resume des caracteristiques du produit
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Matrifen 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique Matrifen 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique Matrifen 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique Matrifen 75 microgrammes/heure, dispositif transdermique Matrifen 100 microgrammes/heure, dispositif transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Matrifen 12 microgrammes/heure (mcg/h) : chaque dispositif transdermique contient 1,38 mg de fentanyl dans un dispositif de 4,2 cm2 et libère 12 microgrammes/heure de fentanyl. Matrifen 25 microgrammes/heure (mcg/h) : chaque dispositif transdermique contient 2,75 mg de fentanyl dans un dispositif de 8,4 cm2 et libère 25 microgrammes/heure de fentanyl. Matrifen 50 microgrammes/heure (mcg/h) : chaque dispositif transdermique contient 5,50 mg de fentanyl dans un dispositif de 16,8 cm2 et libère 50 microgrammes/heure de fentanyl. Matrifen 75 microgrammes/heure (mcg/h) : chaque dispositif transdermique contient 8,25 mg de fentanyl dans un dispositif de 25,2 cm2 et libère 75 microgrammes/heure de fentanyl. Matrifen 100 microgrammes/heure (mcg/h) : chaque dispositif transdermique contient 11,00 mg de fentanyl dans un dispositif de 33,6 cm2 et libère 100 microgrammes/heure de fentanyl. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Dispositif transdermique. Dispositif rectangulaire, transparent, pourvu d’un film protecteur amovible de taille supérieure à celle du dispositif. Le nom de marque et le dosage sont imprimés sur chaque dispositif à l’aide d’une encre colorée : Matrifen 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique: marron Matrifen 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique: rouge Matrifen 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique: verte Matrifen 75 microgrammes/heure, dispositif transdermique: bleu clair Matrifen 100 microgrammes/heure, dispositif transdermique: grise 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes : Douleur chronique sévère qui ne peut être efficacement traitée que par des analgésiques opiacés. Enfants : Gestion à long terme de la douleur chronique sévère chez les enfants sous traitement opioïde à partir de l'âge de 2 ans. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie Les dispositifs transdermiques de fentanyl libèrent la substance active durant 72 heures. La quantité libérée de fentanyl est de 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes/heure et la surface active correspondante est de 4,2 / 8,4 / 16,8 / 25,2 et 33,6 cm2. La dose nécessaire de fentanyl est établie individuellement et doit être régulièrement évaluée après chaque administration. Sélection de la dose initiale La dose de fentanyl dépend de l'utilisation antérieure d'opiacés et du développement possible d'une tolérance, de l'utilisation concomitante d'autres médicaments et de l'état de santé général du patient, ainsi que de la sévérité de l'affection. Adultes : Patients opioïdes-tolérants Pour transférer les patients opioïdes-tolérants de leur traitement par opioïde oral ou parentéral au Matrifen, utilisez le tableau de conversion équianalgésique ci-dessous. La dose pourra ensuite être augmentée ou diminuée, si nécessaire, par paliers de 12 ou 25 microgrammes/heure jusqu’à atteindre la dose minimale de Matrifen adaptée à l’effet et aux besoins analgésiques supplémentaires. Patients naïfs aux opioïdes La dose initiale ne doit pas dépasser 12 microgrammes/heure si la réponse de la douleur à l'opiacé n'est pas totalement connue. L'expérience clinique avec le dispositif transdermique de fentanyl est limitée chez les patients naïfs aux opioïdes. Si un traitement par dispositif transdermique de fentanyl est jugé approprié chez un patient naïf aux opioïdes, il est recommandé de commencer le traitement par de faibles doses d'opioïdes à action rapide (p. ex. morphine, hydromorphine, oxycodone, tramadol ou codéine) jusqu'à atteindre une dose équianalgésique équivalente à celle du dispositif transdermique de fentanyl. Les dispositifs transdermiques pourront alors être utilisés chez ces patients. La dose pourra ensuite être augmentée ou diminuée, si nécessaire, par paliers de 12 ou 25 microgrammes/heure jusqu'à atteindre la dose minimale du dispositif transdermique de fentanyl adaptée à l'effet et aux besoins analgésiques supplémentaires (voir également la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : Patients naïfs aux opioïdes et non opioïdes-tolérants). Conversion en puissance équianalgésique 1. Calculez les besoins en analgésiques qui ont été nécessaires au cours des 24 heures précédentes. 2. A l’aide du Tableau 1, convertir cette quantité en dose équianalgésique de morphine orale. Toutes les doses I.M et orales indiquées dans le tableau ci-dessous sont considérées équivalentes à l’effet analgésique de 10 mg de morphine I.M. 3. Pour déterminer la dose de Matrifen correspondante à la dose de morphine orale équianalgésique calculée au cours des 24 heures, utilisez les tableaux 2 et 3 de conversion de dosage: -Le Tableau 2 concerne les patients adultes qui ont été stabilisés à l'aide de morphine orale ou d'un autre opioïde à action rapide pendant plusieurs semaines et qui nécessitent une rotation des opioïdes (taux de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique d'environ 150:1). -Le Tableau 3 concerne les patients adultes très tolérants aux opioïdes qui ont été sous traitement opioïde stable et bien toléré pendant une longue période, et qui nécessitent une rotation des opioïdes (taux de conversion de la morphine orale au fentanyl transdermique d'environ 100:1). -Les Tableaux 2 et 3 ne doivent pas être utilisés pour passer du fentanyl transdermique à un autre traitement opioïde. Tableau 1 : Conversion en puissance équianalgésique Nom du médicament Dose analgésique équivalente (mg) i.m.