HE_PNE_L.PRIN.pps - Pôle de Biologie Pathologie Génétique
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CENTRE HOSPITALIER REGIONAL UNIVERSITAIRE DE LILLE HYPEREOSINOPHILIES (HE) : Les Mécanismes POLYNUCLEAIRES EOSINOPHILES (PNE) : Les fonctions Pr. Lionel Prin Institut d’Immunologie Centre de Biologie Pathologie Génétique (CPBG) EA 2686 Lille INTRODUCTION L’éosinophile: morphologie unique et indicative Produit dans la moëlle osseuse Transitoire dans le sang (1 à 5%) Principalement tissulaire (>90%) 10µm Coloration MGG Eosinophilies Allergies Parasitoses Neutrophile Syndrome HyperEosinophile Affections systémiques, Basophile Hémopathie, Lymphocyte Iatrogénie… Monocyte Eosinophile : 3 éléments novateurs 1. Mécanismes des Hyperéosinophilies 2. Large spectre de fonctions des PNE 1. MECANISMES DES HYPEREOSINOPHILIES REGULATION DE L’EOSINOPHILIE MOELLE PROGENITEURS PRODUCTION EOSINOPHILES MATURES TRANSIT SANGUIN ET DOMICILIATION TISSUS : SITES DE SURFACE « HOMING » < 0.5 x 109/l FACTEURS DE TRANSCRIPTION – FACTEURS DE CROISSANCE FACTEURS CHIMIOTACTIQUES MOLECULES D’ADHESION L’éosinophile: origine et différenciation Précurseur Eosinophile Maturation & Différenciation IL-3 IL-5 GM-CSF 5j 12-18h Sang périphérique Transitoire dans le sang 6j ? (1 à 5%) Tissus Principalement tissulaire (>90%) Rothenberg ME, Hogan SP Annual Review Immunol 2006 Moelle osseuse Recrutement tissulaire de l’éosinophile Eosinophiles circulants : 1 % Localisations tissulaires de prédilection : interface entre les muqueuses et l’environnement (arbre respiratoire, tractus digestif et génito-urinaire) EOTAXINE-1 HOMEOSTASIE INFLAMMATION Infiltration tissulaire par les Eo très précoce lors de la réponse inflammatoire Cytokines Th2: IL-4, IL-5, IL-13 Molécules d’adhérence (β1, β 2, β7) Chimiokines: RANTES, Eotaxines Autres Chimioattractants HYPEREOSINOPHILIES : Les mécanismes (1) HE PRIMITIVES HE « PRIMITIVES » OU « CLONALES » DEREGLEMENT DE L’HEMATOPOIESE CELLULES SOUCHES – PROGENITEURS LIF, SCF, IL-6 ,G-CSF Précurseur hématopoiétique IL-3, GM-CSF, IL-5 (éotaxine ?) Cellule pluripotente IL5 Eosinophile Différentiation et maturation Précurseur des éosinophiles=? IL-3, GM-CSF IL-4, éotaxine Hyperéosinophilie : déréglement intrinsèque • Implication de l’environnement stromal ? • Implication des cellules (souches, progéniteurs, matures ?) Evènement oncogène ? Incidence des anomalies chromosomiques Production de facteurs de croissance ou de cytokines Activation de kinases Intérêt du médullogramme, du caryotype, de la biologie moléculaire HYPEREOSINOPHILIES : Les mécanismes (2) HE REACTIONNELLES HYPEREOSINOPHILIES « REACTIONNELLES » ● FACTEURS EN EXCES : Cytokines Facteurs de croissance Chimiokines Médiateurs lipidiques ● PATHOLOGIES : Allergie Parasitose Tumeur – Hémopathie (Lymphome) Recrutement tissulaire de l’éosinophile Infiltration tissulaire des Eo vers les sites inflammatoires - complément activé - Médiateurs lipidiques - Chimiokines et cytokines IL-4 IL-13 CHIMIOTACTISME