Orientation diagnostique devant une hyperéosinophilie

Revue
Orientation diagnostique
devant une hyperéosinophilie
Diagnosis of hypereosinophilia
Jean-Emmanuel Kahn
Nicolas Girszyn
Olivier Blétry
Service de médecine interne,
hôpital Foch, 40, rue Worth,
92151 Suresnes Cedex
<[email protected]>
Résumé.L’hyperéosinophilie (HE), définie par une élévation des polynucléaires
éosinophiles (PNE) sanguins supérieure à 0,5 x 10
9
/L, se rencontre dans un
nombre très varié de situations pathologiques et de spécialités médicales. Toute HE
nécessite des investigations. Parfois de découverte fortuite, elle peut permettre le
diagnostic précoce d’une pathologie potentiellement grave. L’anamnèse et le
contexte clinique devront initialement faire rechercher une origine médicamen-
teuse, parasitaire ou allergique. Dans un deuxième temps, des étiologies plus rares
devront être évoquées : maladies spécifiques d’organes (maladie de Carrington,
pemphigoïde bulleuse...), tumeurs solides et hémopathies, vascularites.
Lorsqu’aucune cause n’est mise en évidence après un bilan étiologique exhaustif,
on évoque alors le diagnostic de syndrome hyperéosinophilique (SHE), dont le
pronostic est dominé par l’atteinte cardiaque. Au sein de cette entité hétérogène
ont été découvertes deux variétés physiopathologiquement distinctes : une dite
« myéloproliférative », parfois associée à des délétions chromosomiques aboutis-
sant à une activation constitutionnelle de tyrosines kinases (gène de fusion entre
Fip1-like1, FIP1L1, et un gène codant pour un récepteur à activité tyrosine-kinase,
Platelet-derivated growth factor receptor a, PDGFRa). Lorsque ce transcrit est mis en
évidence, l’imatinib a une efficacité spectaculaire. Dans une deuxième variété, dite
« lymphoïde », l’HE semble être réactionnelle à la sécrétion de cytokines
(interleukine-5 principalement) par une expansion (clonale ou non) de lymphocytes
Th2. Les corticoïdes alors le traitement de choix, et le mepolizumab, anticorps
monoclonal anti-IL-5, en cours d’évaluation, semble prometteur. Environ 40 % des
syndromes hyperéosinophiliques restent inexpliqués au plan moléculaire.
Mots clés : hyperéosinophilie, syndrome hyperéosinophilique
Abstract.Hypereosinophilia (> 0,5 x 10
9
/L) is a common clinical finding that can
be secondary to a large variety of diseases. Hypereosinophilia always needs to be
elucidating, especially because it can reveal malignancies. The history (travels)
and the clinical conditions with an increased total IgE level could suggest helminth
infections. Others usual diagnoses include allergic diseases and drug reactions. In
a second time, rarer causes must be suspected: specific organ-disease (chronic
eosinophilic pneumoniae, bullous pemphigoid...), malignancies (solid tumors,
leukemia, and lymphoma) or systemic diseases (vasculitis). When evaluation of a
chronic hyperéosinophilie fails to reveal an underlying disease, the diagnosis of
hypereosinophilic syndrome (HES) is evocated. HES is defined by unexplained
prolonged hypereosinophilia, which can be associated with heterogeneous hae-
matological conditions, mainly myeloproliferative and lymphocytic disease. The
myeloproliferative variant can be (but not only) consecutive to a fusion between
Fip1-like1 (FIP1L1) and Platelet-derivated growth factor receptor a(PDGFRa)
genes, inducing increased tyrosine kinase activity of PDGFRa. Imatinib, a tyrosine
kinase inhibitor, is dramatically effective in presence of this fusion product. In the
lymphocytic variant, hypereosinophilia is secondary to a primitive Th2 lymphoid
disorder, overproducing interleukin 5 (IL-5). Corticosteroids are then considered as
Tirés à part :
J.-E. Kahn
Hématologie 2006 ; 12 (3) : 201-9
Hématologie, vol. 12, n° 3, mai-juin 2006
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the first line therapy. Mepolizumab, an anti IL-5 monoclonal antibody, currently in
course of evaluation, is promising, but have only a suspensive action. Despite these
recent findings, about 50 % of HES remain unexplained.
