Hormones ovariennes et épilepsies

Épilepsie
D. Broglin*
Bases anatomophysiologiques
Contrôle cérébral des sécrétions
ovariennes
L’axe hypothalamo-hypophysaire (AHH)
régit la libération pulsatile circhorale
de gonadolibérine hypothalamique,
LHRH (ou GnRH) ; celle-ci déclenche
la sécrétion des gonadostimulines
antéhypophysaires, FSH et LH, du
profil temporel dynamique desquelles
dépendent les différentes phases du
cycle menstruel. L’AHH obéit à une
régulation supérieure télencéphalique
par d’importantes connexions réciproques (figure 1), via le système limbique (SL), noyau amygdalien (NA)
en particulier : schématiquement,
effets excitateurs de la partie corticomédiale du NA sur la libération de
LHRH, l’ovulation et le comportement sexuel via la strie terminale ;
effets inhibiteurs inverses de sa partie
baso-latérale via la voie amygdalofuge
ventrale (1-4). Le NA, directement ou
via l’hypothalamus, contrôle également l’innervation neurovégétative
sympathique et parasympathique, centrifuge et centripète de l’ovaire (4).
* Dominique Broglin est neurologue,
spécialisé en épileptologie, et exerce au
Centre Saint-Paul - hôpital Henri Gastaut
de Marseille, établissement également
spécialisé dans ce domaine. Il
s’intéresse particulièrement à l’évaluation
préchirurgicale des épilepsies partielles
et à la prise en charge des épilepsies
sévères, à la pharmacologie clinique des
antiépileptiques, aux rapports entre
épilepsies et hormones ainsi qu’aux
problèmes spécifiques rencontrés chez
les femmes épileptiques.
Effets des stéroïdes ovariens sur
l’excitabilité neuronale
Les estrogènes (Oe) – principalement
l’estradiol – et la progestérone (Pr)
sont presque totalement liés aux protéines : albumine, sex hormone binding globulin (SHBG) et transcortine
(3). Sous forme libre, ces hormones se
lient à des récepteurs intracellulaires
spécifiques, largement répartis au
niveau des neurones cérébraux (principalement AHH, SL et néocortex). Le
complexe ainsi formé, soit directement au niveau du noyau, soit dans le
cytoplasme, se lie spécifiquement à un
récepteur ADN intranucléaire et influe
ainsi sur la transcription des ARN et
finalement sur la synthèse protéique
(dont, notamment, des sous-unités
constitutives du complexe-récepteur
GABA-A). Ces effets génomiques
sont lents, de l’ordre d’heures ou de
jours. Les stéroïdes ovariens agissent
aussi sur certains types de récepteurscanaux membranaires : récepteurs
GABA-A, avec effets inhibiteurs, pour
les Oe et la Pr ; récepteurs NMDA,
avec effets excitateurs, pour les Oe. Il
s’agit ici de phénomènes très rapides :
minutes, secondes ou moins (1, 3, 4, 6,
9, 10).
Par ces mécanismes multiples, les stéroïdes ovariens exercent, à côté du
rétrocontrôle sécrétoire classique de
l’AHH (positif et négatif pour les Oe,
négatif pour la Pr), d’importants effets
neuronaux, morphologiques et fonctionnels, neurochimiques et électrophysiologiques. Ils influent ainsi sur
l’excitabilité neuronale et les phénomènes physiologiques et les comportements qui en dépendent.
Concernant l’excitabilité neuronale et
la susceptibilité aux décharges épileptiques, on peut conclure schématiquement, à partir de données expérimen-
D
es interactions multiples et
réciproques existent entre
hormones ovariennes et
épilepsies (1-8). Très schématiquement : les stéroïdes ovariens peuvent modifier l’excitabilité neuronale et, donc, les décharges
épileptiques et leur expression clinique ; en retour, ces phénomènes
épileptiques, d’une part, les médicaments antiépileptiques (AE), d’autre
part, peuvent modifier les concentrations et/ou les effets des hormones hypophysaires et/ou ovariennes et, par là, les fonctions et
comportements qui en dépendent.
