60. A ce jour, cette stratégie n’a jamais été
comparée à une radiochimiothérapie concomitante, actuel standard. Le recours d’une
chimiothérapie néoadjuvante dans l’attente de débuter une radiochimiothérapie concomitante
n’a pas non plus été étudiée et fait débat 61. Une étude randomisée est cependant en cours de
mise en place, INTERLACE, randomisant chimiothérapie néo-adjuvante (carboplatine-taxol)
suivie de radiochimiothérapie concomitante contre radiochimiothérapie concomitante
d’emblée.
Suivie de chirurgie contre radiothérapie
Une méta-analyse sur données individuelles incluant 6 études est disponible. Seules 872
patientes atteintes en grande majorité de lésion de stade IB-IIA ont été incluses dans ces
essais
62-66
. Ces études ont dans leur globalité montre une supériorité de l’association
chimiothérapie-chirurgie sur la radiothérapie exclusive (HR = 0,65 ; 0,53 – 0,80 ; p = 0,0004)
(tableau 2)
60
. Les conclusions doivent cependant être nuancées au regard de l’importante
hétérogénéité des études identifiées et des différentes combinaisons de chimiothérapie testées
dont il n’est pas possible de dégager un traitement de référence. Par ailleurs, de nombreuses
patientes des bras chirurgie ont reçu en post-opératoire une irradiation adjuvante du fait de
facteurs de risque tels que l’infiltration paramétriale, des marges d’exérèse insuffisantes ou
envahies, ou une atteinte ganglionnaire. Il faut aussi signaler que les patientes traitées par
radiothérapie dans ces essais ont des résultats inférieurs à ceux habituellement rapportés dans
la littérature.
Concernant les tumeurs de stade III et IV, les données sont très limitées. L’étude de
Benedetti-Panici et al. incluait 87 patientes atteintes de tumeur de stade III parmi les 441
17
incluses, dont 51 ont été randomisées dans le bras chimiothérapie-chirurgie. Aucune
différence significative du taux de survie globale n’a été mise en évidence pour ces patientes.
Dans cette étude, 29% des patientes ont eu un traitement adjuvant, généralement une
irradiation pelvienne
62
. Sardi et al. ont mené un essai randomisé à 3 bras dans le groupe de
patientes de stade IIIB : chimiothérapie néo-adjuvante puis radiothérapie, chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie puis de radiothérapie et radiothérapie exclusive. Environ 50
patientes ont été allouées à chaque bras. Le bras radiothérapie exclusive s’est révélé inférieur
aux deux autres, pour lesquels aucune différence significative n’a été observée 65.
Deux essais de phase III sont en cependant en cours et devraient prochainement permettre de
clore le débat. L’un est mené par l’équipe du Tata Hospital de Mumbay et prévoit d’inclure
730 patientes de stade Ib2-IIb, 3 cycles de carboplatine-taxol. Ouvert en 2003, les résultats
sont prochainement attendus (NTC000393380)
67
. L’autre est menée par L’EORTC
(European Organisation for Research end Treatment of Cancer), a ouvert une étude de phase
III en 2002 (n° 55994). 682 patientes sont prévues, traitées pour des lésions de stade IB2,
IIA2 et IIB
68
. Ces deux essais excluent donc les patientes atteintes de lésion de stade III et
IV.
-Concomitante à la radiothérapie
Plusieurs études randomisées ont montré la supériorité de la radio-chimiothérapie
concomitante sur la radiothérapie exclusive dans les cancers du col localement avancés,
amenant en 1999, le NCI (National Cancer Institute) à déclencher une alerte pour
recommander la radio-chimiothérapie à base de cisplatine (voir tableau 3)
69-73
. Depuis
plusieurs méta-analyses ont confirmé cette supériorité faisant de la radiochimiothérapie
concomitante un standard. La plus récente d’entre elles a été publiée en 2008, porte sur des
18
données individuelles réactualisées 74. Au total, 15 essais randomisés ont été inclus dans cette
analyse, sur les 25 initialement identifiés, regroupant 3 452 patientes. L’étude des 13 études
comparant radiochimiothérapie concomitante sans chimiothérapie adjuvante à radiothérapie
seule (3 104 patientes) a montré un avantage net en faveur de la RT-CT avec une réduction
importante du risque de décès (HR = 0,81 (IC 95% 0,71 – 0,91), p = 0,0006) se traduisant par
un gain de survie globale à 65 ans de 6 % (voir tableau 4). Il n’a pas été observé de différence
en fonction du type de chimiothérapie, de la dose de cisplatine, ou de son schéma
d’administration. De la même manière, il n’a pas été identifié de modification de l’effet de la
chimiothérapie en fonction de l’âge, de l’histologie, du grade de la tumeur, ou du statut
ganglionnaire. En revanche, il semblait que l’effet de la chimiothérapie s’estompait avec le
stade tumoral, devenant moins important pour les stades avancés. Le gain de survie à 5 ans
était ainsi évalué à 10 % pour les lésions de stade IB à IIA, 7 % pour les stades IIB et
seulement 3 % pour les stades III et IVA. Cet effet n’était pas retrouvé pour la survie sans
progression. Ce faible impact de la chimiothérapie concomitante dans les cancer de stade IIIB
a d’ailleurs poussé les investigateurs du Tata Hopsital de Mumbai a proposer un essai de
phase III, dont les inclusions viennent de s’achever (étude CRACx, NCT0019391)
75
. La
radio-chimiothérapie est responsable d’une augmentation des toxicités aiguës, en particulier
gastro-intestinales et hématologiques. Dans la méta-analyse de Green et al., le taux de
toxicités aigües de grade 3 et 4 a ainsi été évalué à 9% en cas de radiochimiothérapie
concomitante contre 4% dans le bras radiothérapie exclusive 76. En revanche les effets tardifs
ont été peu étudiés. Le NCI recommandait donc en 1999 l’utilisation de deux schémas : 6
cycles de CDDP 40 mg/m² hebdomadaires ou deux cycles de cisplatine – 5 Fluorouracile J1-5
puis J22-26 de la radiothérapie. Le plus couramment utilisé est le CDDP 40 mg/m², en raison
de son profil de toxicité, plus favorable.
19
Des essais cliniques sont néanmoins en cours pour tenter d’améliorer les résultats de la radiochimiothérapie concomitante. Parmi ceux-ci : CETUXICOL, étude multicentrique française et
randomisée de phase II, évaluant l’intérêt d’ajouter du cetuximab à la radio-chimiothérapie à
base de cisplatine, et HPV-RX, étude de phase 1 menée à l’Institut Gustave Roussy, testant le
Vistid, un antiviral ciblant l’HPV, en association à la radiothérapie et à du carboplatine.