Key words: eosinophilia, hypereosinophilic syndrome
Les polynucléaires éosinophiles (PNE) sont des
cellules possédant un noyau bilobé et caractéri-
sées par des granules spécifiques ayant une
grande affinité tinctoriale pour les colorants aci-
des tels que l’éosine, lui conférant un aspect
rouge orangé caractéristique. Leur rôle physiologique et en
pathologie humaine a été longtemps sous-estimé. Nous
détaillerons au cours de cette revue les aspects physiologi-
ques récents concernant les éosinophiles, les principaux
diagnostics à évoquer devant une hyperéosinophilie (HE).
Lorsqu’aucune étiologie n’est retrouvée, le diagnostic de
syndrome hyperéosinophilique (SHE) est évoqué. Ce syn-
drome hétérogène regroupe des variants qui ont en commun
l’existence de lésions tissulaires induites par les PNE mais qui
se caractérisent par des bases moléculaires spécifiques :
gène de fusion FIP1L1-PDGFR a(aboutissant à une activation
constitutive du récepteur tyrosine kinase PDGFRa) pour le
variant « myéloïde » (que certains auteurs anglo-saxons ainsi
que l’Organisation Mondiale de la Santé ont reclassé comme
« leucémie chronique à éosinophiles »), excès de production
d’IL-5 dans le variant lymphoïde. Une meilleure compréhen-
sion de la base moléculaire de ces variants a permis le
développement de thérapeutiques innovantes, comme les
inhibiteurs de tyrosines kinases (imatinib), ou le mepolizumab
(anticorps anti-IL-5).
Physiopathologie
Pendant des décennies, le PNE a été seulement considéré
comme un marqueur biologique d’infections parasitaires ou
d’atopie. De nombreux travaux ont totalement remis en cause
le rôle de cette cellule, confirmant celui joué dans la réponse
inflammatoire, mais lui conférant en plus une action immuno-
régulatrice importante ainsi qu’un rôle effecteur cytotoxique.
Le PNE est issu de la moelle osseuse à pâtir de cellules
souches hématopoïétiques. Il partage un précurseur commun
avec les basophiles. Trois cytokines apparaissent essentielles
pour la production de PNE matures : l’interleukine-5 (IL-5),
principale cytokine de l’éosinophilopoïèse [1], l’IL-3 et le
GM-CSF [2]. L’IL-5 (cytokine Th2) favorise la production, la
différentiation et le relargage sanguin des PNE. La souris
invalidée pour le gène de l’IL-5 est incapable de produire des
PNE suite à une sensibilisation allergénique [3], alors qu’une
surexpression de ce gène conduit à une HE majeure [4].
Chez l’homme, des essais thérapeutiques avec le mepolizu-
mab (anticorps monoclonal anti-IL-5) ont montré une réduc-
tion majeure de l’HE sanguine mais aussi médullaire et
tissulaire [5]. Une hypersécrétion d’IL-5 (réponse lymphocy-
taire Th2) est impliquée dans les HE observée au cours des
infections parasitaires, de l’atopie, et des variants lymphoï-
des de SHE.
Le PNE est habituellement rapidement attiré vers les tissus
cibles sous l’influence de facteurs chimiotactiques spécifiques
(éotaxines) ou non spécifiques (leucotriènes, C5a, C3a,
cytokines). Les éotaxines (éotaxine ou CCL11, éotaxine 2 ou
CCL 24 et éotaxine 3 ou CCL 26) sont les chimiokines les plus
spécifiques du PNE, et sont principalement sécrétées par les
cellules résidentes des épithéliums en réponse à un signal de
danger. Le récepteur des éotaxines à la surface du PNE est
CCR3 (aussi impliqué dans la liaison au VIH), et plusieurs
antagonistes de CCR3 sont en cours de développement dans
l’allergie et l’asthme [6]. L’IL-5 intervient aussi à cette étape en
renforçant l’action chimiotactique de CCL11, en augmentant
l’expression de molécules d’adhésion et en favorisant le
relargage de médiateurs inflammatoires par le PNE.