Quelques données principales
seront brièvement résumées ici.
Des conclusions cliniques certaines restent difficiles, particulièrement en
raison d’obstacles et/ou d’imperfections méthodologiques.
En premier lieu, le rôle des AE est
difficile à distinguer de celui de
l’épilepsie elle-même. En second
lieu, selon les études :
– les critères diagnostiques des
troubles hormonogénitaux sont
variables ;
– les populations étudiées sont soit
restreintes, soit hétérogènes et, de
ce fait, l’influence du type d’épilepsie, du type et de la fréquence des
crises reste mal précisée ;
– les comparaisons avec des sujetscontrôles sont difficiles ou de fiabilité inégale ;
– on observe enfin une grande
diversité des traitements AE.
110
Épilepsie
Hormones ovariennes et
épilepsies
D. Broglin
Néocortex
Néocortex
Cx. entorhinal
Hy pothalamus
F. corticohypothal.
H i p poc a m pe
N. arqué
Pré-opt. latéral
Dorso-médial
A m y g d. b a s o - l at .
V. amygdalofuge
ventrale
Cx. piriforme
Pré-opt. médial
Ventro-médial
A m y g d. c o r t i c o - m é d.
Bulbe olfactif
Strie terminale
Figure 1. Schéma des connexions néocortico-limbiques et hypothalamiques.
tales – nombreuses – et cliniques que :
– les Oe ou un ratio Oe/Pr élevé sont
excitateurs et favorisent la survenue de
décharges et phénomènes épileptiques ;
– la Pr, ainsi que certains de ses métabolites réduits actifs, alloprégnanolone en particulier, ou un ratio Oe/Pr
faible sont inhibiteurs et protecteurs
(3, 4, 6, 9, 10).
Influence des hormones et
fonctions ovariennes sur
l’épilepsie
Selon les étapes de la vie génitale
◗ Puberté
Les modifications importantes des
hormones hypophyso-ovariennes, dans
la période péripubertaire, peuvent
influer sur l’excitabilité neuronale et
l’expression de gènes neuronaux, et
ainsi jouer un rôle dans les modifications évolutives souvent observées
dans cette période péripubertaire, dans
plusieurs des syndromes épileptiques
idiopathiques et âge-dépendants, à
savoir : le début (notamment dans
l’épilepsie myoclonique juvénile et les
épilepsies avec photo-sensibilité, dont,
en outre, la prépondérance féminine
est bien établie), ou à l’inverse la
régression (par exemple, dans l’épilepsie-absences de l’enfant et l’épilepsie à
pointes centro-temporales).
Act. Méd. Int. - Neurologie (4) n° 4, mai 2003
Toutefois, les relations réciproques
puberté-épilepsie restent mal connues,
et des liens cliniques précis n’ont pas
encore été établis : les données restent
peu nombreuses et les résultats et
interprétations hétérogènes (3, 6, 8).
Un début fréquent ou très fréquent des
crises à la ménarche ou autour d’elle a
été noté dans quelques études, notamment en cas de recrudescence cataméniale ultérieure. Dans les épilepsies
ayant débuté dans l’enfance, la
période pubertaire et la ménarche ne
s’accompagnent pas de modifications
significatives ou homogènes de la fréquence critique et n’affectent pas les
chances de succès d’un sevrage. Dans
les épilepsies partielles, les quelques
résultats rapportés sont divergents :
fréquence péripubertaire des crises
accrue pour certains auteurs, diminuée
pour d’autres particulièrement pour
les crises partielles complexes.
Une étude récente (6), chez 200 patientes
environ, a montré une aggravation
– crises plus fréquentes ou plus
sévères – autour de la ménarche chez
30 % d’entre elles environ, plus particulièrement chez celles présentant une épilepsie partielle ; et, dans plus d’un tiers
des épilepsies généralisées idiopathiques,
le début des crises est survenu dans les
sixmois après les premières règles.
