Test RER +

Les indications d’un test RER
les outils somatiques utilisés
R. Guimbaud
Intérêts test RER
1. Intérêt diagnostique
2. Intérêt pronostique
3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au
traitement
Intérêts test RER
1. Intérêt diagnostique : Sd de Lynch
2. Intérêt pronostique
3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au
traitement
Syndrome de Lynch
(HNPCC : Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
40% à 70
ans
Gène MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM)
Plurifocaux
Métachrones
Risque familial
âge moy.
40 ans
Risque individuel
Côlon rectum
Endomètre
Transmission : 50%
(autosomique dominant)
Pénétrance ~ 50% à 70%
Voies urinaires
Grêle
Ovaire
Estomac
SNC…
Salovaara JCO 2000
Hemminki BJC 2001
Katballe Gut 2002
ERISCAM
Syndrome de Lynch
ou
HNPCC
(Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
I
70 ans
50 ans
II
K endomètre
à 54 ans
CCR à
44 ans
CCR à
48 ans
67 ans
III
43 ans
IV
2
2
40 ans
38 ans
27 ans
2
10 ans
12 ans
10 ans
6 ans
18 ans
I
70 ans
50 ans
II
K endomètre
à 54 ans
CCR à
44 ans
CCR à
48 ans
67 ans
III
43 ans
IV
2
2
40 ans
38 ans
27 ans
2
10 ans
12 ans
10 ans
6 ans
18 ans
Mutation identifiée
(Confirmer le diagnostic d’HNPCC)
Proposer test prédictif / apparentés
I
70 ans
II
Pas de
K endomètre
à 54 ans
III
50 ans
mutation
MLH1
CCR à
44 ans
MLH1
43 ans
CCR à
48 ans
Pas de
mutation
40 ans
67 ans
MLH1
38 ans
27 ans
MLH1
IV
2
2
2
10 ans
Diagnostic de certitude
12 ans
10 ans
6 ans
18 ans
Avril 2009
• Coloscopie indigo carmin
– Dès 20 ans
– Tous les 1,5 à 2 ans (sans excéder 2 ans)
– Jusqu’à …
• Ex Gynéco + écho
(+ biopsie)
– Dès 30-35 ans
– Tous les 2 ans
Questions en suspend : Autres cancers du spectre ? / corrélations avec génotype ?
Avril 2009
• Coloscopie indigo carmin
– Dès 20 ans
– Tous les 1,5 à 2 ans (sans excéder 2 ans)
Dépistage
– Jusqu’à …
Prévention
• Ex Gynéco + écho
– Dès 30-35 ans
– Tous les 2 ans
(+biopsie)
- 60%
Questions en suspend : Autres cancers du spectre ? / corrélations avec génotype ?
HNPCC lié à mutation MSH6
Utérus 55 ans
(col ? Corps ?)
Côlon G 48 ans
HNPCC lié à mutation MLH1
73 ans
48 ans
16 ans
14 ans
28 ans
32 ans
34 ans
65 ans
5
K côlon
35 ans
53 ans
22 ans
68 ans
27 ans
21 ans
HNPCC lié à mutation MSH6
dcd à 50 ans
K?
90 ans
dcd à 75 ans
dcd à 79 ans
T estomac Dg 75 ?
T utérus Dg 73
49 ans
50 ans
67 ans
63 ans
T côlon Dg 47
Pas de colo :
refus
Colo :
polypes
T rectum Dg 60
42 ans
36 ans
31 ans
5 ans
HNPCC lié à mutation PMS2
I
dcd à 69•ans
IDM
dcd à 62•ans dcd à 75•ans
Tuberculose
dcd à 79•ans
II
80•ans
80•ans
Diabète
78•ans
âgée de 67•ans
III
45•ans
45•ans
44•ans
45•ans
48•ans
50•ans
52•ans
T rectum, Dg 41
43•ans
T urothélial, Dg 51
T duodénojéjunal, Dg 51
IV
17•ans 13•ans 10•ans
26•ans 30•ans
32•ans26•ans 14•ans 33•ans 21•ans 30•ans
32•ans 27•ans
V
5•ans
7•ans
9•ans
CCR < 60 ans
CCR + ATCD
(perso ou fam 1er °)
K spectre HNPCC
Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle… ovaire, estomac
Forme juvénile « sporadique » de CCR
Rectum 22 ans
Forme « sporadique » de CCR
Côlon 53 ans
Côlon 73 ans
Côlon > 70 ans
Polypes 50 ans
MMR / RER / IMS
Mismatch Repair
(réparation des mésappariements)
Replicative Error
(erreurs de réplication)
• Protéines MMR :
– Réparation des erreurs de
mésappariement (RER)
– RER : erreurs fréquentes au cours de la
réplication ; surtout sur séquences
nucléotidiques répétitives (TATATA…)
• Perte de fonction d’une protéine
MMR* :
– Défaut de réparation des erreurs de
mésappariement = accumulation des
erreurs.