L’adhésion à l’endothélium puis la migration tissulaire, sous
l’influence du gradient de chimiokines, font intervenir succes-
sivement différentes molécules d’adhésion : le phénomène de
rolling (ralentissement des PNE dans la circulation permettant
leur adhésion puis la diapédèse) est dépendant des
P-sélectines, puis l’adhésion elle-même liée à l’interaction
entre des intégrines à la surface du PNE et les récepteurs
endothéliaux (ICAM-1 et VCAM-1). L’expression d’un certain
type d’intégrine pourrait déterminer le tissu cible du PNE
(intégrine a4b7 et migration vers les tissus digestifs).
Enfin, la survie au niveau tissulaire des PNE (par diminution
de l’apoptose) est favorisée par l’IL-5. Le PNE pourra alors,
sous l’influence des différents activateurs, exercer son rôle de
cellule inflammatoire (figure 1) : sécrétion de facteurs pou-
vant augmenter de façon autocrine sa propre activité
(CCL11, IL-5, GM-CSF, TNFa), de médiateurs lipidiques, de
cytokines et de chimiokines (CCL11, RANTES ou CCL5), de
radicaux oxygénés, d’enzymes et de protéines cationiques,
contenues dans les granules cytoplasmiques du PNE : major
basic protein (MBP), eosinophil peroxydase (EPO), eosino-
phil cationic protein (ECP), eosinophil derivated neurotoxine
(EDN). Ces dernières exercent ont une action cytotoxique
bénéfique notamment antiparasitaire, mais peuvent aussi
entraîner des dommages tissulaires : toxicité cardiaque, neu-
rologique et bronchique de la MBP, de l’EPO et de l’ECP,
activité anti-virale de l’EDN et de l’ECP, bronchospasme lié à
la MBP [7, 8].
En plus de ses propriétés inflammatoires, le PNE possède un
rôle important de cellule immunorégulatrice : par l’intermé-
diaire de cytokines et chimiokines sécrétées, le PNE est
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capable d’attirer de nombreux acteurs sur le site inflamma-
toire. Il possède à sa surface des récepteurs impliqués dans
l’immunité innée (tool-like receptor, récepteur au complé-
ment, aux cytokines et chimiokines), mais aussi dans l’immu-
nité adaptative (CMH-I et CMH-II, récepteurs Fc) ainsi que
des molécules de co-stimulation impliquées dans le signal 2
(CD28, CD86, CD40), lui conférant un rôle de cellule présen-
tatrice d’antigène, d’activation et de polarisation (TH1/Th2)
lymphocytaire T. Ces différentes propriétés ont permis d’envi-
sager un rôle des PNE notamment dans la défense antimyco-
bactérie [9] (via l’EPO), dans la lutte anti-tumorale [10].
Orientation diagnostique
Une hyperéosinophilie se définit par un chiffre de PNE
supérieur à 0,5 x 10
9
/L. L’orientation diagnostique devant
une HE majeure dépend principalement des éléments clini-
ques suivant : prises médicamenteuses, notion d’atopie, de
voyage ou d’exposition à une parasitose, signes cliniques
d’accompagnement et importance de l’HE. Certaines étiolo-
gies ne s’accompagnent qu’exceptionnellement d’une HE
majeure (supérieure à 1,5 x 10
9
/L) : atopie, insuffisance
surrénale lente, tuberculose, histiocytose langheransienne,
mucoviscidose.