En cas d’augmentation péripubertaire
des crises, il existe un autre facteur
causal auquel le clinicien doit être
attentif : la diminution des taux et de
l’effet des AE en raison de la croissance et de l’augmentation rapide du
volume de distribution.
Par ailleurs, l’épilepsie ne semble pas
affecter l’âge et le déroulement physiologique de la puberté (3, 6, 8). Des
anomalies ne sauraient donc être simplement attribuées à l’épilepsie, sans
entreprendre les investigations diagnostiques appropriées (8).
◗ Ménopause
Le rôle de la ménopause (2, 3, 7, 11)
reste globalement très peu connu. La
ménopause est un processus durable
au cours duquel les modifications hormonales sont dynamiques et progressives : à la phase initiale de périménopause, le ratio Oe/Pr augmente
généralement, avec possible effet
aggravant ; une fois la ménopause
confirmée (1 an sans menstruations),
la sécrétion estrogénique a en
revanche disparu presque totalement,
avec possible effet bénéfique.
On dispose en fait de très peu de données concernant les effets cliniques de
la ménopause sur l’épilepsie. Des
modifications variables de la fréquence critique ont été rapportées :
diminution, augmentation, ou réapparition des crises dans une épilepsie
jusque-là bien contrôlée. Une étude a
conclu qu’une réduction de la fréquence critique semble plus probable
dans les circonstances suivantes :
crises auparavant bien contrôlées, épilepsie de début tardif et, enfin, existence antérieure d’une recrudescence
cataméniale des crises ; à l’inverse, un
risque d’aggravation paraît plus élevé
en cas d’épilepsie avec crises généralisées tonico-cloniques fréquentes,
d’une part, et crises partielles complexes, d’autre part.
Une étude plus récente a montré que :
chez les patientes en périménopause,
la fréquence des crises avait diminué
chez 13 %, augmenté chez 64 % plus
volontiers en cas de recrudescence
cataméniale antérieure, était inchangée chez 23 % ; chez les patientes
ménopausées, la fréquence critique
avait diminué chez 41 %, particulièrement en cas de recrudescence catamé-
111
Épilepsie
Épilepsie
niale auparavant, avait augmenté chez
31 % et restait inchangée chez 28 %.
Le rôle, éventuellement néfaste, de
l’hormonothérapie de substitution
reste à préciser ; dans l’étude précédente chez un petit nombre de
patientes, une augmentation des crises
était rapportée par 63 % des femmes
recevant cette hormonothérapie versus
12 % seulement des femmes non
traitées ; une absence de différence
entre traitement estrogénique seul et
traitement combiné estroprogestatif
était mise en évidence, d’autres travaux
ayant suggéré un risque moindre avec
ce dernier (11, 12). Le risque de débuter une épilepsie durant la ménopause
ne semble pas accru. L’influence de la
ménopause iatrogène n’a pas été étudiée.
◗ Grossesse
Au cours de la grossesse (2, 3, 7, 8,
12-14), la fréquence critique peut être
modifiée. Les différentes études donnent des chiffres, variables certes,
mais toutefois assez convergents.
Globalement : la fréquence critique
reste sensiblement inchangée chez la
moitié à deux tiers (et jusqu’à 83 %)
des patientes, accrue chez 20 à 33 %
(17 à 35 %) et diminuée chez 10 %
environ (de 7 jusqu’à 25 %) d’entre
elles. Une relation définie ou
constante n’est pas actuellement
reconnue entre l’évolution de cette
fréquence et :
– la période de la grossesse ;
– les taux d’Oe ou le ratio Oe/Pr (mais
durant la gestation, c’est l’estriol,
encore peu étudié, qui prédomine) ;
– le type des crises et de l’épilepsie ;
– l’existence ou non d’un traitement AE.
Cependant, des facteurs multiples sont
envisageables à l’origine de l’augmentation de la fréquence des crises (1, 7,
8, 12, 14) : facteurs hormonaux, métaboliques, comportementaux, privation
de sommeil et, enfin, modification de
la cinétique des AE. Les mécanismes
de cette dernière sont multiples, principalement : augmentation importante
(50 %) du volume de distribution ;
diminution de la liaison protéique ;
augmentation de la clairance.