La gemcitabine semble elle aussi prometteuse. Après avoir mené une étude de phase II,
Duenas-Gonzalez et al. ont publié un essai randomisé sur l’intérêt de la gemcitabine dans le
traitement des cancers du col localement avancés
77,78
. Ce puissant radiosensibilisant a été
administré en plus du ciplatine pendant l’irradiation puis en adjuvant (2cycles). 515 patientes
ont ainsi été randomisées entre un bras de référence, radiochimiothérapie concomitante avec
cisplatine 40 mg/m² hebdomadaire contre cisplatine 40mg/m² et gemcitabine 125 mg/m²,
hebdomadaires. Le bras expérimental s’est révélé supérieur au bras standard, lui même au
niveau attendu : HR = 0.68, IC95% : 0.49-0.95 (p = 0,0224). La gemcitabine ayant été
administrée pendant et après la radiothérapie, il n’est cependant pas possible de séparer son
« effet concomitant » de son rôle « adjuvant ».
D’autres stratégies sont en cours d’évaluation comme l’utilisation de la tyrapazamine, agent
ciblant les cellules hypoxiques, considérées comme radiorésistances. Après avoir montré des
résultats encourageant dans une étude de phase I/II, elle est actuellement testée dans une étude
de phase III, en association à la radiochimiothérapie (GOG 219)
79
. La sanazol (AK-2123),
nitrotriazole ciblant lui aussi les cellules hypoxiques a fait l’objet d’une étude randomisée
comparant radiothérapie exclusive à radiothérapie associée au sanazol chez 333 patientes
atteintes de tumeurs cervicales de stade III. Les auteurs ont rapporté une amélioration
significative du contrôle local, au prix d’une augmentation réversible du taux d’effets
secondaires hématologiques, gastro-intestinaux et neurologiques 80.
20
- Adjuvante
Peu de données sont actuellement disponibles sur le rôle de la chimiothérapie adjuvante après
traitement local. Dans la méta-analyse de Green et al. sur le rôle de la radiochimiothérapie
concomitante, 2 essais associaient en plus une chimiothérapie adjuvante. Pris séparément des
autres essais de la publication, ces essais étaient positifs (p=0,009), mais l’impact des cycles
adjuvants de chimiothérapie restait incertain 71,76,81. Kim et al. ont depuis publié une étude non
randomisée d’effectif limité (205 patientes) comparant une chimiothérapie adjuvante chez
des patientes atteintes de lésions de stade IB-IIB. Les patientes âgées, en mauvais état général
ou peu favorable à recevoir une chimiothérapie adjuvante étaient allouées au bras standard 82.
Les autres recevaient en plus des 3 cycles de 5FU-cisplatine concomitants, 3 cycles
supplémentaires, adjuvants. Les auteurs n’ont pas montré de différence significative entre les
deux bras. Gonzalez-Duenas et al. ont montré que le schéma associant de la gemcitabine en
concomitant et en adjuvant était supérieur à la radio-chimiothérapie concomitante à base de
sel de platine. Même si la faisabilité de ce schéma fait débat, le nombre important de rechute à
distance chez des patientes dont la maladie pelvienne est par ailleurs contrôlée relance le
débat d’une chimiothérapie adjuvante
83
. Le taux particulièrement élevé de rechute
métastatique chez les patientes traitées pour des tumeurs de stade III ou IV, ou N+ est un
rationnel fort en faveur de ce type de traitement, ce d’autant plus que les traitements locaux
modernes semblent bouleverser le pronostic local (voir plus loin). Le GOG vient de débuter
une étude de phase III (OUTBACK, NCT0141608) testant 4 cycles de carboplatine-taxol en
adjuvant chez les patients atteinte de cancer du col de l’utérus de stade IB1 N+, IB2, II, IIIB
ou IVA et traitées par radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utérovaginale. Les patientes ayant une infiltration ganglionnaire au dessus de L3-L4 sont exclues
84,85
.
21
En situation palliative ou de récidive
En situation palliative, le contrôle local ne doit pas être négligé. Les tumeurs pelviennes
peuvent être source de douleurs pelviennes difficiles à gérer, de métrorragies, de fistules
invalidantes, compressions vasculaires ou urétérales. Dans ces situations une irradiation
palliative à visée antalgique ou hémostatique, volontiers hypofractionnée, peut être proposée.
En situation de récidive, peu de patientes sont éligibles à un traitement curateur, les récidives
sont souvent pluri-focales et de mauvais pronostic. En cas de récidive pelvienne isolée en
territoire irradié, une chirurgie d’exérèse doit être discutée, le plus souvent une exentération.
En cas de rechute ganglionnaire isolée, une irradiation voire une ré-irradiation peuvent être
envisagées. Des techniques de rattrapage sont actuellement en cours de développement
comme la ré-irradiation en condition stéréotaxique, la perfusion isolée de pelvis ou encore la
curiethérapie per-opératoire couplée à une exérèse chirurgicale maximale 86-88.
Concernant la chimiothérapie palliative, dans les années ‘80, le Cisplatine 50 mg/m² en
monothérapie était la standard de traitement, avec un taux de réponse évalué à 50% chez les
patientes en situation de récidive mais naïves de chimiothérapie et 17% sinon
89
. Des essais
ont testé des doses plus élevées, augmentant le taux de réponse, mais sans modification de la
survie globale, et ce au prix d’une toxicité non négligeable
90-92
. Moore et al. ont mené une
étude de phase III comparant cisplatine à cisplatine plus paclitaxel, chez des patientes
atteintes de lésions métastasiques, en rechute ou en poursuite évolutive (GOG 169) 93. Ils ont
rapporté un doublement des taux de réponse (de 19 à 36%) et de survie sans progression (de
2,8 mois à 3 ,8) mais sans amélioration de la survie globale. Long et al ont quant à eux testé le
doublet cisplatine-topotecan contre le même standard (GOG 179)
94
. Ils ont montré une
amélioration de la survie sans progression (4,6 mois contre 2,9), du taux de réponse (27 contre
13%) et de la survie globale (9,4 mois contre 6,5, p = 0,017). Cette étude a établi la
combinaison cisplatine-topotecan comme nouveau standard dans la prise en charge en
22
première ligne des patientes atteintes de lésions de stade IVB non accessibles à une prise en
charge à visée curative, ou en situation de récidive. Le GOG a ensuite lancé une vaste étude
randomisée afin d’évaluer 3 doublets à base de cisplatine (vincristine, vinorelbine et
gemcitabine) contre le cisplatine-paclitaxel (GOG 204). L’étude fut arrêtée après une analyse
intermédiaire réalisée à 3 ans devant l’absence de différence entre les différents doublets
95
.
L’étude de toxicité ne montrait pas non plus d’avantage en faveur de l’une ou l’autre des
combinaisons.
Concernant le carboplatine, Tinker et al. ont rapporté un taux de réponse de 40% en
association avec le paclitaxel et Nagao et al, 76% en combinaison avec la docetaxel
96,97
.
Moore et al. ont réalisé une étude rétrospective sur un nombre limité de patientes, comparant
carboplatine / ciplatine en association au paclitaxel, ne montrant pas de différence entre les
deux doublets, le carboplatine se révélant moins toxique
98
. Une étude de phase III est
actuellement en cours au Japon 99.