Les causes (tableau 1) en sont variées : médicaments, mala-
dies spécifiques d’organes (pemphigoïde bulleuse, maladie
de Carrington, maladie de Crohn...), hémopathies myéloïdes
et lymphoïdes et enfin des maladies systémiques (vasculari-
tes, embols de cholestérol). Les parasitoses seront suspecter
sur la notion de voyages et sur l’élévation des IgE totales.
Causes iatrogènes
L’interrogatoire à la recherche d’une cause iatrogène doit
être policier. En dehors de nombreux antibiotiques, neurolep-
tiques, antihypertenseurs responsables d’HE, il faut insister
sur le DRESS syndrome (pour Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic Symptoms), qui comporte une fièvre, une érup-
tion cutanée pouvant aller jusqu’à l’érythrodermie, des adé-
nopathies périphériques. Le pronostic vital peut être engagé
par hépatite fulminante ou insuffisance rénale aiguë par
néphropathie interstitielle immunoallergique. Le délai d’intro-
duction du médicament en cause est classiquement de 2 à
8 semaines. Les médicaments les plus fréquemment impliqués
sont les antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carba-
mazépine), la disulone, les sulfamides et l’allopurinol.
Causes infectieuses
Une infection VIH devra systématiquement être écartée. La
tuberculose et l’hépatite C sont parfois associées à une HE.
Les helminthiases sont les principales parasitoses responsa-
bles d’HE (par le biais d’une réponse immune Th2). Dans ce
contexte, les IgE totales sont le plus souvent élevées, leur
synthèse étant favorisées par les cytokines Th2 (principale-
ment IL-4 et IL-13) : la normalité des IgE totales rend peu
probable une cause parasitaire. Cette donnée, associée à un
interrogatoire minutieux sur la notion de voyage, d’animal
ECP EPO
EDN Protéines cationiques
Enzymes
Phosphatases, phospholipase,
catalase, sulfatases
Médiateurs lipidiques
Prostaglandine, platelet activating factor
leucotriènes, thromboxanes
Radicaux oxygénés
H2O2, O2-
Chimiokines
CCL11, CCL5, IL-8, MIP1α
Récepteurs aux chimiokines
CCR3, CCR1, CCR2, CXCR 3
Récepteurs au complément
C3a, C5a
Molécules de costimulation
CD86, CD28, CD 40
Superfamille des Ig
FcεR, FcαR, FcγRβ
CMH I, CMH II, CD4
Cytokines
IL-2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 16, 18
INF, TGF, TNF, GM-CSF
Récepteurs aux cytokines
Récepteurs aux
médiateurs lipidiques
Toll Like Receptor 2, 4, 7, 9
MBP
Figure 1. Le polynucléaire éosinophile (PNE) : cellule inflammatoire et immunorégulatrice.
Représentation sur la partie gauche de l’ensemble des récepteurs exprimés à la surface du PNE, et sur la partie droite de l’ensemble des
médiateurs sécrétés.
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dans l’entourage devrait permettre d’éviter de multiples séro-
logies coûteuses et inutiles. La démarche étiologique est
basée sur la notion de séjour en zone d’endémie parasitaire
(voir tableau 2):
En l’absence de séjour en zone tropicale,
on évoquera
– Une toxocarose (ou syndrome de larva migrans viscérale),
liée à toxocara canis. Elle sera évoquée sur la notion de chat
ou chien dans l’entourage, d’enfants jouant dans des bacs à
sable souillés, d’un syndrome de Löffler, mais elle peut être
totalement asymptomatique. Le diagnostic de certitude est
sérologique ;
– Une distomatose hépatique (fasciola hepatica). Elle associe
fièvre, hépatalgie et ictère, après ingestion de cressons
sauvage. L’imagerie hépatique et la sérologie permettront de
conforter le diagnostic ;
– Une trichinose (trichinella spiralis). L’atteinte musculaire est
prédominante (myosite fébrile), et le diagnostic sérologique
(ou biopsie musculaire). Le parasite est transmis par de la
viande (sanglier, porc, cheval) peu cuite, et cette infection
s’observe par petite épidémie ;
– Une anisakiase (anisakis). Le tableau est digestif, pseudo-
ulcéreux. Le poisson cru constitue la principale source de
contamination. Le diagnostic est confirmé par la mise en
évidence du parasite lors de la fibroscopie digestive haute,
sur les biopsies ou par sérologie ;
– L’oxyurose (prurit anal) et le ténia (signes digestifs) peuvent
être asymptomatique, diagnostiqués respectivement par un
scotch-test et un examen parasitologique des selles, mais l’HE
dépasse rarement 1,5 x 10
9
/L. La botriocéphalose, l’échino-
coccose alvéolaire, la fissuration de kyste hydatique, la gale
ou l’hypodermose sont moins fréquentes et rarement respon-
sables d’HE majeure.