• Microsatellites :
– Séquences du génome (non codant)
répétées en tandem mono, di, tri, ..
Nucléotidiques
– RER « spontanément » fréquentes
• Par mutation germinale (puis hit somatique)
• Par événement somatique (hyperméthylation promoteur MLH1) (puis 2ème hit)
Instabilité
Microsatellitaire
Test RER (IMS ou IHC) (sensibilité / spécificité)
& BRAF & Méthylation MLH1
sensibilité
>> 90%
spécificité
faible
CCR / Lynch
Tous les CCR
Lynch : IMS
mutation germinale
+ hit somatique
Cancer proximal
(en amont de l’angle G)
Sujet âgé
CCR sporadiques :
IMS (15%)
Lynch :
< 20% des RER +
hyperméthylation du promoteur de MLH1
1ère étape :
sélection clinique
CCR chez lesquels un Sd de Lynch
doit être recherché :
CCR < 60 ans
2ème étape :
Test RER sur tumeur
CCR + ATCD
(perso ou fam 1er °)
1/10
K spectre HNPCC
Test RER +
(15 à 20%)
3ème étape :
Cs oncoGénénétique
Recherche mutation germinale
(50 à 60%)
Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle.
Interrogatoire / enquête
 CCR + ATCD
Critères d’Amsterdam
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
 CCR + ATCD
Critères d’Amsterdam
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
 CCR + ATCD
Critères d’Amsterdam
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
Positif :
HNPCC probable ou possible
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MLH1
IHC :
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
mut BRAF
ext° MLH1
IHC :
0 mut BRAF
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC improbable
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
mut BRAF
Hyperméthylation
Promoteur MLH1
ext° MLH1
IHC :
0 mut BRAF
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC improbable
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MLH1
mut BRAF
Hyperméthylation
Promoteur MLH1
IHC :
0 mut BRAF
HNPCC possible
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC improbable
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MLH1
mut BRAF
Hyperméthylation
Promoteur MLH1
IHC :
ext° MSH2/MSH6
0 mut BRAF
HNPCC possible
Mut MMR ?
HNPCC très probable
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC improbable
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MLH1
mut BRAF
Hyperméthylation
Promoteur MLH1
IHC :
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
0 mut BRAF
HNPCC possible
Mut MMR ?
Mutation MMR identifiée
HNPCC affirmé
Interrogatoire / enquête
Critères d’Amsterdam
 CCR + ATCD
perso ou fam 1er° de
K HNPCC
 CCR < 60 ans
Négatif :
CCR
« Sporadique »
Test RER
(IMS + IHC)
HNPCC improbable
Positif :
HNPCC probable ou possible
IHC :
ext° MLH1
mut BRAF
Hyperméthylation
Promoteur MLH1
IHC :
ext° MSH2/MSH6
HNPCC très probable
0 mut BRAF
HNPCC possible
Mutation MMR non identifiée
Mut MMR ?
Mutation MMR identifiée
HNPCC affirmé
1ère étape :
sélection clinique
CCR chez lesquels un Sd de Lynch
doit être recherché :
CCR < 60 ans
2ème étape :
Test RER sur tumeur
CCR + ATCD
(perso ou fam 1er °)
1/10
K spectre HNPCC
Test RER +
(15 à 20%)
3ème étape :
Cs oncoGénénétique
Recherche mutation germinale
(50 à 60%)
Spectre HNPCC : Endomètre, Voies U. Hautes, Grêle.