Toutefois, une moins bonne obser-
vance est probablement un facteur
dominant chez de nombreuses patientes.
Globalement, on observe une baisse
des taux totaux. Mais les taux libres
peuvent évoluer différemment pour les
AE à forte liaison protéique. Il est
recommandé alors de doser également
les formes libres, ce qui semble peu
pratiqué dans notre pays. Dans tous les
cas, le traitement doit être ajusté, si
nécessaire, en se fondant avant tout sur
l’évolution clinique. En revanche, en
dehors d’une meilleure observance
chez certaines patientes, les mécanismes d’une fréquence réduite des
crises ne sont pas connus.
Les épilepsies débutant durant une
grossesse et les crises spontanées survenant exclusivement au cours de
grossesses sont rares (1).
Selon les phases du “cycle menstruel” : l’épilepsie cataméniale
Il s’agit d’une recrudescence des
crises en relation avec les phases du
cycle menstruel, rapportée par plus de
70 % des patientes. Dans les études
toutefois, sa fréquence, voire sa réalité, sont très diversement appréciées,
du fait notamment de définitions et de
méthodologies différentes : selon les
auteurs, ce lien est absent ou rare – 10 à
12,5 % des patientes – ou très fréquent
– jusqu’à 70 % des patientes ou plus
(15-17).
En adoptant un seuil de fréquence des
crises au moins deux fois plus élevé
pour définir les périodes sensibles du
cycle menstruel, Herzog retrouve un
lien chez environ un tiers de
184 patientes (15) qu’il a observées
durant un cycle. Il décèle trois profils
temporels de recrudescence critique :
– en premier lieu, au cours des cycles
normaux, recrudescence péri- et permenstruelle (de quelques jours avant les
règles jusqu’à leurs deux ou trois premiers jours) d’une part, périovulatoire
(entre J8 à J10 et J14) d’autre part ;
– en second lieu, au cours des cycles
comportant une phase lutéale anormale avec sécrétion diminuée de Pr,
avec ou sans anovulation, recrudes-
cence des crises dans la deuxième partie du cycle (entre J8 du cycle n et J2
du cycle n + 1) (15).
La fréquence critique est accrue lors
des cycles anovulatoires.
Des facteurs pathogéniques multiples
sont envisageables, liés aux caractères
du cycle, au type des crises et de l’épilepsie et au traitement AE ; leurs rôles
respectifs restent difficiles à préciser.
Un rôle prépondérant est attribué aux
facteurs suivants :
– modifications des taux des hormones ovariennes, avec un taux faible
ou chutant rapidement en fin de cycle
de Pr et/ou un ratio Oe/Pr élevé, ce qui
caractérise les différentes phases de
recrudescence documentées, tant pour
les cycles normaux qu’anormaux ;
– baisse du taux des AE par augmentation de leur volume de distribution
et/ou de leur clairance métabolique en
fin de cycle – les stéroïdes ovariens
métabolisés par les mêmes systèmes
enzymatiques hépatiques que la plupart des AE étant alors en quantité fortement réduite (3, 4, 15, 17).
Hormones et fonctions
ovariennes chez les
patientes épileptiques
Modifications des taux hormonaux
contemporaines des crises
Hors de notre sujet exact, les données
principales concernent l’hyperprolactinémie précoce et durable, mais
imparfaitement sensible et spécifique,
après les crises généralisées tonicocloniques et partielles, notamment
temporo-limbiques (1, 4, 18).
Des modifications significatives ou
homogènes des stéroïdes ovariens
après les crises n’ont pas été jusqu’ici
mises en évidence. Des élévations
transitoires des taux de FSH et LH ont
été observées après des crises partielles ou généralisées mais, dans
d’autres études, les modifications sont
absentes ou hétérogènes (1).