Au retour de zone d’endémie parasitaire
L’anguillulose, l’ascaridiose et l’ankylostomiase (diagnostic
par un examen parasitologique des selles) et les filarioses
péritonéales (sérologie) peuvent être asymptomatiques. Une
atteinte pulmonaire fera envisager un poumon éosinophile
tropical lié à une filariose (sérologie) ou une paragonimose
(sérologie douve du poumon, examen de crachats). La bilhar-
ziose donnera une atteinte hépatique ou urinaire, et sera
confirmée par la mise en évidence du parasite sur des
examens de selles, d’urines, ou par un sérodiagnostic. On
évoquera toujours les parasitoses autochtones précédem-
ment citées.
Causes dermatologiques
On évoquera systématiquement une origine parasitaire (hel-
minthiases, gale) ou iatrogène en fonction du contexte.
L’eczéma de contact et la dermatite atopique ne peuvent être
retenus comme causes d’HE majeure en dehors d’une atteinte
cutanée extensive. L’examen des téguments permet d’évo-
quer certaines affections dermatologiques pouvant s’accom-
pagner d’une HE majeure.
Pemphigoïde bulleuse
Elle touche les sujets âgés. L’HE peut précéder l’apparition
des bulles et orienter à tort le diagnostic vers une origine
« allergique » au stade précoce de la maladie (urticaire et
prurit). L’HE est rarement supérieure à 1,5 x 10
9
/L.
Lymphomes T épidermotropes
Le syndrome de Sézary et le mycosis fungoïde peuvent
s’accompagner d’une HE majeure. Le diagnostic peut être
difficile, notamment avec un SHE à expression cutanée (biop-
sie cutanée faussement négative). Les biopsies cutanées
devront être répétées avec phénotypage lymphocytaire et
recherche d’une clonalité T systématique. Parfois, l’étude du
frottis sanguin (mise en évidence de la cellule de Sézary-
Bouvrain) pourra redresser le diagnostic.
Mastocytose systémique
Le diagnostic est évoqué devant des flushs, une urticaire
pigmentaire, une hépatosplénomégalie, une ostéoporose. La
confirmation viendra de l’examen histologique (peau,
moelle, foie) avec colorations spécifiques des mastocytes,
immunohistochimie et recherche de la mutation cKit.Le
Tableau 1
Principales causes des éosinophilies chroniques non parasitaires
Affections systémiques Dermatoses
Syndrome de Churg et Strauss Pemphigoïde bulleuse
Granulomatose de Wegener Lymphomes épidermotropes
Périartérite noueuse Mastocytose systémique
Embolies de cholestérol Maladie de Kimura
Syndrome de Shulman Cellulite de Wells
Polyarthrite rhumatoïde Pustulose à éosinophiles
d’ Ofuji
Poumon éosinophile Causes iatrogènes
Médicaments B lactamines, isoniazide
Syndrome de Löffler parasitaire Imipramine, amphotéricine B
Aspergillose broncho-
pulmonaire allergique
Alphaméthyl-dopa
Angéite de Churg et Strauss Médicaments inducteurs
de DRESS
Pneumonie de Carrington
Hémopathies, cancers et
déficits immunitaires Affections digestives
Maladie de Hodgkin Maladie de Crohn, maladie
coeliaque
Lymphomes (T et B) Maladie de Whipple
Leucémies chroniques ou
aigues
Pathologies virales
Cancers solides Hépatite C, VIH
Déficits immunitaires complexes Tuberculose
Histiocytose langheransienne Syndrome
hyperéosinophilique
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dosage d’histamine et le taux de tryptase peuvent aider au
diagnostic. Une équipe américaine a suggéré, sur la base
d’études immunohistochimiques de biopsies médullaires, que
les SHE associés au gène de fusion FIP1L1-PDGFRacorres-
pondraient en fait à des formes particulières de mastocytose
systémique associées à une HE [11]. Ces données sont
controversées, surtout au vu des données cliniques : les
atteintes organiques classiquement rencontrées au cours des
mastocytoses ne rejoignent que rarement les manifestations
habituellement rencontrées au cours du SHE, et la fibrose
endomyocardique (fréquente dans les SHE associée au
FIP1L1-PDGFRa) n’est pas décrite dans les mastocytoses
systémiques telles qu’on les rencontre en pratique clinique.
