Méta-analyse Revue de la littérature Fréquence de

Introduction aux Statistiques Médicales
Méta-analyse
Biostatistique Clinique
META-ANALYSE

Absence de recherche d'exhaustivité

Tendance à citer plus souvent
les essais favorables
Essais cliniques

Etudes épidémiologiques

Evaluations de tests diagnostiques
Fréquence de citations
Revue de la littérature


22 essais d'interventions hypocholestérolémiantes
favorables
non favorables

40 / an
7 / an
2 essais particuliers publiés dans JAMA
favorable
109, 121, 202
non favorable
6, 5, 3
1
Principes de la méta-analyse
Evènements
coronariens
Essai
Mortalité
coronarienne
Mortalité
totale
OMS clofibrate (1978)
↓
NS
↑
NS
↑
LRC (1984)
↓
NS
↓
NS
→
NS
?
↓ p = 0,02
→
NS
↓ p < 0,01
↓ p = 0,13
↓
Helsinki Heart Study (1987)
WOSCOPS (1995)
p < 0,05
1. Recherche exhaustive des essais
2. Protocole strict établi a priori
3. - Analyse tenant compte de la nature
probabiliste des résultats
p = 0,051
- Essai de quantification de l'effet traitement
essai
groupe
effectif
nombre de
complications
pourcentage de
complications
A
traitement
112
68
61
contrôle
61
43
70
traitement
52
11
21
contrôle
119
35
29
traitement
164
79
48
contrôle
180
78
43
B
sommation
méta-analyse
risque
relatif
odds
ratio
0,86
0,65
0,72
0,64

Sommation des effectifs
= combiner les patients

Méta-analyse
= combiner les effets traitements
Décomposition de l’information d’un essai
1,11
1,22
0,84
0,65
partie commune à estimer
partie spécifique
2
Types de méta-analyses
Recherche et sélection des essais
la plus exhaustive possible
1. Méta-analyse des données résumées
Critères de sélection
de la littérature
2. Méta-analyse exhaustive sur données

Domaine d’intérêt: définitions précises

Qualité méthodologique : 3 classes
résumées
3. Méta-analyse sur données individuelles
Valeur des essais

3 classes globalement et pour chaque
Biais de publication

Essais surtout publiés si effet significatif

Grand nombre d’essais augmente les
principe méthodologique

Echelles de mesure et score global

Coefficients de pondération
résultats faussement significatifs
! publications multiples !
3
Risque de résultats faussement
significatifs
p = 1 - ( 1 - α )n
n
5
10
50
p
0,23
0,40
0,92
Prévention du biais de publication

Consultation d'experts

Lectures de revues générales déjà réalisées

Consultation des investigateurs des essais

Interrogation des firmes

Consultation de registres

Consultation des autorités réglementaires
Causes de publication sélective

Autocensure des auteurs

Sélection par les comités de lecture

Publication de certains résultats non
souhaitée
Biais de publication
robustesse
5 essais
N = 303
► OR = 0,49
p = 0,01
+ 3 essais
n = 30
► OR = 0,65
p = 0,053
4


Analyse statistique
d'une méta-analyse (1)
Analyse statistique
d'une méta-analyse (2)
Quantifier les effets traitements de chaque
essai
Mesures selon le type de critère
Combiner et analyser les effets traitements
Combiner et analyser les effets traitements
Modèle fixe : effet constant
Modèle aléatoire : effet variable
partie commune + partie spécifique
1. estimation de l’effet traitement commun
2. test d’ hétérogénéité / homogénéité
→ choix du modèle
3. test de l’existence d’un effet traitement
Analyse statistique
d'une méta-analyse
Analyse statistique
d'une méta-analyse
Modèle fixe : Etape 1
Modèle fixe : Etape 2
Estimation de l'effet traitement commun
Test d'homogénéité : ² à (k – 1) d.l.
Q=
θ=
avec wi =
analyse explicative
si hétérogénéité
modèle aléatoire
5
Analyse statistique
d'une méta-analyse
Analyse statistique
d'une méta-analyse
Modèle fixe : Etape 2
Modèle fixe : Etape 3
Test de l'effet traitement : ² à 1 d.l.
index d’hétérogénéité
U=
Mesure de l'effet traitement
Critère binaire : risque d'échec
DR =
RR =
de variance ² =
-
=
et
+
OR =
=
6
Mesure de l'effet traitement
Critère binaire : risque d'échec
DR =
= -0,26 avec ² =
-
RR =
= 0,57
et
+
OR =
= 0,002
= 0,34
Estimation de l'effet commun
(Etape 1)
Différence des risques commune
=
avec wi =
Risque relatif commun
 = exp
avec
=
-
+
essai
effectifs du
traitement E
effectifs du
traitement C
évènements du
traitement E
évènements du
traitement C
1
138
142
18
22
2
100
100
12
14
3
300
300
38
47
4
200
200
28
30
-
7
Estimation de l'effet commun
essai
Risque E
Risque C
θi
wi
wi θi
1
0,13
0,15
-0,024
573,42
-14,05
2
0,12
0,14
-0,020
442,48
3
0,13
0,16
-0,030
4
0,14
0,15
-0,010
Σ
Φi
Log(Φi)
wi
wi Log(Φi)
0,84 -0,172
11,531
-1,984
-8,85
0,86 -0,154
7,420
-1,144
1235,87
-37,08
0,81 -0,213
24,435
-5,194
806,78
-8,07
0,93 -0,069
16,935
-1,168
3058,55
-68,04
60,322
-9,491
Différence des risques commune
 =
= - 0,022
Risque relatif commun
 = exp
= 0,854
Estimation de l'effet commun
Odds ratio commun : Mantel-Haenszel
 =
Odds ratio commun : Woolf
 = exp
avec
=
+
+
essai
aidi / ni
bici / ni
OR
Log(ψi)
wi
Log(ψi) wi
1
7,71
9,43
0,818
- 0,20
8,50
- 1,71
2
5,16
6,16
0,838
- 0,18
5,63
- 1,00
3
16,02
20,52
0,781
- 0,25
18,06
- 4,47
4
11,90
12,90
0,922
- 0,08
12,38
- 1,00
Σ
40,80
49,01
44,57
- 8,17
+
8
Critère binaire :
Estimation de l'effet commun
choix du paramètre (1)
Odds ratio commun : Mantel-Haenszel
 =