Du côté des nouvelles drogues, plusieurs études ont montré au sein des tumeurs du col, la
présence d’une hyperexpression du récepteur au VEGF, par ailleurs identifiée comme de
pronostic péjoratif 100-102. Monk et al ont mené une étude de phase II pour le compte du GOG,
évaluant le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF, sur une série
de 45 femmes atteintes de cancer du col de l’utérus en rechute. Les résultats rapportés étaient
encourageants au regard des données historiques 103. Plusieurs cas de toxicité de grade 3-4 ont
cependant été observés ainsi qu’un décès. Un autre anti-angiogénique s’est en revanche révélé
décevant, le sunitinib, tant au niveau de l’efficacité que des toxicités engendrées 104
Le récepteur à l’EGF est largement surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes du col de
l’utérus (environ 85 % des cas) et serait lui aussi associé à un mauvais pronostic
105
. Deux
études menées par le GOG étudiant des stratégies de blocage de l’EGF-R se sont révélées
décevantes. Le Cetuximab qui possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la
23
prise en charge par radiothérapie des cancers de la tête et du cou, n’a montré un taux de
réponse que de 11,6% en association avec du ciplatine 106. De même, l’Erlotinib, inhibiteur de
tyrosine kinase, n’a pas montré de réponse objective 107.
24
STRATEGIE THERAPEUTIQUE
La prise en charge des cancers du col localement avancé de stade III-IVb repose donc sur une
association de radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utéro-vaginale (voir
figures 11 et 12). Elle n’est finalement à ce jour pas différente de la prise en charge des
lésions de plus de 4 cm de stade 1B2 et II. La TEP permet initialement de détecter les
infiltrations ganglionnaires lombo-aortiques. Dans cette situation, on sursoit au curage et les
champs d’irradiation sont étendus à la barre lombo-aortique, la valeur prédictive positive de la
TEP étant élevée. En cas de négativité de celle-ci, un curage lombo-aortiques est alors
proposé, en l’absence de contre-indication, afin de détecter les faux-négatifs.
L’hypoxie tumorale est un facteur de mauvais pronostic bien connu. L’anémie observée chez
certaines patientes traitées pour cancer du col a aussi été identifiée comme facteur péjoratif
108
. Le rôle de l’hypoxie s’explique par le fait que l’oxygène se conduit comme un
radiosensibilisant, interagissant avec les radicaux libres nés de la radiolyse de l’eau et créant
secondairement des lésions secondaires de l’ADN. L’érythropoïétine (EPO) a longtemps été
présentée comme un moyen d’améliorer l’oxygénation tumorale et donc la radiosensibilité
des tumeurs. Une vaste étude de phase III, montée par le GOG, proposait de randomiser les
injections d’EPO pendant la radiochimiothérapie. Elle a du être arrêtée en raison d’une
augmentation du nombre d’épisodes thrombo-emboliques, et d’un contrôle local détérioré
dans le bras expérimental
109
. Ces résultats similaires à ceux rapportés dans les cancers de la
tête et du cou incitent à ne pas prescrire d’EPO chez les patientes en cours de radiothérapie
110,111
.
L’ensemble du traitement (radiothérapie et curiethérapie) doit être réalisé dans un temps
optimal, inférieur à 50-55 jours, pour garantir un contrôle local optimal 112-116. Au-delà de cet
étalement, on estime la perte de chance à 1% de contrôle local par jour.
25
Au terme du traitement, une réévaluation par IRM et examen clinique permet de statuer sur la
réponse et d’envisager si nécessaire un traitement de rattrapage.
26
RESULTATS
Peu de données spécifiques aux stades III et IV sont disponibles. Pour la plupart, elles sont
anciennes, antérieures aux avènements de la radio-chimiothérapie concomitante et de la
curiethérapie guidée par imagerie 3D. Les lésions de stade III et IV sont le plus souvent
exclues des études, ou alors soit mêlées aux lésions de stade IB-II, de meilleur pronostic.
Classiquement les taux de survie à 5 ans des patientes atteintes de lésions de stade IIIB varient
de 34 à 52%, avec des taux de contrôle local de 44 à 66%. Pour les stades IVA, les taux de
survie sont de 0 à 20%, avec des taux de contrôle local de 18 à 48%
34,115,117-123
(voir tableau
5).
Concernant la curiethérapie guidée par l’imagerie 3D, aucune comparaison directe à la
curiethérapie 2D n’a été menée, même si plusieurs études dosimétriques ont montré la
supériorité de la curiethérapie guidée par l’image. Pötter et al. ont cependant démontré, sur
une étude de cohorte que la curiethérapie 3D permettait un gain de contrôle local de 19% (de
71 à 90%, p = 0,05) pour les tumeurs mesurant plus de 5 cm au diagnostic. Il n’y avait en
revanche pas de différence pour les lésions mesurant de 2 à 5 cm de diamètre (96% de
contrôle local dans les deux groupes). Pour les lésions de plus de 5 cm, un gain de 30% du
taux de survie globale à 3 ans (de 28% à 58%, p = 0,003) 124.
Quelques séries monocentriques combinant radiochimiothérapie concomitante et curiethérapie
3D rapportent cependant des résultats cliniques (tableau 6)
125-127
. La plus large a été
récemment publiée par Pötter et al. 156 patientes atteintes de cancers localement avancés ont
été traitées par radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utéro-vaginale
guidée par IRM. 44% des patientes ont une curiethérapie interstitielle associée
128
. Parmi les
156, 43 étaient atteintes de lésions de stade III-IVA. Une réponse complète a pu être obtenue
pour 40 de ces patientes, soit 93%. Après 3 ans de suivi, seules 2 ont eu une récidive locale,
27
située dans les paramètres et aucune n’a récidivé dans le col. En revanche, 12 ont eu une
récidive à distance isolée. Les auteurs ont ainsi rapporté un control local de 86% pour les
stades IIIB, largement au dessus des résultats classiques ci-dessus et une survie spécifique de
52%, soulignant l’impact majeur des récidives à distance pour ces patientes. Onze événements
de grade 3-4 ont été observés. Les taux rapportés de toxicité de grade 3-4 étaient de 2% pour
la vessie, 3% pour le rectum et 0% pour l’intestin grêle.
Ces résultats sont similaires à ceux que nous avions rapporté une première fois sur les 45
premières patientes traitées par curiethérapie optimisée, principalement pour des lésions de
stade I et II
129
. Seules 8 étaient atteintes de tumeurs plus avancés, parmi lesquelles aucune
rechute locale n’avait été rapportée après deux ans de suivi. Notre cohorte comporte
désormais 163 patientes traitées par curiethérapie intracavitaire guidée par imagerie 3D, dont
12 patientes de stade III et IVA. Le contrôle local est de 81% à 3 ans contre 93% pour les
lésions de stade I et II (données partiellement publiées
130
). Là encore, le pronostic était
principalement lié aux rechutes à distante, puisque 70% des patientes en rechute avaient des
métastases, combinées ou non avec une récidive loco-régionale. Récemment, l’équipe du Tata
hospital de Mumbay a rapporté son expérience de 24 patientes dont la moitié atteintes de
lésions de stade IIIB
131,132
. Trois de ces 12 patientes ont eu une récidive, mais une seule
locale, soit un contrôle local de 83%. Enfin, Tan et al, ont rapporté les résultats de 28
patientes et un contrôle pelvien à trois ans de 96%. Seules 4 patientes atteintes de cancer de
stade III avaient été incluses dans cette série 133.
