HNPCC, définition, risques, dépistage - HNPCC, definition

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La Lettre du Gynécologue - n° 294 - septembre 2004
LE SYNDROME HNPC : DÉFINITION ET RISQUES
eux syndromes ont été distingués, les syndromes de
Lynch de type I et II. Le syndrome de Lynch de type
I ou encore appelé Hereditary Non Polyposis
Colorectal Cancer Site Specific (HNPCCSS) a été
décrit comme l’association de plusieurs cancers du côlon dans une
même famille, à l’exclusion d’autres cancers parmi les apparentés
(OMIM 120435). Ces cancers présentent des particularités cli-
niques. Ils sont plus fréquemment situés dans la partie droite du
côlon, ils surviennent précocement, avant l’âge de 50 ans. Le syn-
drome de Lynch II (OMIM 12 043) associe au sein de la même
famille des cancers du côlon à des cancers d’autres sites en particu-
lier de l’endomètre. Ce syndrome de Lynch II est aussi appelé
Cancer Family Syndrome (CFS). Il est important de noter, à ce
stade, qu’il n’existe pas de définition clinique de ces syndromes ce
qui a amené un groupe d’experts à définir des critères de recon-
naissance des agrégations familiales afin de standardiser les études.
Ces critères, dits d’Amsterdam sont les suivants :
•Au moins trois sujets sont atteints d’un cancer du côlon dont un
au moins est un apparenté au premier degré des deux autres.
• Deux générations successives sont atteintes.
• Un des cancers du côlon est survenu avant l’âge de 50 ans et une
forme atténuée de polypose adénomateuse familiale a été éliminée.
Les patients atteints de syndrome HNPCC ont un risque également
plus élevé de développer d’autres cancers, en particulier de l’endo-
mètre, mais également des adénocarcinomes d’autres organes :
ovaire, estomac, intestin grêle, épithélium biliaire, voies urinaires
excrétrices (tableau I). Des tumeurs cutanées et cérébrales ont été
également rapportées dans des familles atteintes de syndrome
HNPCC, qui portent alors respectivement les noms de syndromes
de Muir-Torre et Turcot ( 7 ) , sans qu’il s’agisse de prédispositions
génétiques distinctes.
En 1999, les critères d’Amsterdam ont été élargis pour intégrer ces
cancers extracoliques à la définition clinique du syndrome
HNPCC et sont devenus les critères d’Amsterdam II : au moins
trois sujets atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syn-
drome HNPCC (CCR, endomètre, intestin grêle, voies urinaires) et
histologiquement prouvés ; unis deux à deux par un lien de parenté
au premier degré sur deux générations ; un des cancers au moins
s’étant révélé avant l’âge de 50 ans.
La maladie est liée à la présence d’une mutation constitutionnelle
sur l’un des gènes du système de réparation des mésappariements
de l’ADN (gène MMR). Les deux principaux gènes impliqués sont
hMSH2 et hMLH1, plus rarement le gène hMSH6. Des données
récentes permettent de préciser la fréquence des altérations de ces
gènes MMR dans la population générale. Elle est estimée entre
1 / 2 000 et 1/1000, ce qui fait du syndrome HNPCC une maladie
génétique fréquente. Cette prédisposition au cancer du côlon peut
s’accompagner d’autres manifestations, en particulier, il existe un
risque important de cancer de l’endomètre. Les cancers se déve-
loppant au cours de ce syndrome sont systématiquement de phéno-
type MSI+ ce qui permet la reconnaissance de ces formes fami-
liales en cas de critères cliniques incomplets. Cependant, la
recherche systématique, chez tous les malades atteints d’un CCR,
d’une instabilité microsatellitaire par des techniques de biologie
moléculaire n’est pas réalisable en pratique en raison d’un nombre
important de faux positifs qui conduiraient à la recherche de muta-
tion des gènes hMSH2 ou hMLH1 de façon inappropriée. En effet,
plus de 90 % des CCR ayant un phénotype MSI+ surviennent dans
un cadre sporadique. Une étude a montré que l’application de cri-
tères cliniques simples pour poser l’indication de la recherche
d’une instabilité des microsatellites chez les sujets atteints de CCR
permettait d’améliorer nettement l’efficacité de ce test de détec-
tion. La recherche de la présence d’une instabilité microsatellitaire
peut être limitée, en effet, aux malades dont le cancer est survenu
avant l’âge de 50 ans ou aux malades ayant un antécédent familial
au premier degré d’un CCR ou de l’endomètre quel que soit l’âge
de survenue ou aux malades présentant de multiples cancers appar-
tenant au spectre des tumeurs se développant chez les sujets
HNPCC. Dans cette série, 25 % des malades atteints de CCR
répondaient à un de ces critères et 30% de ces derniers avaient un
cancer MSI+. La recherche de mutations des gènes hMSH2 ou
hMLH1 est alors réservée à ce sous-groupe de malades, soit 6% de
l’ensemble des malades atteints par un CCR de cette série. Une
mutation d’un des deux gènes hMSH2 ou hMLH1 a été identifiée
chez 50% de ce sous-groupe de malades. Une expertise collective
française a eu lieu en 2003 et a retenu comme indication d’un test
MSI tous les malades ayant un cancer du côlon-rectum, de l’endo-
mètre du grêle, de l’estomac, des ovaires, des voies biliaires et des
voies urinaires excrétrices entre 40 et 60 ans, ou ayant un antécé-
HNPCC, définition, risques, dépistage
P. Laurent-Puig*
HNPCC, definition, risks, depistage
* Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris.