112
Épilepsie
Épilepsie
Modifications hormonales interictales
On a rapporté dans des épilepsies partielles surtout temporales (ET) (1, 4,
18), mais aussi dans des épilepsies
généralisées idiopathiques (EGI) (19) :
– une modification de la sécrétion de
LHRH avec fréquence de pulsatilité
diminuée chez les patientes traitées et,
à l’inverse, accrue chez des patientes
non traitées ;
– une réponse sécrétoire LH à la
LHRH augmentée ou diminuée ;
– une dispersion anormalement large
des taux de LH en phase folliculaire
précoce ;
– une élévation des taux de FSH.
De telles anomalies peuvent être associées à ou à l’origine de troubles
menstruels et endocriniens.
Troubles menstruels et endocriniens
de la reproduction
Chez les patientes épileptiques, par ailleurs
indemnes de lésion hypothalamohypophysaire décelable, la fréquence des
troubles menstruels est augmentée : cycles
irréguliers, oligo- ou aménorrhée, troubles
de l’ovulation et anovulation (18, 20-22),
associés ou dus à des troubles endocriniens
de la reproduction, en particulier hypogonadisme hypogonadotrophique (HH),
syndrome des ovaires polykystiques
(SOPK), hyperprolactinémie (1, 4, 19, 22,
23). Ces troubles ont été rapportés chez
des patientes traitées et non traitées, surtout dans les ET (4, 20), les plus étudiées,
mais également dans les EGI (19).
Sur le plan physiopathologique (4, 6,
8, 19, 20, 22), les principales hypothèses avancées sont les suivantes :
– effet de la lésion épileptogène et/ou des
décharges épileptiques sur l’AHH et les
mécanismes régulateurs qu’il contrôle ;
– effets multiples des médicaments
AE, envisagés plus loin.
Un rôle important ou causal est attribué
aux décharges et crises épileptiques, à
l’origine d’altérations des mécanismes
néocorticaux et limbiques de régulation
de l’axe hypothalamo-hypophysaire et de
sécrétion des gonadolibérines et gonadostimulines. Les troubles neuroendocriniens résultants entraîneraient un défaut
Act. Méd. Int. - Neurologie (4) n° 4, mai 2003
de sécrétion de Pr ou un ratio Oe/Pr
élevé, eux-mêmes susceptibles, en
retour, de favoriser les décharges et les
crises (figure 2). Dans le cas particulier
des décharges et crises temporolimbiques, pourraient survenir, selon
Herzog (4), soit une diminution de LH et
de LH/FSH, soit une augmentation de
LH et une diminution de FSH, favorisant
ou provoquant, respectivement, un HH
ou un SOPK (figure 2). Les décharges
limbiques pourraient également (4) jouer
par diminution ou augmentation de la
libération hypothalamique de dopamine
entraînant, respectivement, une augmentation de la LH et de la prolactine favorisant un SOPK, ou une diminution de la
LH favorisant un HH. Un effet des
décharges limbiques sur l’innervation
neurovégétative de l’ovaire est également possible. Cet auteur (4) a suggéré,
en outre, l’existence d’un lien entre
décharges interictales temporales gauches
ou extratemporales droites et SOPK,
d’une part, décharges temporales droites
et HH, d’autre part.
On doit souligner que l’existence d’un
ou de plusieurs facteur(s) étiopathogénique(s) commun(s) à l’épilepsie et
aux troubles endocriniens de la reproduction est également une hypothèse.
Rôle des médicaments antiépileptiques
Effets des AE sur les taux et les effets
des hormones endogènes
Les AE peuvent avoir des effets multiples sur les fonctions hormonogénitales et celles de la reproduction, et
jouer un rôle dans la genèse de
troubles neuroendocriniens, cela par
de multiples mécanismes possibles,
agissant à plusieurs niveaux. Les AE
peuvent ainsi avoir des effets : sur
l’axe hypothalamo-hypophysaire ; sur
les glandes périphériques ; sur les hormones hypophysaires et périphériques,
leur sécrétion, leurs protéines de liaison, leur métabolisme ; enfin, par
l’intermédiaire de mécanismes métaboliques tels que la régulation du poids
corporel et la sensibilité à l’insuline.