Ces séries sont encourageantes, montrant que le recours à la chimiothérapie concomitante et à
la curiethérapie guidée par imagerie 3D, idéalement couplée à une curiethérapie interstitielle
en cas de volume tumorale important, permet d’obtenir un contrôle local élevé. Des études
plus larges sont néanmoins nécessaires pour valider ces résultats. Une vaste étude prospective
et coordonnée par le GEC-ESTRO est actuellement en cours. A ce jour plus de 700 patientes
28
ont été incluses, dont environ 20 à 25% sont atteintes de lésions de stade III et IVB (atteinte
lombo-aortique limitée à L2) 134. En attendant les résultats de cette étude, une base de données
rétrospective, Retro-EMBRACE, est aussi en cours de constitution. Elle implique les centres
participant à l’étude EMBRACE et a pour objectif de regrouper les résultats de 600 patientes
traitées avant 2009 135. Des publications sont attendues pour le deuxième semestre 2012.
CONCLUSION
La combinaison de radiochimiothérapie concomitante et de la curiethérapie guidée par
imagerie 3D semble particulièrement prometteuse pour la prise en charge des lésions de stade
III et IV. Les résultats préliminaires montrent une amélioration considérable du contrôle
locorégional. Leur pronostic semble désormais principalement lié au risque de récidives à
distance, qui devrait justifier une intensification des traitements systémiques.
29
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
Figure 1 : Classification FIGO des tumeurs de stade III et IV.
Figure 2a : Lésion de stade IIIB. Coupe axiale (A) : Infiltration distale du paramètre gauche,
responsable d’une dilation de l’uretère gauche sur la coupe frontale (image B).
Figure 2b : Infiltration de la paroi vésicale postérieure par une tumeur cervicale (coupe axiale
à gauche et sagittale à droite).
Figure 3 : Adénopathie métastatique lombo-aortique repérée sur la TEP couplée à la
tomodensitométrie (à gauche coupe axiale et à droite coupe sagittale).
Figure 4 : Projecteur de source pour la curiethérapie.
Figure 5 : Curiethérapie utéro-vaginale pour un cancer du col localement avancé. Acquisition
par IRM de l’implantation. Coupes frontale (A), axiale (B) et sagittale (C).
Figure 6 : Curiethérapie utéro-vaginale guidée par imagerie : délinéation des CTV et organes
à risque sur IRM. Coupe sagittale.
Figure 7 : Représentation des volumes cibles (GTV, CTV-RI et CTV-HR), tels que définis par
le GEC-ESTRO pour une lésion de stade IIIB.
Figure 8 : Recommandations du GEC-ESTRO pour la prise en compte de la réponse à la
radiothérapie dans le définition des CTV au moment de la curiethérapie.
Figure 9 : Curiethérapie optimisée : dosimétrie sur IRM (coupes sagittale et frontale)
Figure 10 : Curiethérapie interstitielle dans le cas d’une lésion infiltrant la partie distale du
paramètre gauche. L’ajout de deux aiguilles permet dans cette situation d’élargir l’isodose de
curiethérapie intra cavitaire (orange) pour couvrir la totalité de la tumeur (isodose verte)
30
Figure 11 : Curiethérapie interstitielle. Les aiguilles supplémentaires, marquées par une flèche
blanche) permettent de mieux couvrir la lésion résiduelle délinéée en vert. Coupes IRM T2
axiale (A) et frontale oblique (B).
Figure 12 : Stratégie de prise en charge par radiochimiothérapie concomitante suivie de
curiethérapie des cancers de stade III et IV.
Figure 13 : Arbre décisionnel du comité de concertation pluridisciplinaire d’onco-gynécologie
de l’Institut Gustave Roussy.
------------------------------------------------
Figure électronique 1 : Survies à 5 ans des patientes atteintes de cancer du col en fonction du
stade FIGO, d’après Pérez et al.)
Figure électronique 2 : Dilatation bilatérale des cavités pyélocalicielles dans le cadre d’une
lésion de stade IIIB. Avant (à gaucheà et après mise en place de sonde de dérivation JJ (à
droite).
Figure électronique 3 : Champs antérieurs de radiothérapie externe. A : pelvis seul. B : pelvis
et lombo-aortique.
Figure électronique 4 : Dosimétries de radiothérapie externe. Coupes sagittales. A :
radiothérapie conformationnelle et B : RCMI.
Figure électronique 5 : Curiethérapie optimisée : représentation de l’isodose 100% en 3
dimensions.
Figure électronique 6 : Modification des temps d’arrêt par position de la source d’I192.
Chargement classique (A) et modifié pour l’exemple (B).
-----------------------------------------------31
Tableau 1: Etudes randomisant chimiothérapie néo-adjuvante suivie de chirurgie contre
chirurgie et incluant des patientes atteintes de lésions de stade III. N : nombre de patientes.
NACT : chimiothérapie néoadjuvante. C : chirurgie. SSP : survie sans progression. Ns : non
significatif.
Tableau 2: Etudes randomisées comparant chimiothérapie néo-adjuvante (CTNA) suivie de
chirurgie (C) contre radiothérapie exclusive (RT). N : nombre de patientes. CDDP : csiplatine.
VCR : vincristine. BLM : bléomycine. IFOS : ifosfamide. Ia : intra-artérielle.
Tableau 3: Résultats des cinq études randomisant la chimiothérapie concomitante ayant
entraîné l’alerte du NCI en 1999. N : nombre de patientes. Exp : expérimental. RT :
radiothérapie. CDDP : cisplatine. 5FU : 5-fluorouracile. Ns : non significatif
Tableau 4: Méta-analyse radiochimiothérapie concomitante contre radiothérapie exclusive
[74]. HR : hazard ratio. IC 95% : intervalle de confiance à 95%.
Tableau 5: Résultats de l’association radiothérapie-curiethérapie dans les cancers de stade III
et IV. BDD : curiethérapie à bas débit de dose. HDD : curiethérapie à haut débit de dose.
SSR : survie sans récidive.
Tableau 6: Résultats des séries monocentriques combinant radiochimiothérapie concomitante
et curiethérapie optimisée, exprimés en nombre de cas. N : nombre de patientes
32
REFERENCES
1.
International
Agency
for
Research
on
Cancer.
http://globocan.iarc.fr/factsheets/populations/factsheet.asp?uno=902#BOTH. (Accessed 0601, 2012)
2.
Lorincz AT, Reid R, Jenson AB, Greenberg MD, Lancaster W, Kurman RJ. Human
papillomavirus infection of the cervix: relative risk associations of 15 common anogenital
types. Obstet Gynecol 1992;79:328-37.
3.
Paavonen J, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, et al. Efficacy of
human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and
precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind,
randomised study in young women. Lancet 2009;374:301-14.
4.
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix.
Int J Gynaecol Obstet 2009;105:107-8.
5.
Perez CA, Camel HM, Kuske RR, Kao MS, Galakatos A, Hederman MA, et al.
Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: a 20-year
experience. Gynecol Oncol 1986;23:127-40.