Intérêts test RER
1. Intérêt diagnostique
2. Intérêt pronostique
3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au
traitement
Stade
Gryfe et al. N Engl J Med 2000;342:69-77
607 malades < 50 ans avec CCR
38 vs 59%, p 0 = 001
Tumeurs MSI :
- Plus invasives localement (+ de pT4)
- Moins d’envahissement métastatique ganglionnaire et à distance (st III-IV)
Pronostic Tous stades confondus
Compilation de 32 études, 7642 CCR dont 1277 MSI-H (16,7%)
RR décès est de 0,65 ; IC95% [0,59 – 0,71],
Popat et al. JCO 2005 ; 23:609-618 2005
Pronostic stades II-III
13 études, 2935 CCR dont 508 MSI-H (17%)
MSI = bon
pronostic
RR décès est de 0,67 ; IC95% [0,58 – 0,78],
Popat et al. JCO 2005 ; 23:609-618 2005
Pronostic stades II-III
CHIR seule
R
CHIR puis 5FU
N = 547
Patients non traités
MSI
MSS
Sargent J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226
Mais…
Pronostic… en pratique
• Stade III : RAS (chimio adjuvante)
• Stade II : très bon pronostic… Sauf si mutation
BRAF
Intérêts test RER
1. Intérêt diagnostique
2. Intérêt pronostique
3. Intérêt dans la prédiction de la réponse au
traitement
Rappel / chimio adjuvante des CCR
• Stade III : OUI (standard)
– FOLFOX
– Alternative : 5FU
• Stade II : NON
– Sauf pour stade II « haut risque »
– 5FU
MSI et 5FU adjuvant
méta-analyse
7 études, 3690 pts (II: 810, III: 2444)
MSI-H
CT vs pas CT (5FU)
Survie sans récidive
Survie globale
Interaction significative entre statut MSI-H et effet de la chimiothérapie
avec absence de bénéfice de la chimio adjuvante si MSI-H (SSR et SG)
Des Guetz et al. Eur J Cancer 2009;45:1890
• 457 pts (stade II-III), 5 essais randomisés
• MSI (15%)
• Analyse poolée (Ribic et al. N Engl J Med 2003)
Tumeur MSS
Tumeur MSI
5-FU
5-FU
chir
chir
• Absence de bénéfice du 5FU adjuvant en cas de tumeur MSI
- stade III : HR=1,01 ; IC95% : 0,41-2,51 ; p=0,98
- stade II : HR=2,3 ; IC95% : 0,85-6,24 ; p=0,09 +++
 pas de 5FU
Stade II
Statut MSI et FOLFOX adjuvant?
• 303 cancers coliques stade III traités par FOLFOX: 34 (11,2% MSI)
MSI
(n=34)
MSS
(n=269)
p
Tx SSM 3 ans
90,5%
73,8%
0,027
Tx SG 5 ans
96,8%
86,9%
0,23
MSI
MSS
Analyse multivariée:
Statut MSI = seul facteur indépendant de bon
pronostic en survie sans maladie (HR= 4,48; p=0,015)
• Valeur pronostique du statut MSI chez les pts traités par FOLFOX
• Valeur prédictive du bénéfice du FOLFOX en adjuvant?
(non randomisé, pas de bras contrôle sans FOLFOX)  MOSAIC, NSABP-C07
Zaanan A et al. Clin Cancer Res 2011; 17:7470-7478
Statut MSI et réponse à la chimiothérapie: what else?
En situation adjuvante
MSI: bénéfice de l’irinotecan (IFL)
…mais irinotecan n’a pas l’AMM en adjuvant!
Bertagnolli et al. JCO 2009;27:1814
En situation métastatique
- Méta-analyse 6 études (5FU+/- oxaliplatine ou irinotecan), 964 pts
Pas d’impact du statut MSI sur la réponse à la chimio (SSP et SG non analysées)
- Etude rétrospective, n=72, FOLFIRI
Meilleure réponse si statut MSI
Aucun impact en pratique
Des Guetz et al. Anticancer Research 2009
Fallik et al. Cancer Research 2003;63:5738
En 2013 en pratique
Situation clinique
Impact
Diagnostic
Lynch
Analyse constitutionnelle (MMR)
ou non ? *
Pronostic
Cancer colique de stade II
Excellent pronostic
Pas de chimio adjuvante
Prédiction de la
réponse à la
chimiothérapie
Cancer colique de stade II
Cancer colique de stade III
Cancer métastatique
Pas de CT adj par 5FU
Pas d’impact si FOLFOX
?
* Associée à l’histoire personnelle et familiale, IHC +/- mutation BRAF