* Orale Morphine 10 Hydromorphone Méthadone Oxycodone Lévorphanol Oxymorphine Diamorphine Péthidine Codéine Buprénorphine Kétobémidone 1,5 - 7,5 10 10-15 2 1 5 75 200 0,4 10 30 – 40 (en cas d’administration répétée)** 60 (en cas d’administration unique ou intermittente) 20 20-30 4 10 (rectal) 60 0,8 (sublingual) 30 * Sur base des études réalisées avec des doses uniques, au cours desquelles l'administration i.m. du produit susmentionné a été comparée avec la morphine pour obtenir une efficacité équivalente. Les doses orales sont les doses recommandées quand on passe de l'administration parentérale à l'administration orale. ** Le rapport d'efficacité de 3:1 pour la morphine i.m./per os repose sur une étude réalisée chez des patients souffrant de douleur chronique. Tableau 2 : Dose initiale recommandée de Matrifen sur base de la dose orale quotidienne de morphine (pour les patients stabilisés sous morphine orale ou opioïde à action rapide pendant plusieurs semaines et qui nécessitent une rotation des opioïdes). Dose orale de morphine par 24h (mg/jour) Dosage de Matrifen dispositif transdermique (microgrammes/heure) < 44 45-134 135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 12 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Les schémas de conversion reposent sur des études cliniques. Les schémas basés sur d'autres études se sont avérés utiles en pratique clinique et peuvent dès lors être appliqués. Tableau 3: Posologie initiale recommandée de Matrifen en fonction de la dose quotidienne de morphine orale (chez les patients sous traitement opioïde stable et bien toléré de longue durée et qui nécessitent une rotation des opioïdes). Dose de morphine orale par 24h (mg/jour) Dose de Matrifen dispositif transdermique (microgrammes/heure) < 44 12 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Le traitement analgésique précédent doit être graduellement arrêté à partir de la première application du dispositif transdermique jusqu’à l’obtention de l’effet analgésique de Matrifen. Aussi bien chez les patients naïfs que tolérants aux opioïdes forts, l’évaluation initiale de l’effet analgésique de Matrifen ne doit se faire qu’après que le dispositif transdermique a été porté pendant 24 heures en raison de l’augmentation progressive de la concentration sérique de fentanyl pendant les 24 heures suivant l’application du dispositif. Ajustement de la dose et traitement d’entretien Le dispositif doit être remplacé toutes les 72 heures. La posologie doit être adaptée individuellement jusqu’à l’obtention d’un équilibre entre une analgésie efficace et la tolérabilité. Chez les patients qui notent une forte diminution de l'effet analgésique entre 48 et 72 heures après l'application, il peut être nécessaire de remplacer le fentanyl déjà après 48 heures. Le dosage de 12 microgrammes/heure est indiqué pour la titration posologique dans les zones de faibles concentrations. Si l’analgésie est insuffisante à la fin de la période initiale, la dose pourra être augmentée 3 jours après l’application du dispositif jusqu’à ce que l’effet désiré soit obtenu pour chaque patient. Les ajustements posologiques supplémentaires doivent se faire par paliers de 12 microgrammes/heure ou de 25 microgrammes/heure, bien qu’il faille tenir compte des besoins analgésiques supplémentaires et du niveau de douleur du patient. Il est possible d’utiliser plusieurs dispositifs pour l’adaptation posologique et pour les doses supérieures à 100 microgrammes/heure. Des besoins supplémentaires périodiques d’antalgiques à courte durée d’action peuvent être nécessaires pour soulager une poussée de douleur. Des méthodes analgésiques additionnelles ou alternatives, ainsi que des administrations alternatives aux opioïdes devront être étudiées lorsque la dose de Matrifen dépasse 300 microgrammes/heure. Des symptômes de sevrage d’opioïdes (voir rubrique 4.8 Effets indésirables) peuvent apparaître lors du passage du traitement morphinique chronique antérieur aux dispositifs transdermiques, malgré une efficacité analgésique adéquate. En cas d’apparition de symptômes de sevrage, il est recommandé de mettre en place un traitement à faibles doses de morphine à courte durée d’action. Arrêt du Matrifen Si l’arrêt du traitement par dispositif transdermique est nécessaire, il est recommandé de mettre en place progressivement tout autre traitement par des morphiniques, en commençant par des doses faibles et en augmentant lentement les doses. Ceci est dû à la baisse progressive des taux sériques après retrait du dispositif transdermique, on observe une diminution de 50% après une période de temps égale ou supérieure à 17 heures (voir rubrique 5.2). En règle générale, l’arrêt de l’analgésie par morphiniques doit être progressif, afin d’éviter un syndrome de sevrage (nausées, vomissements, diarrhée, angoisses et tremblements). Les tableaux 2 et 3 ne doivent pas être utilisés pour convertir Matrifen à d’autres thérapies pour éviter de surestimer la nouvelle dose analgésique et qui pourrait causer une surdose. Utilisation chez le sujet âgé Les sujets âgés ou cachectiques devront être surveillés étroitement et les doses réduites si nécessaire. (voir rubrique 4.4) Utilisation chez des patients avec insuffisance hépatique ou rénale Les patients dont la fonction hépatique ou rénale est diminuée doivent être attentivement suivis afin de détecter tout symptôme de surdosage et une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique 4.4). Utilisation chez des patients fébriles Il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose durant les périodes fébriles (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les enfants âgés de 16 ans et plus: suivre la posologie adulte. Les enfants âgés de 2 à 16 ans: Matrifen doit être administré uniquement à des patients pédiatriques qui tolèrent les opioïdes (d’un âge compris entre 2 et 16 ans) et qui reçoivent déjà au moins l’équivalent de 30 mg de morphine par voie orale par jour. Pour remplacer des opioïdes oraux ou parentéraux par Matrifen chez des patients pédiatriques, se référer à la « Conversion en puissance équianalgésique » (Tableau 1), et à la « Dose initiale recommandée de Matrifen sur base de la dose orale quotidienne de morphine » (Tableau 4). Tableau 4: Dose initiale recommandée de Matrifen sur base de la dose orale quotidienne de morphine1 Dose orale de morphine par 24h (mg/jour) Dosage de Matrifen dispositif transdermique (microgrammes/heure) Pour patients pédiatriques2 30 – 44 45 – 134 Pour patients pédiatriques2 12 25 1 Dans les études cliniques, ces fourchettes de doses journalières de morphine orale ont été utilisées comme base pour la conversion vers Matrifen. 