6.
Magne N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magne J, et al. New trends in
the evaluation and treatment of cervix cancer: the role of FDG-PET. Cancer Treat Rev
2008;34:671-81.
7.
Patel CN, Nazir SA, Khan Z, Gleeson FV, Bradley KM. 18F-FDG PET/CT of cervical
carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2011;196:1225-33.
8.
Heller PB, Maletano JH, Bundy BN, Barnhill DR, Okagaki T. Clinical-pathologic
study of stage IIB, III, and IVA carcinoma of the cervix: extended diagnostic evaluation for
paraaortic node metastasis--a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol
1990;38:425-30.
9.
Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F, Rader J, Zoberi I. Posttherapy [18F]
fluorodeoxyglucose positron emission tomography in carcinoma of the cervix: response and
outcome. J Clin Oncol 2004;22:2167-71.
10.
Loft A, Berthelsen AK, Roed H, Ottosen C, Lundvall L, Knudsen J, et al. The
diagnostic value of PET/CT scanning in patients with cervical cancer: a prospective study.
Gynecol Oncol 2007;106:29-34.
33
11.
Yen TC, Ng KK, Ma SY, Chou HH, Tsai CS, Hsueh S, et al. Value of dual-phase 2-
fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography in cervical cancer. J Clin Oncol
2003;21:3651-8.
12.
Park S, Roh J, Park Y, Lee E, Lee S, Kang K, et al. Positron emission tomography
(PET) for evaluating para-aortic and pelvic lymph node metastasis in cervical cancer before
surgical staging: A surgicopathologic study Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:[Abstract
1834].
13.
Haie-Meder C, Morice P, Castiglione M. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v37-40.
14.
Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A, Horiot JC, Pourquier H, Delouche J, et al. Is
prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical
carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother
Oncol 1988;11:101-12.
15.
Rotman M, Pajak TF, Choi K, Clery M, Marcial V, Grigsby PW, et al. Prophylactic
extended-field irradiation of para-aortic lymph nodes in stages IIB and bulky IB and IIA
cervical carcinomas. Ten-year treatment results of RTOG 79-20. JAMA 1995;274:387-93.
16.
Perez CA, Kavanagh B. Uterine Cervix. In: Halperin E, Perez C, Brady L, eds.
Principles and Practice of Radiation Oncology: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:1532.
17.
Boughanim M, Leboulleux S, Rey A, Pham CT, Zafrani Y, Duvillard P, et al.
Histologic results of para-aortic lymphadenectomy in patients treated for stage IB2/II cervical
cancer with negative [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography scans in the
para-aortic area. J Clin Oncol 2008;26:2558-61.
18.
Uzan C, Souadka A, Gouy S, Debaere T, Duclos J, Lumbroso J, et al. Analysis of
morbidity and clinical implications of laparoscopic para-aortic lymphadenectomy in a
continuous series of 98 patients with advanced-stage cervical cancer and negative PET-CT
imaging in the para-aortic area. Oncologist 2011;16:1021-7.
19.
Leblanc E, Gauthier H, Querleu D, Ferron G, Zerdoud S, Morice P, et al. Accuracy of
18-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the pretherapeutic detection of
occult para-aortic node involvement in patients with a locally advanced cervical carcinoma.
Ann Surg Oncol 2011;18:2302-9.
20.
Goff BA, Muntz HG, Paley PJ, Tamimi HK, Koh WJ, Greer BE. Impact of surgical
staging in women with locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1999;74:436-42.
34
21.
Holcomb K, Abulafia O, Matthews RP, Gabbur N, Lee YC, Buhl A. The impact of
pretreatment staging laparotomy on survival in locally advanced cervical carcinoma. Eur J
Gynaecol Oncol 1999;20:90-3.
22.
Odunsi KO, Lele S, Ghamande S, Seago P, Driscoll DL. The impact of pre-therapy
extraperitoneal surgical staging on the evaluation and treatment of patients with locally
advanced cervical cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22:325-30.
23.
Gold MA, Tian C, Whitney CW, Rose PG, Lanciano R. Surgical versus radiographic
determination of para-aortic lymph node metastases before chemoradiation for locally
advanced cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2008;112:195463.
24.
Gouy S, Kane A, Uzan C, Gauthier T, Gilmore J, Morice P. Single-port laparoscopy
and extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy: about fourteen consecutive cases. Gynecol
Oncol 2011;123:329-32.
25.
Gouy S, Uzan C, Kane A, Gauthier T, Morice P. Single-port laparoscopy and
extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy: 3 consecutive cases. Int J Gynecol Cancer
2011;21:1695-7.
26.
Société Française de Radiothérapie Oncologique. Guide de procédure externe de
radiothérapie externe In: http://www.sfro.org/francais/Guide%20RT%202007pdf; 2007:25969.
27.
Lanciano RM, Martz K, Montana GS, Hanks GE. Influence of age, prior abdominal
surgery, fraction size, and dose on complications after radiation therapy for squamous cell
cancer of the uterine cervix. A patterns of care study. Cancer 1992;69:2124-30.
28.
Finlay MH, Ackerman I, Tirona RG, Hamilton P, Barbera L, Thomas G. Use of CT
simulation for treatment of cervical cancer to assess the adequacy of lymph node coverage of
conventional pelvic fields based on bony landmarks. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006;64:205-9.
29.
Haie-Meder C, Mazeron R, Magne N. Clinical evidence on PET-CT for radiation
therapy planning in cervix and endometrial cancers. Radiother Oncol 2010;96:351-5.
30.
Barillot I. [Cervix carcinomas: place of intensity-modulated radiotherapy]. Cancer
Radiother 2009;13:507-10.
31.
Mundt AJ, Lujan AE, Rotmensch J, Waggoner SE, Yamada SD, Fleming G, et al.
Intensity-modulated whole pelvic radiotherapy in women with gynecologic malignancies. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:1330-7.
35
32.
Coia L, Won M, Lanciano R, Marcial VA, Martz K, Hanks G. The Patterns of Care
Outcome Study for cancer of the uterine cervix. Results of the Second National Practice
Survey. Cancer 1990;66:2451-6.
33.
Komaki R, Brickner TJ, Hanlon AL, Owen JB, Hanks GE. Long-term results of
treatment of cervical carcinoma in the United States in 1973, 1978, and 1983: Patterns of Care
Study (PCS). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31:973-82.
34.
Logsdon MD, Eifel PJ. Figo IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis
of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary
radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
35.
Tanderup K, Potter R, Lindegaard JC, Berger D, Wambersie A, Kirisits C. PTV
margins should not be used to compensate for uncertainties in 3D image guided intracavitary
brachytherapy. Radiother Oncol 2011;97:495-500.
36.
Mazeron R, Gilmore J, Khodari W, Dumas I, Haie-Meder C. [Locally advanced
cervical cancer: Should intensity-modulated radiotherapy replace brachytherapy?]. Cancer
Radiother 2011;15:477-83.
37.
Lanciano RM, Martz K, Coia LR, Hanks GE. Tumor and treatment factors improving
outcome in stage III-B cervix cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:95-100.