Plusieurs études ont rapporté des
modifications de divers taux hormonaux, en association avec différents
AE (2, 3, 19, 22, 24). Mais certains
résultats restent hétérogènes, et le rôle
des AE n’est pas encore exactement
précisé. Les AE inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital
et primidone, phénytoïne) peuvent
Néocortex
Système limbique
D é c h a rg e s, c r i s e s
épileptiques
Axe hypothalamohypophysaire
Pr diminuée ou ratio
Oe/Pr augmenté
Cycles anovulatoires
Déficit lutéal
Fréquence et/ou amplitude
des pics de LHRH ➚
Fréquence des
pics de LHRH ➘
➚ LH et ➘ FSH
LH et LH/FSH ➘
SOPK
HH
Figure 2. Crises épileptiques et troubles endocriniens de la reproduction : hypothèses
physiopathologiques (d’après [4]).
113
Épilepsie
Épilepsie
diminuer les taux et les effets des stéroïdes sexuels circulants, estrogènes
mais aussi testostérone ; cela concerne
en particulier leur forme libre active,
puisqu’il existe, outre une induction
du métabolisme hormonal, une stimulation de la synthèse de SHBG.
Inversement, une élévation des androgènes circulants a été rapportée sous
traitement par le valproate. Les
modifications des taux des hormones
gonadiques peuvent évidemment
modifier en retour la sécrétion des
gonadostimulines.
Certains AE favorisent-ils l’apparition
d’un SOPK ? En 1993, Isojärvi et al.
ont rapporté une fréquence accrue
d’ovaires de morphologie polykystique
et de signes d’hyperandrogénie chez
des patientes épileptiques traitées par
le valproate, particulièrement en cas
de traitement débuté avant 20 ans (25).
Ils ont confirmé ces données dans des
travaux ultérieurs et suggéré la réversibilité des troubles en cas de substitution d’un autre AE au valproate (26).
Sur le plan physiopathologique, ils ont
émis l’hypothèse d’un lien avec la
prise de poids, fréquente sous valproate. La prise de poids favorise ou
s’accompagne d’une insulinorésistance entraînant hyperinsulinémie
et augmentation de l’insulin-like
growth factor-1 (IGF-1) (avec augmentation prépondérante de la forme
libre de l’IGF-1, car l’hyperinsulinémie
entraîne par ailleurs une diminution de
la synthèse de l’insulin-like growth
factor-1-binding-protein).
L’hyperinsulinémie et l’élévation de
l’IGF-1 sont responsables d’une
hypersécrétion ovarienne d’androgènes. Enfin, l’insuline diminue la
synthèse de SHBG, avec notamment
biodisponibilité accrue de la testostérone libre. L’ensemble de ces altérations sont capables d’aboutir au développement d’une hyperandrogénie et
d’un SOPK (27). La prise de poids et
l’hyperinsulinémie ne seraient toutefois qu’un facteur possible des
troubles endocriniens de la reproduction observés chez les patientes sous
valproate (26). D’autres auteurs ont
rapporté des résultats analogues dans
un contexte pathologique différent,
celui des troubles bipolaires (27).
Mais, dans l’un et l’autre cas, les
résultats sont hétérogènes et divergents ; en effet, d’autres travaux n’ont
pas confirmé explicitement la fréquence accrue du SOPK chez ces
patientes – épileptiques, d’une part,
souffrant de troubles bipolaires,
d’autre part – par rapport à la population générale, ni un lien spécifique et
bien établi avec un traitement par le
valproate (22, 24, 28, 29).