D
O S S I E R
D
Estomac 4,1-10,5
Intestin grêle 25-166,7
Système hépatobiliare 4,9-9,1
Rein 4,9-9,7
Uretère 22-53
Ovaire 3,5-13
Tableau I. Risques relatifs de tumeurs associées au syndrome
HNPCC (d’après Olschwang et al. Bull Cancer 2004;91:303-15).

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D
O S S I E R
dent de cancer du côlon ou de l’endomètre au premier degré quel
que soit l’âge de survenue de ce cancer.
Dans ce syndrome, les risques cumulés au cours de l’existence
pour le cancer du côlon sont de 80 % pour les hommes et de 50 %
pour les femmes à l’âge de 80 ans. Le risque cumulé de cancer de
l’endomètre est de l’ordre de 40 à 60 % à 80 ans. Les risques
cumulés pour les autres cancers sont donnés dans la tableau II.
INDICATIONS D’UNE CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE
DANS LE CADRE D’UN MALADE ATTEINT D’UN CANCER
C O L O R E C T A L
L’indication d’une consultation d’oncogénétique pour un patient
atteint de cancer sera retenue dans plusieurs situtations :
– d’emblée en présence des critères d’Amsterdam II, que le groupe
de l’expertise a proposé d’élargir à deux apparentés au premier
degré au minimum, et non trois, afin de privilégier la sensibilité de
détection de mutations des gènes MMR ;
– aux sujets atteints d’un CCR avant 40 ans et/ou antécédent per-
sonnel de cancer colorectal ou de l’endomètre ;
– aux sujets atteints d’un cancer MSI, dont l’âge au diagnostic rend
peu vraisemblable une méthylation de l’ADN liée à la sénescence
(c’est-à-dire diagnostic avant 60 ans) ;
– aux sujets atteints d’un cancer MSI ayant un antécédent au pre-
mier degré de cancer du spectre large.
DÉPISTAGE
Les conduites de dépistage sont guidées par la fréquence des
risques. Le dépistage des tumeurs colorectales a fait la preuve de
son efficacité chez les personnes à risque familial ; ce dépistage
doit être réalisé par coloscopie, à débuter au plus tard à 25 ans,
sans doute pas avant l’âge de 20 ans, et à répéter tous les deux ans.
Le dépistage du cancer de l’utérus
Concernant le dépistage du cancer de l’endomètre, la situation est
moins claire que pour le cancer du côlon. En effet, nous ne dispo-
sons pas d’études permettant d’affirmer l’efficacité d’un dépistage.
La mesure de l’épaisseur endométriale par échographie ou l’éva-
luation de la cavité utérine par hystéroscopie pourraient être propo-
sées sur la base d’un rythme annuel à partir de 30 ans.
Concernant les autres localisations, il n’y a pas de recommanda-
tions spécifiques. 
Endomètre 40 à 60 %
Ovaire 10 à 12 %
Estomac 13 à 15 %
Tractus biliaire 8 %
Urothélium 5 %
Tableau II. Risques cumulés (%) à 70 ans de cancer des autres
organes que le côlon ou le rectum (Olschwang et al. Bull
Cancer 2004;91:303-15).
OLIGOBS
Quadri