38.
Potter R, Kirisits C, Fidarova EF, Dimopoulos JC, Berger D, Tanderup K, et al.
Present status and future of high-precision image guided adaptive brachytherapy for cervix
carcinoma. Acta Oncol 2008;47:1325-36.
39.
Tanderup K, Georg D, Potter R, Kirisits C, Grau C, Lindegaard JC. Adaptive
management of cervical cancer radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2010;20:121-9.
40.
Viswanathan AN, Dimopoulos J, Kirisits C, Berger D, Potter R. Computed
tomography versus magnetic resonance imaging-based contouring in cervical cancer
brachytherapy: results of a prospective trial and preliminary guidelines for standardized
contours. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;68:491-8.
41.
Haie-Meder C. 3D image based concepts in brachytherapy for cervical cancer.
Gynecol Oncol 2005;99:S176.
42.
Haie-Meder C, Mazeron R, Verezesan O, Dumas I, Monnier L, Vieillot S, et al.
[Three-dimensional brachytherapy optimization techniques in the treatment of patients with
cervix cancer]. Cancer Radiother 2009;13:520-4.
43.
Pelloski CE, Palmer M, Chronowski GM, Jhingran A, Horton J, Eifel PJ. Comparison
between CT-based volumetric calculations and ICRU reference-point estimates of radiation
36
doses delivered to bladder and rectum during intracavitary radiotherapy for cervical cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:131-7.
44.
Tanderup K, Nielsen SK, Nyvang GB, Pedersen EM, Rohl L, Aagaard T, et al. From
point A to the sculpted pear: MR image guidance significantly improves tumour dose and
sparing of organs at risk in brachytherapy of cervical cancer. Radiother Oncol 2010;94:17380.
45.
Haie-Meder C, Potter R, Van Limbergen E, Briot E, De Brabandere M, Dimopoulos J,
et al. Recommendations from Gynaecological (GYN) GEC-ESTRO Working Group (I):
concepts and terms in 3D image based 3D treatment planning in cervix cancer brachytherapy
with emphasis on MRI assessment of GTV and CTV. Radiother Oncol 2005;74:235-45.
46.
Potter R, Dimopoulos J, Kirisits C, Lang S, Haie-Meder C, Briot E, et al.
Recommendations for image-based intracavitary brachytherapy of cervix cancer: the GYN
GEC ESTRO Working Group point of view: in regard to Nag et al. (Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2004;60:1160-1172). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:293-5; author reply 5-6.
47.
Dimopoulos JC, Kirisits C, Petric P, Georg P, Lang S, Berger D, et al. The Vienna
applicator for combined intracavitary and interstitial brachytherapy of cervical cancer: clinical
feasibility and preliminary results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;66:83-90.
48.
Panici PB, Greggi S, Scambia G, Ragusa G, Baiocchi G, Battaglia F, et al. High-dose
cisplatin and bleomycin neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery in locally advanced
cervical carcinoma: a preliminary report. Gynecol Oncol 1991;41:212-6.
49.
Cai HB, Chen HZ, Yin HH. Randomized study of preoperative chemotherapy versus
primary surgery for stage IB cervical cancer. J Obstet Gynaecol Res 2006;32:315-23.
50.
Eddy GL, Bundy BN, Creasman WT, Spirtos NM, Mannel RS, Hannigan E, et al.
Treatment of ("bulky") stage IB cervical cancer with or without neoadjuvant vincristine and
cisplatin prior to radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy: a phase III
trial of the gynecologic oncology group. Gynecol Oncol 2007;106:362-9.
51.
Katsumata N, Yoshikawa H, Kobayashi H, Saito T, Kuzuya K, Mizunoe T, et al.
Phase III randomized trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by radical
hysterectomy (RH) versus RH for bulky stage I/II cervical cancer: Update of Japan Clinical
Oncology Group (JCOG) Protocol 0102. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:[abstract 5013].
52.
Napolitano U, Imperato F, Mossa B, Framarino ML, Marziani R, Marzetti L. The role
of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib-IIIb): a long-term
randomized trial. Eur J Gynaecol Oncol 2003;24:51-9.
37
53.
Sardi JE. Phase II trial with neoadjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol 1996;62:321-
2.
54.
Yin M, Zhao F, Lou G, Zhang H, Sun M, Li C, et al. The long-term efficacy of
neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy compared with radical surgery
alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced-stage cervical cancer. Int J
Gynecol Cancer 2011;21:92-9.
55.
Tierney JF, Vale C, Symonds P. Concomitant and neoadjuvant chemotherapy for
cervical cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008;20:401-16.
56.
Uzan C, Vincens E, Balleyguier C, Gouy S, Pautier P, Duvillard P, et al. Outcome of
patients with incomplete resection after surgery for stage IB2/II cervical carcinoma with
chemoradiation therapy. Int J Gynecol Cancer 2010;20:379-84.
57.
Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, Amoroso M, Salerno MG, Maneschi F, et
al. Long-term survival following neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in locally
advanced cervical cancer. Eur J Cancer 1998;34:341-6.
58.
Benedetti Panici P, Bellati F, Manci N, Pernice M, Plotti F, Di Donato V, et al.
Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by FIGO stage
IVA cervical cancer. Ann Surg Oncol 2007;14:2643-8.
59.
Rydzewska L, Tierney J, Vale CL, Symonds PR. Neoadjuvant chemotherapy plus
surgery versus surgery for cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD007406.
60.
Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a systematic review
and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials. Eur J Cancer
2003;39:2470-86.
61.
Glynne-Jones
R,
Hoskin
P.
Neoadjuvant
cisplatin
chemotherapy
before
chemoradiation: a flawed paradigm? J Clin Oncol 2007;25:5281-6.
62.
Benedetti-Panici P, Greggi S, Colombo A, Amoroso M, Smaniotto D, Giannarelli D,
et al. Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally
advanced squamous cell cervical cancer: results from the Italian multicenter randomized
study. J Clin Oncol 2002;20:179-88.
63.
Chang TC, Lai CH, Hong JH, Hsueh S, Huang KG, Chou HH, et al. Randomized trial
of neoadjuvant cisplatin, vincristine, bleomycin, and radical hysterectomy versus radiation
therapy for bulky stage IB and IIA cervical cancer. J Clin Oncol 2000;18:1740-7.
64.
Kigawa J, Minagawa Y, Ishihara H, Itamochi H, Kanamori Y, Terakawa N. The role
of neoadjuvant intraarterial infusion chemotherapy with cisplatin and bleomycin for locally
advanced cervical cancer. Am J Clin Oncol 1996;19:255-9.
38
65.
Sardi JE, Giaroli A, Sananes C, Rueda N, Vighi S, Ferreira M, et al. Randomized trial
with neoadjuvant chemotherapy in stage IIIB squamous carcinoma cervix uteri: an
unexpected therapeutic management. Int J Gynaecol Cancer 1996;6:55-83.
66.
Sardi JE, Sananes C, Giaroli A, Bermúdez A, Ferreira M, Soderini A, et al.
Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage IIB: a randomized controlled trial. Int
J Gynaecol Cancer 1998;8:441-50.