La question reste très fortement
controversée (24, 26, 30), en raison de
l’hétérogénéité des travaux et d’inconnues importantes qui demeurent :
– les méthodologies sont diverses selon
les études ou prêtent à discussion ;
– les critères du diagnostic de SOPK
peuvent rester imprécis ou variables dans
la littérature endocrinogynécologique ;
– la fréquence du SOPK dans la population générale reste différemment
appréciée et discutée, selon les critères
diagnostiques retenus ;
– dans les études portant sur les AE, la
distinction est souvent imprécise ou
variable entre morphologie polykystique
des ovaires, d’une part, et syndrome
clinique des OPK, d’autre part ;
– le SOPK est bien un syndrome dont
les mécanismes physiopathologiques
restent mal connus et sont certainement multiples comme les étiologies ;
de ce point de vue, le rôle de l’épilepsie elle-même, probablement important, reste également à être mieux
défini.
L’épilepsie peut en effet être par ellemême un facteur causal important du
SOPK et de l’hyperandrogénie, et plusieurs travaux en ont rapporté une fréquence accrue chez les patientes épileptiques (4, 22, 24, 31). L’influence
du traitement AE pourrait n’être
qu’indirecte : les AE inducteurs enzymatiques s’opposeraient aux effets de
l’hyperandrogénie en accélérant le
métabolisme de la testostérone et en
diminuant sa fraction libre, par stimulation de la synthèse de SHBG, propriétés que n’a pas le valproate puis-
qu’il peut entraîner à l’inverse une élévation de la testostérone, en particulier
libre (4, 31).
Des données complémentaires sont
certainement nécessaires pour confirmer ou infirmer un lien entre SOPK et
traitement AE, notamment par le valproate. Dans tous les cas, et pas seulement en cas de traitement par cette
molécule, une attention et une
recherche systématiques des troubles
menstruels et neuroendocriniens et
une prévention et prise en charge très
attentives de la prise de poids sont
recommandées et indispensables (22,
24, 31).
Effets des médicaments AE sur la
contraception hormonale
Si l’épilepsie et les crises, par ellesmêmes, ne modifient pas l’effet des
contraceptifs oraux (CO) (32, 34), il
est en revanche bien établi depuis plusieurs décennies que certains AE peuvent affecter le devenir biologique
dans l’organisme et, par conséquent,
l’efficacité antiovulatoire des CO (3235). Néanmoins, ce sujet reste fortement méconnu : ainsi, dans l’enquête
de Krauss et al. (33), si 27 % de 160
neurologues rapportent des grossesses
accidentelles chez leurs patientes recevant des AE, 4 % seulement connaissent correctement les interactions
entre les CO et les six principaux AE
traditionnels.
Les AE inducteurs enzymatiques classiques – phénobarbital et primidone,
phénytoïne, carbamazépine – modifient la cinétique des CO (pour lesquels, à l’état basal déjà, la biodisponibilité est faible et l’effet de premier
passage, hépatique mais aussi entérocytaire, très important), de sorte que
les concentrations des CO, le blocage
ovulatoire et l’effet contraceptif vont
être diminués, incertains, ou annulés,
particulièrement en cas de CO faiblement dosé en éthynil-estradiol. Les
mécanismes pharmacocinétiques de
cette baisse d’efficacité sont les suivants :
– augmentation de la clairance méta-
114
Épilepsie
Épilepsie
bolique hépatique des CO, par induction puissante des CytP450 microsomiaux hépatiques qui métabolisent
les CO, avec diminution de leurs
concentrations plasmatiques, particulièrement de l’éthynil-estradiol, de 40
à 50 et jusqu’à 70 % ;
– augmentation de la synthèse de la
SHBG avec ipso facto diminution de
la fraction libre, active, des CO, cela
pour les progestatifs principalement.
En outre, la fraction de l’éthynil-estradiol inactivé par sulfoconjugaison
intra-entérocytaire, pourrait être accrue
par certains AE (phénobarbital).
Le felbamate, l’oxcarbazépine sont
susceptibles également de diminuer
l’effet des CO. Pour le topiramate,
également inducteur peu puissant du
métabolisme de l’éthynil-estradiol,
une étude récente (36) chez des volontaires saines a montré une absence
d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques d’éthynil-estradiol
et de noréthindrone, si les doses sont
inférieures ou égales à 200 mg par
jour ; à ces doses, on peut donc
escompter a priori une absence d’effet
clinique significatif sur la contraception orale chez des patientes traitées.