2 La conversion en des doses de Matrifen supérieures à 25 microgrammes/heure est la même pour les patients adultes et pour les patients pédiatriques. Pour les enfants qui reçoivent plus de 90 mg de morphine orale par jour, seules des informations limitées découlant des essais cliniques sont actuellement disponibles. Dans les études pédiatriques, on a calculé la dose du patch transdermique au fentanyl de manière conventionnelle : une dose de 30 mg à 44 mg de morphine orale par jour, ou sa dose d’opioïde équivalente, a été remplacée par un patch au fentanyl à 12 microgrammes/heure. Il est à noter que ce tableau de conversion pour enfants n'est valable que lorsqu'on remplace la morphine orale (ou son équivalent) par les patchs au fentanyl. Le tableau de conversion ne pourrait pas servir pour remplacer le fentanyl par d’autres opioïdes, car un surdosage pourrait alors se produire. Pendant les premières 24 heures, l’effet analgésique de la première dose des patchs Matrifen ne sera pas optimal. De ce fait, durant les premières 12 heures suivant le passage au Matrifen, les patients doivent recevoir leur dose régulière antérieure d'analgésiques. Au cours des 12 prochaines heures, ces analgésiques doivent être administrés en fonction des besoins cliniques. Etant donné que le taux maximum de fentanyl est atteint après 12 à 24 heures de traitement, il est recommandé de surveiller les patients pendant au moins 48 heures après l’instauration de la thérapie par Matrifen ou après l’augmentation de la dose, afin de détecter tout effet indésirable éventuel, entre autres une hypoventilation (voir aussi rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Ajustement de la dose et entretien Si l’effet analgésique de Matrifen est insuffisant, un supplément de morphine ou un autre opioïde à courte durée d’action doit être administré. En fonction des besoins supplémentaires en analgésiques et de l’intensité de la douleur ressentie par l’enfant, on décidera parfois d’augmenter la dose. Les ajustements des doses doivent être effectués par paliers de 12 microgrammes/heure. Mode d’administration A usage transdermique. Le dispositif transdermique de fentanyl doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, sur une zone plane du torse ou du gras du bras. Chez les jeunes enfants, le haut du dos est l’endroit préféré pour appliquer le patch, afin de minimiser le risque que l’enfant ne l’arrache. Les poils présents au site d'application (préférer une zone glabre) doivent être coupés (et non pas rasés) avant d'appliquer le dispositif. Au besoin, nettoyer à l'eau claire la zone d'application du dispositif. Ne pas utiliser savon, huile, lotion, alcool ou autres produits susceptibles d'irriter la peau ou de modifier les caractéristiques de la peau. La peau doit être totalement sèche avant d'appliquer le dispositif. Les dispositifs doivent être examinés avant utilisation. Le dispositif transdermique ne doit pas être divisé ou coupé (voir rubrique 4.4). Les dispositifs qui sont coupés, divisés ou endommagés d’une quelconque manière ne doivent pas être utilisés. La face externe du dispositif transdermique étant protégée par un film étanche, celui-ci peut être porté lors d'une douche de courte durée. Le dispositif Matrifen devra être retiré de la pochette de protection en la pliant tout d'abord au niveau de l’entaille (indiquée par une flèche), puis il faut déchirer soigneusement le sachet. Si on utilise des ciseaux pour ouvrir le sachet, il est conseillé de le découper le plus près possible du bord pour éviter d’endommager le dispositif qui se trouve à l’intérieur. Le dispositif transdermique de fentanyl doit être appliqué immédiatement après son retrait du sachet. Evitez de toucher la face adhésive du dispositif. Après enlèvement de la couche de protection, le dispositif transdermique doit être maintenu fermement avec la paume de la main pendant 30 secondes environ, pour assurer un contact total, surtout sur les bords. Une fixation supplémentaire du dispositif transdermique est parfois nécessaire. Ensuite, lavez-vous les mains à l’eau pure. Le dispositif transdermique de fentanyl doit être porté de façon continue pendant 72 heures après quoi le dispositif transdermique doit être remplacé. Un nouveau dispositif transdermique doit toujours être appliqué à un endroit différent du précédent. Il faut respecter un intervalle de 7 jours au moins avant de pouvoir réutiliser le même endroit. Pour les directives concernant l’élimination du produit, voir rubrique 6.6. 4.3 Contre-indications -Matrifen est contre-indiqué chez les patients souffrant d’hypersensibilité au fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. -Douleur aiguë ou postopératoire : la titration de la dose n’est pas possible pour une utilisation à court terme, car cela pourrait résulter en une hypoventilation grave ou potentiellement fatale. -Dépression respiratoire sévère 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Les patients victimes d’effets indésirables sérieux doivent être contrôlés dans un délai de 24 heures après l’enlèvement du dispositif transdermique de fentanyl, étant donné que les concentrations sériques de fentanyl baissent progressivement et diminuent de 50% 17 heures (gamme 13 – 22) après. Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être conservés hors de la vue et de la portée des enfants, avant et après l’utilisation. Ne coupez pas les dispositifs transdermiques. Un dispositif transdermique sectionné, coupé ou endommagé ne doit en aucun cas être utilisé. Dépression respiratoire Comme avec tous les opioïdes puissants, certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire importante avec les dispositifs transdermiques de fentanyl; il faut surveiller l’apparition de ces effets chez les patients. La dépression respiratoire peut persister après retrait du dispositif transdermique. L’incidence des dépressions respiratoires augmente parallèlement à l’augmentation des doses fentanyl (voir rubrique 4.9. Surdosage, concernant les dépressions respiratoires). Les produits actifs sur le système nerveux central peuvent augmenter la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Syndrome sérotoninergique La prudence s’impose quand le fentanyl dispositif transdermique est associé à des médicaments qui influent sur les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques. L’utilisation concomitante de substances actives sérotoninergiques telles que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrenaline (IRSN) ainsi que de substances actives qui affectent le métabolisme de la sérotonine (y compris les inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO]) peut induire l’apparition d’un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal, y compris dans la fourchette des doses recommandées. Un syndrome sérotoninergique peut se manifester par des modifications de l’état mental (p. ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, tension artérielle instable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (p. ex. hyperreflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée). En cas de suspicion d’un syndrome sérotoninergique, il faut envisager l’arrêt rapide du traitement par fentanyl dispositif transdermique. Maladies pulmonaires chroniques Le fentanyl peut provoquer des effets indésirables plus graves chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d’autres maladies pulmonaires. Chez ces patients, les opioïdes peuvent avoir un effet dépresseur sur le stimulus respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires. Accoutumance et risque de dépendance Une tolérance, dépendance physique et psychique peuvent se développer à la suite d’administrations répétées d’opioïdes tel que le fentanyl. L’accoutumance iatrogène résultant de l’administration d’opioïdes est rare. Les patients qui ont des antécédents d’accoutumance/alcoolisme sont plus enclins à développer une accoutumance et une dépendance au traitement d’opioïdes. Les patients présentant un risque plus élevé de dépendance aux opioïdes peuvent toujours être traités avec des préparations d’opioïdes à libération modifiée. Toutefois, il faudra contrôler chez ces patients l’apparition de signes de mauvaise utilisation, de dépendance ou d’accoutumance. Le fentanyl peut provoquer une accoutumance de la même manière que d’autres agonistes des récepteurs opioïdes. La dépendance ou la mauvaise utilisation intentionnelle de Matrifen peut provoquer une overdose et/ou la mort. Pression intracrânienne accrue L’utilisation de Matrifen doit être prudente chez les sujets qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets intracrâniens d'une rétention de CO 2, par exemple ceux avec une pression intracrânienne accrue prouvée, troubles de la conscience ou coma. La prudence est de mise quand on utilise le fentanyl chez des patients avec des tumeurs du cerveau. Atteintes cardiaques Le fentanyl peut induire une bradycardie et en conséquence doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant des bradyarythmies. Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, particulièrement chez les patients atteints d’hypovolémie aiguë. L’hypotension symptomatique sous-jacente et/ou l’hypovolémie doivent être corrigées avant le lancement du traitement au dispositif transdermique de fentanyl. Insuffisance hépatique Parce que le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs au niveau du foie, son élimination peut être retardée en cas d’affection hépatique. Si les patients présentant une altération de la fonction hépatique se voient administrer du fentanyl transdermique, ils devront être suivis attentivement afin de déceler des signes de toxicité du fentanyl et la posologie de fentanyl réduite si nécessaire (voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques). Insuffisance rénale Moins de 10% de fentanyl sont excrétés par les reins sous forme inchangée, et, contrairement à la morphine, il n’existe aucun métabolite actif connu qui soit éliminé par le rein. Chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du fentanyl par voie transdermique, les signes de toxicité doivent être soigneusement recherchés et la posologie réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques). Fièvre/application de chaleur externe Un modèle pharmacocinétique démontre que les concentrations sériques de fentanyl peuvent augmenter d’un tiers si la température corporelle atteint 40°C. C’est pourquoi les patients fébriles doivent être suivis de manière à détecter tout effet secondaire des opiacés et adapter la dose de fentanyl si nécessaire. Il y a un risque d’augmentations de libération de fentanyl du système lié à la température pouvant impliquer une éventuelle overdose et la mort. Un essai pharmacologique clinique mené sur des sujets adultes sains a démontré que cette application de chaleur sur un système transdermique au fentanyl augmentait les valeurs ASC moyennes de fentanyl de 120% et les valeurs Cmax moyennes de 61%. Il faut conseiller à tous les patients de ne pas exposer la zone d'application du dispositif transdermique de fentanyl à des sources de chaleur externes telles que coussin chauffant, couvertures électriques, matelas à eau chauffant, lampes chauffantes ou bronzantes, exposition intensive au soleil, bouillottes, bains chauds prolongés, saunas et jacuzzi chaud lorsque le dispositif est porté, car il existe un risque d'augmentation de la libération de fentanyl du dispositif dépendant de la température . Interactions avec d’autres médicaments Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4 : L’usage concomitant de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, le ritonavir, le kétoconazole, l’itraconazole, la troléandomycine, la clarithromycine, l’ érythromycine, le nelfinavir, le néfazodone, le vérapamil, le diltiazem et l’amiodarone) peut engendrer une augmentation des concentrations de fentanyl dans le sang, ce qui pourrait augmenter ou prolonger à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables et causer une dépression respiratoire