Autres
Le syndrome de Gleich associe un angio-œdème, avec HE
sanguine, une élévation de IgE totales, une augmentation
polyclonale des IgM.
La maladie de Kimura touche les hommes adultes d’origine
asiatique et se présente sous la forme d’adénopathies non
inflammatoires, d’une atteinte ORL (glandes salivaires) et
cutané (nodules sous cutanés). Le diagnostic repose sur la
biopsie ganglionnaire ou cutanée. Le diagnostic différentiel
avec une hyperplasie angiolymphoïde avec éosinophilie
(HALE) est parfois difficile.
La cellulite à éosinophiles ou syndrome de Wells peut prêter à
confusion avec une cause infectieuse, mais l’HE et l’histologie
(images en flammèches de fibres collagènes entourées
d’éosinophiles) aident au diagnostic.
Causes pulmonaires
Une pneumopathie médicamenteuse doit être systématique-
ment éliminée. Les causes parasitaires peuvent prendre
l’aspect d’un syndrome de Löffler (ascaridiase, ankylostomi-
ase, anguillulose, toxocarose) sous la forme d’un bronchos-
pasme et d’infiltrats radiologiques labiles.
La pneumonie éosinophilique chronique idiopathique ou
maladie de Carrington [5] peut être considérée commune
une entité à part entière ou comme une localisation purement
respiratoire d’un syndrome hyperéosinophilique idiopathi-
que. Elle s’observe essentiellement chez la femme et se révèle
habituellement par un asthme et une altération modérée de
l’état général. Les images radiologiques sont parfois caracté-
ristiques : infiltrats périphériques, labiles, dit en négatif de
l’œdème pulmonaire. Elle régresse très bien sous corticoïdes,
mais la corticodépendance est fréquente.
L’aspergillose bronchopulmonaire allergique associe un
asthme souvent corticodépendant, une HE sanguine, et des
dilatations des bronches. Le diagnostic est confirmé par la
présence de taux élevés d’IgE spécifiques anti-aspergillaire.
Le principal diagnostic différentiel est le syndrome de Churg
et Strauss.
Causes digestives
S’il existe des signes digestifs (diarrhée et/ou douleurs abdo-
minales), plusieurs diagnostics doivent être évoqués, une fois
les helminthiases digestives éliminées.
La maladie de Crohn,lamaladie cœliaque et la maladie de
Whipple peuvent s’accompagner d’une HE chronique.
Tableau 2
Causes parasitaires des hyperéosinophilies
IgE totales
- Toxocarose
- Trichinose
- Distomatose
- Oxyurose
- Anisakiase
- Taeniasis
Plus rares : botriocéphalose,
fissuration de kyste hydatique,
hypodermose, échinococcose, gale
- Bilharziose
- Filariose
- Ascaridiose, ankylostomose
- Anguillulose
- Distomatose pulmonaire (paragonimose)
Séjour tropical Parasitoses autochtones
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