67.
Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery Versus Concurrent Chemoradiation
in Carcinoma of the Cervix. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193739. (Accessed 1101, 2012)
68.
EORTC
protocol
55994.
http://www.eortc.be/protoc/details.asp?protocol=55994.
(Accessed 14-01, 2012)
69.
Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Suggs CL, 3rd, et al.
Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant
hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999;340:1154-61.
70.
Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic
radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for
high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
71.
Peters WA, 3rd, Liu PY, Barrett RJ, 2nd, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, et al.
Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation
therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the
cervix. J Clin Oncol 2000;18:1606-13.
72.
Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al.
Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical
cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
73.
Whitney CW, Sause W, Bundy BN, Malfetano JH, Hannigan EV, Fowler WC, Jr., et
al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to
radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph
nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol
1999;17:1339-48.
74.
Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a
systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J
Clin Oncol 2008;26:5802-12.
75.
Concomitant chemoradiation in advanced stage carcinoma cervix (CRACx).
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193791. (Accessed 09-01, 2012)
39
76.
Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M, et al.
Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the
uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001;358:781-6.
77.
Duenas-Gonzalez A, Lopez-Graniel C, Gonzalez-Enciso A, Mohar A, Rivera L, Mota
A, et al. Concomitant chemoradiation versus neoadjuvant chemotherapy in locally advanced
cervical carcinoma: results from two consecutive phase II studies. Ann Oncol 2002;13:12129.
78.
Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Patel F, Alcedo JC, Beslija S, Casanova L, et al. Phase
III, open-label, randomized study comparing concurrent gemcitabine plus cisplatin and
radiation followed by adjuvant gemcitabine and cisplatin versus concurrent cisplatin and
radiation in patients with stage IIB to IVA carcinoma of the cervix. J Clin Oncol
2011;29:1678-85.
79.
Craighead PS, Pearcey R, Stuart G. A phase I/II evaluation of tirapazamine
administered intravenously concurrent with cisplatin and radiotherapy in women with locally
advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:791-5.
80.
Dobrowsky W, Huigol NG, Jayatilake RS, Kizilbash NI, Okkan S, Kagiya TV, et al.
AK-2123 (Sanazol) as a radiation sensitizer in the treatment of stage III cancer cervix: initial
results of an IAEA multicentre randomized trial. J Cancer Res Ther 2005;1:75-8.
81.
Wong LC, Ngan HY, Cheung AN, Cheng DK, Ng TY, Choy DT. Chemoradiation and
adjuvant chemotherapy in cervical cancer. J Clin Oncol 1999;17:2055-60.
82.
Kim YB, Cho JH, Keum KC, Lee CG, Seong J, Suh CO, et al. Concurrent
chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in uterine cervical cancer patients
with high-risk factors. Gynecol Oncol 2007;104:58-63.
83.
Rose PG. Combination therapy: New treatment paradigm for locally advanced cervical
cancer? Nat Rev Clin Oncol 2011;8:388-90.
84.
Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Carboplatin and Paclitaxel in
Patients
With
Locally
Advanced
Cervical
Cancer.
http://clinicaltrialsgov/ct/show/NCT01414608. (Accessed 06-01, 2012)
85.
The
OUTBACK
trial.
http://www.anzgog.org.au/trialdetails.aspx?trialno=15.
(Accessed 06-01, 2012)
86.
Bonvalot S, Muret J, Debaere T. [Pelvic perfusion for localy advanced tumors]. Bull
Cancer 2009;96:103-9.
40
87.
Dewas S, Bibault JE, Mirabel X, Nickers P, Castelain B, Lacornerie T, et al. Robotic
image-guided reirradiation of lateral pelvic recurrences: preliminary results. Radiat Oncol
2011;6:77.
88.
Gemignani ML, Alektiar KM, Leitao M, Mychalczak B, Chi D, Venkatraman E, et al.
Radical surgical resection and high-dose intraoperative radiation therapy (HDR-IORT) in
patients with recurrent gynecologic cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:687-94.
89.
Thigpen T, Shingleton H, Homesley H, Lagasse L, Blessing J. Cis-platinum in
treatment of advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of
the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1981;48:899-903.
90.
Bonomi P, Blessing JA, Stehman FB, DiSaia PJ, Walton L, Major FJ. Randomized
trial of three cisplatin dose schedules in squamous-cell carcinoma of the cervix: a
Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1985;3:1079-85.
91.
Monk BJ, Wang J, Im S, Stock RJ, Peters WA, 3rd, Liu PY, et al. Rethinking the use
of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a
Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology
Group trial. Gynecol Oncol 2005;96:721-8.
92.
Thigpen JT, Blessing JA, DiSaia PJ, Fowler WC, Jr., Hatch KD. A randomized
comparison of a rapid versus prolonged (24 hr) infusion of cisplatin in therapy of squamous
cell carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol
1989;32:198-202.
93.
Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, Thaler HT, Cella D, Benda J, et al. Phase III
study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous
cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol
2004;22:3113-9.
94.
Long HJ, 3rd, Bundy BN, Grendys EC, Jr., Benda JA, McMeekin DS, Sorosky J, et al.
Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine
cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-33.
95.
Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, Cohn DE, Ramondetta LM, Boardman CH, et al.
Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or
persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol
2009;27:4649-55.
96.
Nagao S, Fujiwara K, Oda T, Ishikawa H, Koike H, Tanaka H, et al. Combination
chemotherapy of docetaxel and carboplatin in advanced or recurrent cervix cancer. A pilot
study. Gynecol Oncol 2005;96:805-9.
41
97.
Tinker AV, Bhagat K, Swenerton KD, Hoskins PJ. Carboplatin and paclitaxel for
advanced and recurrent cervical carcinoma: the British Columbia Cancer Agency experience.
Gynecol Oncol 2005;98:54-8.
98.
Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, Giuntoli RL, Armstrong DK, Rocconi RP, et al. A
comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or
persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007;105:299-303.
99.
Saito I, Kitagawa R, Fukuda H, Shibata T, Katsumata N, Konishi I, et al. A phase III
trial of paclitaxel plus carboplatin versus paclitaxel plus cisplatin in stage IVB, persistent or
recurrent cervical cancer: Gynecologic Cancer Study Group/Japan Clinical Oncology Group
Study (JCOG0505). Jpn J Clin Oncol 2011;40:90-3.
100.
Cheng WF, Chen CA, Lee CN, Wei LH, Hsieh FJ, Hsieh CY. Vascular endothelial
growth factor and prognosis of cervical carcinoma. Obstet Gynecol 2000;96:721-6.
101.
Gaffney DK, Haslam D, Tsodikov A, Hammond E, Seaman J, Holden J, et al.
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF)
negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2003;56:922-8.
102.
Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular
endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome
in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer 2000;83:620-5.
103.
Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of
bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the
cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2009;27:1069-74.
104.
Mackay HJ, Tinker A, Winquist E, Thomas G, Swenerton K, Oza A, et al. A phase II
study of sunitinib in patients with locally advanced or metastatic cervical carcinoma: NCIC
CTG Trial IND.184. Gynecol Oncol 2010;116:163-7.