sévère. Dans ce cas, il est crucial d’apporter une attention et une observation toute particulière aux patients. Ainsi, l’usage concomitant de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandé sauf si le patient est étroitement contrôlé. Il faut donc contrôler chez les patients, tout particulièrement ceux qui se voient administrer de la fentanyl transdermique et des inhibiteurs du CYP3A4, des signes de dépression respiratoire et des ajustements des dosages doivent être effectués le cas échéant. Patients âgés Les données issues des études avec le fentanyl en intraveineuse indiquent que la clairance peut être diminuée chez ces patients âgés et s'accompagner d'un allongement possible de la demi-vie, ce qui peut les rendre plus sensibles au médicament que des patients plus jeunes. Si les patients âgés reçoivent le fentanyl transdermique, ils doivent être attentivement suivis afin de détecter tout signe de toxicité du fentanyl et, au besoin, diminuer la posologie (voir rubrique 5.2. Propriétés pharmacocinétiques). Tractus gastro-intestinal Les opiacés augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsives des muscles lisses du tractus gastro-intestinal. Le ralentissement consécutif du transit gastro-intestinal pourrait expliquer l’effet constipant du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesures de prévention de la constipation et l’utilisation prophylactique de laxatifs peut être envisagée. Il convient de se montrer extrêmement prudent chez les patients souffrant de constipation chronique. En cas de présence ou de suspicion d’un iléus paralytique, le traitement par le dispositif fentanyl sera interrompu. Exposition accidentelle par transfert d’un patch : Un transfert accidentel d’un patch de fentanyl sur la peau d’une personne qui ne porte pas de patch (particulièrement un enfant) p.ex. lors du partage d’un même lit ou à l’occasion d’un contact physique étroit avec une personne qui porte un patch, peut entraîner un surdosage en opioïde chez la personne qui ne porte pas de patch. Les patients doivent être informés qu’en cas de transfert accidentel de patch, celui-ci doit être retiré immédiatement de la peau de la personne qui ne porte pas de patch (voir rubrique 4.9 Surdosage). Administration à des patients pédiatriques Matrifen ne doit pas être administré à des patients pédiatriques naïfs d’opioïdes (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Le risque d’hypoventilation grave ou menaçant le pronostic vital est présent quelle que soit la dose du système transdermique Matrifen administré. Le patch transdermique au fentanyl n’a pas été étudié chez des enfants de moins de 2 ans. Matrifen doit être administré uniquement à des enfants qui tolèrent les opioïdes et d’un âge de 2 ans au moins. (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Matrifen ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 2 ans. Pour éviter l’ingestion accidentelle par des enfants, la prudence s’impose lorsqu’on choisit l’endroit où l’on va appliquer Matrifen (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration) et il convient de vérifier de près qu’il est bien collé. Allaitement Vu que le fentanyl est excrété dans le lait maternel, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement au fentanyl transdermique (voir aussi rubrique 4.6.). Patients atteints de myasthénie grave Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. Il faut faire particulièrement attention aux patients atteints de myasthénie grave. Usage concomitant d’agonistes/antagonistes mixtes L’usage concomitant de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandé (voir aussi rubrique 4.5.). 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions L'utilisation simultanée d’autres dépresseurs du système nerveux central, y compris opioïdes, sédatifs, hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, myorelaxants, les antihistaminiques sédatifs et l’alcool, peut potentialiser les effets dépresseurs additionnels; l’hypoventilation, l’hypotension et une sédation profonde, un coma ou la mort peuvent survenir. Pour ces raisons, l'utilisation d'une de ces substances en concomitance avec le fentanyl transdermique nécessite des soins et un suivi particuliers des patients. Le fentanyl, un médicament à clairance élevée, est rapidement et majoritairement métabolisé par le CYP3A4. L’usage concomitant de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, le ritonavir, le kétoconazole, l’itraconazole, le fluconazole, le voriconazole, la troléandomycine, la clarithromycine, le nelfinavir, le néfazodone, le vérapamil, le diltiazem et l’amiodarone) peut engendrer une augmentation des concentrations de fentanyl dans le sang, ce qui pourrait augmenter ou prolonger à la fois les effets thérapeutiques et les effets indésirables et causer une dépression respiratoire sévère. Dans ce cas, il est crucial d’apporter des soins et un suivi particuliers aux patients. Ainsi, l’usage concomitant de fentanyl transdermique et d’inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée sauf si le patient est étroitement contrôlé (voir aussi rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) peut entrainer une baisse des concentrations plasmatiques de fentanyl et une réduction de son effet thérapeutique qui peuvent exiger un ajustement posologique du fentanyl transdermique. Apres l’arrêt du traitement par un inducteur du CYP3A4, les effets de cette substance diminuent progressivement et peuvent induire une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl, susceptible de renforcer ou de prolonger son effet thérapeutique, mais aussi ses effets indésirables et d’induire une dépression respiratoire grave. Dans ce contexte, on procèdera, si nécessaire, à une surveillance attentive et à un ajustement de la posologie. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : Le fentanyl transdermique n’est pas recommandé chez des patients nécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactions sévères et non prévisibles avec les IMAO, impliquant la potentialisation des effets des opiacés et la potentialisation des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Le fentanyl ne doit donc pas être administré dans un délai de 14 jours à compter de l’arrêt du traitement aux IMAO. Médicaments sérotoninergiques La coadministration de fentanyl transdermique et d’un agent sérotoninergique tel qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), un inhibiteur de la recapture de la sérotoninenoradrénaline (IRSN) ou un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) peut accroitre le risque de syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement fatale. Usage concomitant d’agonistes/antagonistes mixtes L’usage concomitant de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n’est pas recommandé. Ils ont une forte affinité aux récepteurs opioïdes avec une activité intrinsèque faible. C’est pourquoi ils antagonisent partiellement l’effet du fentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patients dépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4). 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n’existe aucune donnée fiable sur l’usage de fentanyl transdermique chez les femmes enceintes. Les études animales ont montré quelques toxicités sur la reproduction (voir rubrique 5.3. Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel n’est pas connu chez l’homme, même si le fentanyl, comme un anesthésique IV, traverse le placenta lors de grossesses humaines précoces. Le syndrome de sevrage néonatal a été reporté chez les nouveau-nés lors de l’utilisation maternelle chronique de fentanyl transdermique pendant la grossesse. Au cours de la grossesse, le fentanyl transdermique ne doit pas être utilisé sauf en cas de nécessité absolue. L’usage de fentanyl transdermique lors de l’accouchement n’est pas recommandé parce qu’il ne doit pas être utilisé dans la prise en charge de la douleur aiguë ou postopératoire (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). De plus, étant donné que le fentanyl traverse le placenta, l’utilisation de fentanyl transdermique lors de l’accouchement pourrait engendrer une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Allaitement Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une sédation ou une dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitement doit donc être suspendu durant le traitement avec dispositifs fentanyl pendant au moins 72 heures après avoir enlever le patch. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Le fentanyl transdermique peut affecter l’aptitude mentale et/ou physique nécessaire à la réalisation d’activités dangereuses comme la conduite de véhicules ou de machines. 4.8 Effets indésirables La sécurité du fentanyl transdermique a été évaluée sur 1854 sujets qui ont participé à 11 essais cliniques (fentanyl transdermique en double aveugle [placebo ou contrôle actif] et/ou fentanyl transdermique à étiquetage en clair [pas de contrôle ou contrôle actif]) utilisés dans la prise en charge de la douleur non maligne ou maligne chronique. Ces sujets ont pris au moins 1 dose de fentanyl transdermique et ont apporté des données sur la sécurité. Selon les données de sécurité regroupées de ces essais cliniques, les effets indésirables rapportés les plus courants sont (en % d’incidence) : nausées (35.7%), vomissement (23.2%), constipation (23.1%), somnolence (15.0%), vertiges (13.1%) et maux de têtes (11.8%). Les effets indésirables, notamment les effets susmentionnés, reportés sur l’usage de fentanyl transdermique mis en évidence par ces essais cliniques et par les expériences post-marketing sont repris ci-dessous. Les catégories de fréquences suivantes sont utilisées dans la présente convention : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1 000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (< 1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 5: Effets indésirables chez les adultes et les populations pédiatriques Effets indésirables Classe de système Catégorie des fréquences d’organe Fréquents Très fréquents Peu fréquents Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Affections psychiatriques Insomnie, Dépression, Anxiété, État confusionnel, Hallucination Agitation, Désorientation, humeur euphorique Tremblement, Paresthésie Hypoesthésie, Convulsion (notamment convulsions cloniques et tonico-cloniques), Amnésie Diminution du niveau de conscience, Perte de conscience Affections du système nerveux Affections oculaires Affections de l'oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Somnolence, Vertige, Céphalées Rare Fréquence indéterminée Choc anaphylactique, Réaction anaphylactique, Réaction anaphylactoïde Myosis Vertige Palpitations, Tachycardie Bradycardie, Cyanose Hypertension Hypotension Dyspnée Dépressions respiratoire, Détresse respiratoire Apnée, Hypoventilation Bradypnée Effets indésirables Classe de système Catégorie des fréquences d’organe Fréquents Très fréquents Nausée, Affections gastroVomissement, intestinales Constipation Affections de la peau et du tissus sous-cutané Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquents Rare Fréquence indéterminée Diarrhée, bouche sèche, douleur abdominale, douleur Iléus Subiléus abdominal supérieure, Dyspepsie Eczéma, Dermatite allergique, Hyperhydrose, problèmes de peau, Prurit, érythème, Dermatite, éruptions Dermatite de contact Spasmes musculaires Contractions musculaires Rétention urinaire Dysfonction érectile, Dysfonction sexuelle Réaction au site d’application, maladie de type grippe, sensation de changement de Fatigue, Œdème Dermatite au site la température périphérique, d’application, corporelle, Asthénie, Malaise, eczéma au site Hypersensibilité au sensation de froid d’application site d’application, Syndrome de sevrage du médicament, Pyrexie Tout comme d’autres analgésiques opioïdes, la tolérance, la dépendance physique et la dépendance psychologique peuvent se développer suite à une utilisation répétée du fentanyl (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Les symptômes de sevrage aux opioïdes (comme la nausée, les vomissements, la diarrhée, l’anxiété et les frissons) peuvent apparaître chez certains patients après le passage du traitement aux analgésiques opioïdes au dispositif transdermique de fentanyl ou si