PNE Spécifiques Eotaxine (CCL11) CCR3 Non spécifiques LCT B4, D4, E4, PAF LCT-R, PAF-R complément (C3a, C5a) CR1 (CD35), CR3 (CD11b/CD18), IL-5, IL-4, IL-13 IL5-R, PGD2 DP-R, CRTH2 ADHÉSION ENDOTHÉLIALE PNE ENDOTHELIUM PSG-L (CD162) P Selectines L-selectine MadCAM-1, GlyCAM-1 Sialyl-Lewis X (sCD15) E-selectine MIGRATION TISSULAIRE PNE ENDOTHELIUM Intégrine β1-VLA4 VCAM-1 Intégrine β2- CD11a,b,c +CD18 ICAM-1 Integrine α4β7 MadCAM (intestin) Classification des hyperéosinophilies (HE) HE « Réactionnelles » • Allergies (asthme, rhinite, dermatite atopique…) HE « Primitives » Malignes • Parasitoses (Helminthes) • Médicaments (DRESS) • Cancers (tumeurs-Hémopathies) - Hodgkin - Lymphomes - SMP avec HE secondaire • SHE « variant lymphoïde » •SMP - LMC (Ph1 + BCR/ABL+) - SHE « variant myéloïde » - SHE FIP+ ou LCE - SHE FIP- avec signes hématologiques • SMD / SMP - LMMC Bénignes • SHE familial SHI • SHE FIP- sans signe hématologique • SHE - Absence de phénotype aberrant - Absence de clone T détecté HE « Associées » • Maladies systémiques (vascularite, maladies autoimmunes…) • Déficits immunitaires • Syndrome de chevauchement ? - GEE - PCE - Angio-œdème épisodique - NERDS 2. LARGE SPECTRE DE FONCTIONS DES PNE Chimiokines Récepteurs aux chimiokines CCL11, CCL5, IL-8, MIP1α CCR3, CCR1, CCR2, CXCR 3 Cytokines Récepteurs aux cytokines IL-2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 13, 16, 18 INF, TGF, TNF; GM-CSF Récepteurs au complément C3a, C5a Récepteurs aux médiateurs lipidiques Radicaux oxygénés N H2O2, O2- Médiateurs lipidiques Toll Like Receptor 2, 4, 7, 9 Prostaglandine, platelet activating factor leucotriènes, thromboxanes Superfamille des Ig FcεR, FcαR, FcγRβ Enzymes CMH I, CMH II, CD4 Molécules de costimulation CD86, CD28, CD 40 Phosphatases, phospholipase, catalase, sulfatases ECP MBP EPO EDN Protéines cationiques ACTIVATION DES EOSINOPHILES CONSEQUENCES Peace meal degranulation Nécrose Inversion de l’électrodensité Apoptose THROMBOSE ENDOCAVITAIRE FIBROSE ENDO-MYOCARDIQUE EOSINOPHILIE ET PATHOGENESE « ACCUMULATION » DANS LES TISSUS SURVIE-DEFAUT D’APOPTOSE - ACTIVATION ACTIVATION DE PROGENITEURS ? PATHOLOGIE D’ORGANE / LESIONS TISSULAIRES POUMON – INTESTIN – PEAU – MUSCLES – VAISSEAUX… Eosinophiles tissulaires +++ LESIONS TISSULAIRES Dégranulation Recrutement des éosinophiles dans muqueuse oesophagienne Dégranulation des éosinophiles: dépôts EPO PNE : Nombreuses coopérations • Epithélium – Endothélium • Cellules dendritiques – Monocytes / Macrophages • Lymphocytes (NK, NKT, T et B) ….. FONCTIONS des EOSINOPHILES Leucocyte multifonctionnel CELLULES EFFECTRICES Bénéfique/Délétère parasitose allergie CELLULE INFLAMMATOIRE CELLULE IMMUNOMODULATRICE virus bactérie champignons parasites ROLE DES EOSINOPHILES DANS L’IMMUNITE INNEE Large Spectre de fonctions des PNE • Physiologique – Pathologique • Immunité innée – Immunité adaptative • Fonctions : Régulatrices - Effectrices Le Réseau Eosinophile > 25 centres + de 568 patients depuis 2000