105.
del Campo JM, Prat A, Gil-Moreno A, Perez J, Parera M. Update on novel therapeutic
agents for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008;110:S72-6.
106.
Farley J, Sill MW, Birrer M, Walker J, Schilder RJ, Thigpen JT, et al. Phase II study
of cisplatin plus cetuximab in advanced, recurrent, and previously treated cancers of the
cervix and evaluation of epidermal growth factor receptor immunohistochemical expression: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2011;121:303-8.
107.
Schilder RJ, Sill MW, Lee YC, Mannel R. A phase II trial of erlotinib in recurrent
squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Gynecol
Cancer 2009;19:929-33.
42
108.
Grogan M, Thomas GM, Melamed I, Wong FL, Pearcey RG, Joseph PK, et al. The
importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer
1999;86:1528-36.
109.
Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, Darcy KM, Rodgers WH, Patel M, et al. Phase III trial
to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dL with erythropoietin
vs above 10.0 g/dL without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation
and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008;108:317-25.
110.
Henke M, Laszig R, Rube C, Schafer U, Haase KD, Schilcher B, et al. Erythropoietin
to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1255-60.
111.
Henke M, Mattern D, Pepe M, Bezay C, Weissenberger C, Werner M, et al. Do
erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings? J Clin Oncol
2006;24:4708-13.
112.
Fyles A, Keane TJ, Barton M, Simm J. The effect of treatment duration in the local
control of cervix cancer. Radiother Oncol 1992;25:273-9.
113.
Girinsky T, Rey A, Roche B, Haie C, Gerbaulet A, Randrianarivello H, et al. Overall
treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:1051-6.
114.
Lanciano RM, Pajak TF, Martz K, Hanks GE. The influence of treatment time on
outcome for squamous cell cancer of the uterine cervix treated with radiation: a patterns-ofcare study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:391-7.
115.
Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA. Carcinoma of the uterine cervix.
I. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome
of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:1275-88.
116.
Petereit DG, Sarkaria JN, Chappell R, Fowler JF, Hartmann TJ, Kinsella TJ, et al. The
adverse effect of treatment prolongation in cervical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1995;32:1301-7.
117.
Gerbaulet A, Michel G, Haie-Meder C, Castaigne D, Lartigau E, L'Homme C, et al.
The role of low dose rate brachytherapy in the treatment of cervix carcinoma. Experience of
the Gustave-Roussy Institute on 1245 patients. Eur J Gynaecol Oncol 1995;16:461-75.
118.
Horiot JC, Pigneux J, Pourquier H, Schraub S, Achille E, Keiling R, et al.
Radiotherapy alone in carcinoma of the intact uterine cervix according to G. H. Fletcher
guidelines: a French cooperative study of 1383 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1988;14:605-11.
43
119.
Hunter R, Davidson S. Low-dose-rate afterloading for treating cervical cancer:
changing dose rate. In: Joslin CA, Flynn A, Hall E, eds. Principles and practice of
brachytherapy using afterloading systems. London: Arnold; 1997:343-53.
120.
Joslin CA, Smith CW, Mallik A. The treatment of cervix cancer using high activity 60
Co sources. Br J Radiol 1972;45:257-70.
121.
Pernot M, Hoffstetter S, Peiffert D, Carolus JM, Guillemin F, Verhaeghe JL, et al.
[Statistical study of a series of 672 cases of carcinoma of the uterine cervix. Results and
complications according to age and modalities of treatment]. Bull Cancer 1995;82:568-81.
122.
Petereit DG, Sarkaria JN, Potter DM, Schink JC. High-dose-rate versus low-dose-rate
brachytherapy in the treatment of cervical cancer: analysis of tumor recurrence--the
University of Wisconsin experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:1267-74.
123.
Potter R, Knocke TH, Fellner C, Baldass M, Reinthaller A, Kucera H. Definitive
radiotherapy based on HDR brachytherapy with iridium 192 in uterine cervix carcinoma:
report on the Vienna University Hospital findings (1993-1997) compared to the preceding
period in the context of ICRU 38 recommendations. Cancer Radiother 2000;4:159-72.
124.
Potter R, Dimopoulos J, Georg P, Lang S, Waldhausl C, Wachter-Gerstner N, et al.
Clinical impact of MRI assisted dose volume adaptation and dose escalation in brachytherapy
of locally advanced cervix cancer. Radiother Oncol 2007;83:148-55.
125.
Charra-Brunaud C, Peiffert D. [Preliminary results of a French prospective-
multicentric study of 3D pulsed dose-rate brachytherapy for cervix carcinoma]. Cancer
Radiother 2008;12:527-31.
126.
De Brabandere M, Mousa AG, Nulens A, Swinnen A, Van Limbergen E. Potential of
dose optimisation in MRI-based PDR brachytherapy of cervix carcinoma. Radiother Oncol
2008;88:217-26.
127.
Lindegaard JC, Tanderup K, Nielsen SK, Haack S, Gelineck J. MRI-guided 3D
optimization significantly improves DVH parameters of pulsed-dose-rate brachytherapy in
locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:756-64.
128.
Potter R, Georg P, Dimopoulos JC, Grimm M, Berger D, Nesvacil N, et al. Clinical
outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D
conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with locally advanced
cervical cancer. Radiother Oncol 2011;100:116-23.
129.
Chargari C, Magne N, Dumas I, Messai T, Vicenzi L, Gillion N, et al. Physics
contributions and clinical outcome with 3D-MRI-based pulsed-dose-rate intracavitary
brachytherapy in cervical cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74:133-9.
44
130.
Mazeron R, Gilmore J, Dumas I, Abrous-Anane S, Haberer S, Verstraet R, et al.
Clinical and Dosimetric Outcomes for 3D Image Guided Adaptive Pulsed-dose-rate
Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer. Eur J Cancer 2011;47:S527.
131.
Mahantshetty U, Swamidas J, Khanna N, Engineer R, Merchant NH, Deshpande DD,
et al. Reporting and validation of gynaecological Groupe Euopeen de Curietherapie European
Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) brachytherapy recommendations
for MR image-based dose volume parameters and clinical outcome with high dose-rate
brachytherapy in cervical cancers: a single-institution initial experience. Int J Gynecol Cancer
2011;21:1110-6.
132.
Mahantshetty U, Swamidas J, Khanna N, Engineer R, Merchant NH, Shrivastava S.
Magnetic resonance image-based dose volume parameters and clinical outcome with high
dose rate brachytherapy in cervical cancers--a validation of GYN GEC-ESTRO
brachytherapy recommendations. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2011;23:376-7.
133.
Tan LT, Coles CE, Hart C, Tait E. Clinical impact of computed tomography-based
image-guided brachytherapy for cervix cancer using the tandem-ring applicator - the
Addenbrooke's experience. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21:175-82.
134.
An intErnational study on Mri guided BRachytherapy in locally Advanced CErvical
cancer. https://www.embracestudy.dk/. (Accessed 06-01, 2012)
135.
The Retro EMBRACE study. https://www.retroembrace.com/AboutParticipants.aspx.
(Accessed 06-01, 2012)
45