Le tableau I indique quels sont les AE
susceptibles d’interférer avec la
contraception orale et ceux dépourvus
d’effet.
La baisse de l’effet contraceptif avec
les AE inducteurs est sujette à de
grandes variations interindividuelles
et non exactement prévisible chez une
patiente donnée. La survenue de saignements en cours de cycle est un
indice clinique d’alerte, mais sujet à
des faux positifs, ainsi qu’à des faux
négatifs, nettement plus problématiques. Avec ces AE, le choix d’un CO
suffisamment dosé (50 µg d’éthinylestradiol ou plus) est recommandé, ce
qui peut néanmoins ne pas être suffisant (34). Dans les conditions d’un
traitement AE inducteur associé, le
risque de complications d’une contraception hormonale fortement dosée,
thromboemboliques avant tout, ne
semble pas augmenté ; en cas d’antécédents familiaux cependant, il est
Act. Méd. Int. - Neurologie (4) n° 4, mai 2003
Tableau I. Présence ou absence d’effets
significatifs des antiépileptiques sur les
contraceptifs oraux.
Diminution des concentrations
et risque d’inefficacité des CO
Carbamazépine
Felbamate
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Primidone
Topiramate*
* voir détail dans le texte
Absence d’effets significatifs
reconnus
Benzodiazépines
Éthosuximide
Gabapentine
Lamotrigine
Lévétiracétam
Tiagabine
Valproate
Vigabatrin
Zonisamide
recommandé d’éviter ces doses élevées d’estrogène, en particulier en
prescrivant un AE non inducteur (8).
Le recours à un autre mode de contraception peut être nécessaire, de façon
permanente, ou complémentaire au
cours d’un cycle si des saignements
sont survenus. Le tableau II résume
les principales mesures cliniques à
mettre en œuvre, si un traitement AE
inducteur est nécessaire.
En cas de contraception progestative
par voie i.m. et de traitement concomitant par un AE inducteur, il est recommandé de rapprocher les injections
toutes les 6 à 8 semaines (34, 35).
L’efficacité contraceptive des implants
sous-cutanés de lévonorgestrel peut
Tableau II. Dispositions particulières en
cas de traitement antiépileptique pouvant réduire l’efficacité des contraceptifs oraux.
◗ Information éclairée de la patiente sur le risque de diminution
de l’effet contraceptif.
◗ Utilisation d’un estro-progestatif suffisamment dosé en éthinyl-
estradiol,50 µg,voire plus.
◗ Évaluation clinique étroite, et si nécessaire biologique, du blo-
cage de l’ovulation, surtout au cours des premiers cycles de traitement.
◗ En cas de saignement en cours de cycle : possible inefficacité
contraceptive. Si persistance de saignements sur plusieurs
cycles,majorer les doses de CO ou modifier la méthode contraceptive.
◗ Adjoindre une contraception locale :
– par prudence,les deux ou trois premiers cycles de traitement ;
– pour la suite du cycle,en cas de saignement ou d’observance
irrégulière du traitement CO.
◗ Contraception locale,si une sécurité contraceptive quasi absolue
est désirée ou nécessaire.
◗ En cas de diminution ou d’arrêt d’un traitement AE inducteur :
évaluer les effets sur la CO et si nécessaire réduire le dosage du
CO.
également être réduite : cela a été
démontré, pour la phénytoïne du
moins, chez des patientes traitées,
avec diminution significative des
concentrations plasmatiques de lévonorgestrel chez 6 patientes sur 6 recevant de la phénytoïne et survenue d’une
grossesse imprévue chez 2 d’entre elles
(35).
Par ailleurs, aux doses d’hormones
usitées, les CO oraux ne modifient pas
la fréquence des crises, y compris en
cas de fortes doses d’éthynil-estradiol
(32, 34).
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