le traitement est brusquement interrompu (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Certains très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez des nouveau-nés ont été constatés lorsque la mère était traitées de manière chronique au fentanyl transdermique lors de sa grossesse (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement). Sujets pédiatriques Le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents traités avec le dispositif transdermique au fentanyl était analogue à celui observé chez les adultes. Aucun risque n’a été identifié dans la population pédiatrique, si ce n’est celui auquel on peut s’attendre lorsqu’on utilise des opioïdes pour soulager la douleur associée à une maladie grave ; en outre, il ne semble pas y avoir de risque spécifique à cette population associé à l’usage du patch transdermique au fentanyl chez des enfants aussi jeunes que 2 ans, dans la mesure où il est utilisé tel qu’indiqué. Les effets indésirables très fréquents rapportés durant les essais cliniques pédiatriques étaient : fièvre, vomissements et nausées. La sécurité du dispositif transdermique de fentanyl a été étudiée chez 289 patients pédiatriques (moins de 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques sur la prise en charge des douleurs chroniques ou persistantes, malignes ou non malignes. Ces patients ont reçu au moins une dose de fentanyl en dispositif transdermique et ont permis d'obtenir des données de sécurité. Bien que les critères de recrutement des études pédiatriques limitaient le recrutement aux patients âgés au minimum de 2 ans, 2 patients de ces études ont reçu leur première dose du dispositif transdermique fentanyl à l'âge de 23 mois. Sur la base de l'ensemble des données de sécurité de ces 3 études cliniques chez des patients pédiatriques, les effets indésirables du médicament les plus fréquemment rapportés (soit une incidence ≥ 10%) ont été (avec l'incidence en %) : vomissements (33,9%), nausées (23,5%), céphalées (16,3%), constipation (13,5%), diarrhée (12,8%) et prurit (12,8%). Le Tableau 6 répertorie tous les effets indésirables signalés chez les patients pédiatriques traités à l'aide du dispositif transdermique de fentanyl au cours des essais cliniques susmentionnés. Les effets indésirables de la population pédiatrique présentés dans le tableau 6 ont été répartis par catégories de fréquence selon les mêmes conventions que celles utilisées dans le tableau 5. Tableau 6: Effets indésirables chez les populations pédiatriques lors d’études cliniques Effets indésirables Catégorie des fréquences Classe de système d’organe Très fréquents (≥1/10) Fréquents Affections du système immunitaire Hypersensibilité Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Affections psychiatriques Affections du système nerveux Céphalées Insomnie, Somnolence Anxiété, Dépression Hallucinations Étourdissements, Tremblements, Hypoesthésie Peu fréquents Etat confusionnel Paresthésie Affections oculaires Myosis Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige Affections cardiaques Cyanose Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dépression respiratoire Douleur abdominale, Nausées, Vomissements, Douleur abdominale Affections gastro-intestinales Constipation, Diarrhée supérieure, Bouche sèche Affections de la peau et du tissus sous-cutané Prurit Éruptions cutanées, Hyperhydrose, Erythème Affections musculosquelettiques et systémiques Spasmes musculaires Affections du rein et des voies urinaires Rétention urinaire Dermatite de contact, Problèmes de peau, Dermatite allergique, Eczéma Effets indésirables Catégorie des fréquences Classe de système d’organe Très fréquents (≥1/10) Fréquents Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdème périphérique, Fatigue, Réaction au site d'application, Asthénie Peu fréquents Syndrome de sevrage du médicament, Maladie de type grippe Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Symptômes Les manifestations de l’overdose au fentanyl sont une extension de ses actions pharmacologiques, dont la plus sérieuse est la dépression respiratoire. Traitement Le traitement de la dépression respiratoire implique la mise en œuvre immédiate de mesures, incluant le retrait du dispositif et la stimulation physique et verbale du patient. Ces actions peuvent être suivies par l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone. La dépression respiratoire consécutive à une overdose peut prolonger le temps d’action des antagonistes opioïdes. L’intervalle entre les doses d’antagonistes IV doit être attentivement calculé en raison de la possibilité d’une renarcotisation une fois le dispositif enlevé, l’administration répétée ou une perfusion continue de naloxone peut être nécessaire. L’inversion de l’effet narcotique peut engendrer l’apparition brutale de la douleur et la libération de catécholamines. Si la situation clinique le justifie, une perméabilité des voies supérieures doit être établie et maintenue, avec éventuellement une canule oropharyngée ou un tube endotrachéal, et de l’oxygène doit être administré et la respiration assistée ou monitorée, comme il convient. Une température corporelle et un apport hydrique appropriés doivent être maintenus. Si une hypotension sévère ou persistante survient, une hypovolémie devra être suspectée et traitée par une réhydratation parentérale appropriée. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Analgésique, opioïdes Code ATC : N02AB03 Matrifen est un dispositif transdermique qui délivre le fentanyl en continu. Le fentanyl est un analgésique morphinique se liant de façon préférentielle aux récepteurs µ. Ses principaux effets thérapeutiques sont les effets analgésiques et sédatifs. Chez les patients non précédemment traités par des opioïdes, les concentrations analgésiques efficaces sont de l’ordre du 0,3 à 1,5 ng/ml. Dans ce même groupe de patients, la fréquence des effets indésirables augmente lorsque les concentrations sériques dépassent 2 ng/ml. La concentration minimale efficace et la concentration à partir de laquelle apparaissent les effets indésirables seront élevées lors de l’augmentation de la tolérance. L’apparition d’une tolérance varie de façon importante selon les individus. Population pédiatrique L’innocuité du patch transdermique au fentanyl a été évaluée dans le cadre de trois essais ouverts auxquels ont participé 289 patients pédiatriques, souffrant de douleurs chroniques, d’un âge compris entre 2 et 18 ans, dont 66 enfants âgés de 2 à 6 ans. Dans ces études, on a remplacé 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour par un patch transdermique au fentanyl à 12 microgrammes/heure. Une dose initiale égale ou supérieure à 25 microgrammes/h a été utilisée par 181 patients qui avaient auparavant pris des doses d’opioïdes quotidiennes d’au moins 45 mg par dose de morphine orale. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le dispositif transdermique de fentanyl permet de délivrer de façon systémique le principe actif en continu pendant 72 heures. Absorption Après la première application, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement, se stabilisent généralement en 12 à 24h et se maintiennent jusqu’à la fin de la période de 72 heures. A la 2 e administration de 72 heures, l’état d’équilibre des concentrations sériques de fentanyl est atteint et se maintient lors des applications ultérieures de dispositif transdermique de même dimension. L’absorption de fentanyl peut varier en fonction du site d’application. Ainsi, une plus faible absorption du fentanyl (de l’ordre de 25%) a été observée lors d’études chez le sujet sain après application du patch sur le thorax par rapport à une application sur le bras ou sur le dos. Distribution La liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 84%. Biotransformation Le fentanyl montre une cinétique linéaire et il est principalement métabolisé dans le foie via le système CYP3A4. Le métabolite principal, le norfentanyl, est inactif. Elimination Après élimination du dispositif de fentanyl, les concentrations sériques de fentanyl baissent progressivement, environ de 50% en 13-22 heures chez l'adulte et en 22-25 heures chez l'enfant. La résorption cutanée du fentanyl explique pourquoi l'élimination sérique de la substance est plus lente qu'après une perfusion intraveineuse. Environ 75% du fentanyl est excrété par les urines, principalement sous forme de métabolites, moins de 10 % sont éliminés sous forme inchangée. Environ 9% sont retrouvés dans les fèces, essentiellement sous forme de métabolites. Pharmacocinétique dans des groupes spécifiques Une perturbation de la fonction hépatique ou rénale peut entraîner une élévation des taux sériques. Chez les patients âgés, cachectiques ou affaiblis, la clairance du fentanyl peut être diminuée et allongée de ce fait la demi-vie terminale de la molécule (voir rubriques 4.2 et 4.4). Population pédiatrique Après ajustement en fonction du poids corporel, chez les patients pédiatriques, la clairance (l/h/kg) semble être de 82 % plus importante chez les enfants de 2 à 5 ans et de 25 % plus importante chez ceux de 6 à 10 ans, par comparaison aux enfants de 11 à 16 ans, chez qui la clairance est susceptible d’être la même que chez les adultes. Ces résultats ont été pris en compte lors de la détermination des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques. 5.3 Données de sécurité préclinique Les résultats des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études animales ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité fœtale chez le rat. Toutefois, des effets tératogènes n’ont pas pu être mis en évidence. Les tests de mutagénicité sur des bactéries et des rongeurs ont donné des résultats négatifs. Tout comme d'autres opiacés, le fentanyl avait in vitro des effets mutagènes chez les mammifères. Dans un contexte thérapeutique, un risque mutagène semble improbable étant donné que ces effets n'ont été observés qu'à des concentrations très élevées. Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Dipropylène glycol Hydroxypropyl cellulose Diméticone Adhésif siliconé (amino-résistant) Membrane au contact cutané, éthylène acétate de vinyle (EVA) Couche de support, film polyéthylène téréphthalate (PET) Film protecteur amovible, film polyester recouvert de fluoropolymère Encre d’impression 6.2 Incompatibilités Afin d’éviter les interférences avec les propriétés adhésives du Matrifen, aucune crème, huile, lotion ou poudre ne doit être appliqué sur la peau à l’endroit où le dispositif de Matrifen est placé. 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Chaque dispositif est conditionné dans un emballage thermosoudé en papier, aluminium et polyacrylonitrile (PAN). Contenance des présentations : 1 dispositif, 2 dispositifs, 3 dispositifs, 4 dispositifs, 5 dispositifs, 8 dispositifs, 10 dispositifs, 16 dispositifs et 20 dispositifs. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Veuillez vous référer à la rubrique 4.2 pour savoir comment mettre en place le dispositif. Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique ou de sécurité disponible pour d’autres sites d’application. Les dispositifs transdermiques usagés contiennent encore une quantité importante de fentanyl. Après retrait, chaque dispositif doit être plié en deux, la face adhésive étant tournée vers l’intérieur, de façon à ce qu’elle ne soit pas accessible. Pour la protection de l'environnement et la sécurité, les dispositifs doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou ramenés à la pharmacie ou à l’hôpital. Les médicaments inutilisés doivent toujours être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou ramenés à la pharmacie ou à l’hôpital. Lavez-vous les mains à l’eau lors de l’application et de l’enlèvement du dispositif transdermique. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Takeda Belgium Chaussée de Gand 615 BE-1080 Bruxelles 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 12 microgrammes/heure: BE289107 25 microgrammes/heure: BE289116 50 microgrammes/heure: BE289125 75 microgrammes/heure: BE289134 100 microgrammes/heure: BE289143 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 décembre 2006 Date de dernier renouvellement: 31 août 2011 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 04/2015 Approuvé :06/2015