Modèle additif ou multiplicatif
Q minimal

Modèle multiplicatif :
risque relatif ou Odds ratio
interprétation
rigueur statistique
= 0,832
Odds ratio commun : Woolf
 = exp

= 0,833
Critère binaire :
Critère binaire :
choix du paramètre (2)
choix du paramètre (3)
Risque de base
< 0.20
estimation
> 0.20
recherche d'effet
OR
RR
OR
Variabilité des risques de base
Différence des risques
non simultanément constants

Approche pragmatique
p maximal
Risque relatif
9
Critère binaire :
Effet standardisé
choix du paramètre (4)
DR = 0,2
0,2 → 0,4
0,4 → 0,6
RR = 2
RR = 1,5
XE et XC
δ 
RR = 2
0,2 → 0,4
0,4 → 0,8
DR = 0,2
DR = 0,4
~ N (μ, σ²)
μ E -μ C
σ
Effet standardisé
Effet standardisé
Estimateur de Cohen
Estimateur de Hedges
d=
g=
s=
si nE = nC
avec N = nE + nC ≥ 12
s=
facteur correctif = 0,958 pour N = 20
facteur correctif = 0,992 pour N = 100
facteur correctif = 0,999 pour N = 500
10
Effet standardisé
Effet standardisé
variances des estimateurs

d²
+
2N
s²d =


s²g =
Intervalle de confiance
d ± z sd ou g ± z sg
Interprétation
 = 0,2
  = 0,5
  = 0,8

+
effet standardisé
percentile groupe C
0
50
0
0,1
54
8
0,2
58
15
0,3
62
21
0,4
66
27
0,5
69
33
0,6
73
38
0,7
76
43
0,8
79
47
0,9
82
52
1,0
84
55
1,2
88
62
1,4
92
68
1,6
94
73
1,8
96
77
2,0
98
81
effet faible
effet moyen
effet élevé
non recouvrement
11
Estimation de l'effet standardisé commun
Effet standardisé commun : tests
Test d'homogénéité : ² à (k – 1) d.l.
d* =
avec wi =
Q=
(di – d*)²
Test de l'effet traitement : test Z
intervalle de confiance :
d*
z = d*
Estimation de l'effet standardisé
TRAITEMENT E
d=
moyenne
du critère
TRAITEMENT C
essai
effectifs
1
100
110
20
100
103
18
2
220
145
26
218
142
26
3
130
96
20
130
100
22
4
80
122
25
80
120
29
5
100
98
19
96
85
21
= t
déviationstandard
du critère
effectifs
moyenne
du critère
déviationstandard
du critère
Statistique du test t de Student
12
Estimation de l'effet standardisé
essai
N
s
d
S²d
wi
w i di
1
200
19,03
0,367
0,0203
49,17
18,02
2
438
26,00
0,115
0,0091
109,32
12,59
3
260
21,02
- 0,190
0,0155
64,71
-12,28
4
160
27,07
0,074
0,0250
39,97
2,94
5
196
20,00
0,647
0,0215
46,54
30,13
309,72
51,41
Σ
d* =
0,166
= 0,166
= [0,055 ; 0,277]
Test d'homogénéité
Effet traitement
Q = 49,17 (0,367 – 0,166)² + 109,32 (0,115 –0,166)²
+ 64,71 (-0,190 – 0,166)² + 39,97 (0,074 – 0,166)²
+ 46,54 (0,647 – 0,166)² = 21,57
si on admettait l’homogénéité
² à (5 – 1) d.l.
p < 0.001
rejet de l'homogénéité
index d’hétérogénéité
13
Critère de jugement mixte
Critère de jugement mixte
Combinaison de k valeurs p
Conversion des mesures
Test de Fisher : ² à 2k d.l.
² =
δ=
OR = exp
Test z de la moyenne des valeurs p
z=
-
Critère de jugement mixte
Combinaison des valeurs P
essai
résultats des tests statistiques
1
p = 0,542
2
p = 0,235
3
p = 0,322
4
p = 0,373
5
p = 0,072
 ² = – 2 Log(0,542) – 2 Log(0,235) – 2 Log(0,322) – 2 Log(0,373) – 2 Log(0,072) = 13,62
p = 0,191
z=
-
= 1,48
p = 0,139
14
Détection d'un biais de publication
1. Histogramme symétrique et d'allure normale




Différence de risques
Risque relatif
Odds ratio
Effet standardisé
logarithme
2. Graphique en entonnoir
15
16