04/01/2016 BREGIGEON Romain D1 CR : Eugénie

Appareil Locomoteur – Antalgiques morphiniques et non morphiniques
04/01/2016
BREGIGEON Romain D1
CR : Eugénie MAROZAVA
Appareil Locomoteur
Dr Audrey Boulamery (remplace Dr Simon)
22 pages
Antalgiques morphiniques et non morphiniques
Plan
A. Introduction et classification des antalgiques
B. Antalgiques non morphiniques - Paracétamol, Néfopam, Floctafénine, Zicotonide (palier 1)
I. Paracétamol
II. Néfopam (Acupan)
III.
Floctafénine (Idarac)
IV. Zicotonide (Prialt)
C. Antalgiques non morphiniques – AINS, Coxibs (palier 1)
I. Rappels de physiologie sur les phospholipides
II. Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)
III.
Salicylés : l'Aspirine (Acide acétylsalicylique)
IV. Effets indésirables des antalgiques non morphiniques
V. Indications, contre-indications et prescription des AINS
D. Antalgiques morphiniques (paliers 2 et 3)
I. Terminologie
II. Pharmacologie des antalgiques morphiniques
III.
Antalgiques morphiniques de palier 2
IV. Antalgiques morphiniques de palier 3
E. Conclusion
Ne seront abordés aujourd'hui que les traitements des composantes inflammatoires et nociceptives de la
douleur, le traitement des douleurs neuropathiques, qui est plus particulier (anti-dépresseurs par exemple), fera
l'objet d'un autre cours.
A. Introduction et classification des antalgiques
La douleur est une expérience sensorielle mais aussi émotionnelle désagréable, liée à une lésion tissulaire
existante (douleur nociceptive) ou décrite et termes d'une telle lésion. La douleur émotionnelle est notamment
importante dans les douleurs chroniques et d'origine neuropathique.
Dans ces dernières, il y a un fonctionnement intéressant des anti-dépresseurs car non seulement ils ont un effet
sur la douleur, mais ils ont également un effet sur la composante émotionnelle et sur le retentissement
émotionnel de la douleur.
Les antalgiques sont donc définis comme les substances destinées à diminuer ou abolir la perception de ces
sensations douloureuses, sans entraîner la perte de conscience.
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Appareil Locomoteur – Antalgiques morphiniques et non morphiniques
Il y a 3 paliers douloureux auxquels correspondent 3 grands groupes de traitements antalgiques.
Initialement, ces paliers avaient été élaborés par l'OMS pour les douleurs d'origine cancéreuse, puis ça a été
étendu à tout type de douleur.
On parle ainsi de douleur de palier 1, de palier 2 ou de palier 3.
•
Les antalgiques de palier 1 sont destinés à soulager les douleurs légères à modérées, allant de 0 à
3/10 à l'échelle visuelle analogique (EVA).
Ce sont des antalgiques non morphiniques parmi lesquels on retrouve le Paracétamol, les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) dont l'Aspirine et ses dérivés, et le Néfopam (bien que ce dernier
soit en fait assez inclassable car il n'est pas réellement considéré comme un antalgique de palier 1 ni de
palier 2, et encore moins de palier 3 car il n'est pas un morphinique).
•
Les antalgiques de palier 2 sont destinés à soulager les douleurs modérées à sévères et/ou en cas
d'échec des antalgiques de niveau 1, pour des douleurs allant de 4 à 7/10 à l'EVA.
Ce sont des antalgiques morphiniques faibles, parmi lesquels on retrouve la Codéine, le Tramadol, la
Lamaline (spécialité commerciale qui est une association de Paracétamol, de caféine et de poudre
d'opium, d'où son classement en palier 2 comme elle contient de l'opium qui est un morphinique...) et
l'Izalgi (vient d'être commercialisé, forme de Lamaline ne contenant pas de caféine, et contenant donc
une association de Paracétamol et de poudre d'opium).
Ces morphiniques faibles sont soit commercialisés sous forme isolée, soit en association avec des
antalgiques de palier 1 comme l'Aspirine ou le Paracétamol la plupart du temps...
A ce moment-là du cours, la prof a fait une (longue...) parenthèse sur le Di-Antalvic...
Le Di-Antalvic était une spécialité qui contenait une association de Paracétamol et de Dextropropoxyphène,
qui a été retirée entre 2011 et 2012 sur décision de l'ANSM. C'est une histoire intéressante car il y a eu une
réévaluation du rapport bénéfice/risque par l'agence européenne de ce Dextropropoxyphène (qu'il soit contenu
seul ou en association), qui est un morphinique faible.
Cette réévaluation a été demandée par certains pays du Nord de l'Europe et par l'Angleterre notamment. Suite
à ceci, il y a eu une décision de retrait complet de toutes les spécialités à base de Dextropropoxyphène.
Cette décision était motivée par la présence récurrente dans ces pays du nord d'effets indésirables hépatiques
ainsi que de décès dus à la prise de médicaments contenant du Dextropropoxyphène.
La France s'est opposée à ce retrait, mais la décision européenne s'est imposée à elle. La raison pour laquelle
nous n'étions pas en faveur de ce retrait est que nous n'avions pas retrouvé, en termes de pharmacovigilance,
les effets décrits ailleurs.
Ceci est dû au fait que le conditionnement utilisé en France est différent de celui utilisé en Angleterre ou dans
les pays du Nord de l'Europe.
En effet, dans ces derniers, on retrouve des flacons avec des centaines de comprimés qui sont en vente
libre...d'où de nombreux problèmes liés à l'auto-médication, que nous ne retrouvions pas en France. Ce retrait
a ainsi entraîné un report sur l'utilisation de la Codéine et du Tramadol, qui sont beaucoup moins bien
supportés que ne l'était le Dextropropoxyphène...
•
Les antalgiques de palier 3 sont destinés à soulager les douleurs intenses et/ou en cas d'échec des
antalgiques de niveau 2, pour des douleurs allant de 8 à 10/10 à l'EVA.
Ce sont des antalgiques morphiniques forts, parmi lesquels on retrouve des molécules qui sont dites
agonistes purs et d'autres qui sont dits agonistes partiels (ou agonistes-antagonistes, voir D. III).
Il est important de noter (et ce sera revu dans un cours l'an prochain...) qu'il est possible de recourir
directement à un antalgique de palier 3, du moment que la douleur le justifie, d'où l'importance de bien
évaluer la douleur.
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On peut donc résumer ainsi les 3 paliers d'antalgiques :
PALIER I
PALIER II
PALIER III
Non morphinique
Morphinique faible
Morphinique fort
Intensité de la douleur
Légère à modérée
Modérée à sévère (et/ou
échec des antalgiques de
niveau 1)
Intense (et/ou échec des
antalgiques de niveau 2)
Quantification de la
douleur à l'EVA
0 à 3/10
4 à 7/10
8 à 10/10
Aspirine, AINS,
Paracétamol, Néfopam
Codéine, Tramadol,
Lamaline, Izalgi
(+/- paracétamol,
+/- aspirine)
Agonistes purs,
Agonistes partiels ou
agonistes-antagonistes
Type d'antalgique
Exemples de molécules
B. Antalgiques non morphiniques - Paracétamol, Néfopam, Floctafénine, Ziconotide (palier 1)
I. Paracétamol
Le paracétamol est une vielle molécule dont nous avons tous entendu parler, mais dont nous ne connaissons
paradoxalement pas bien le mécanisme d'action. Depuis quelques années, des équipes (notamment françaises)
se sont intéressé à son mécanisme d'action. En effet, pour les « vieux » médicaments, on a une AMM et une
utilisation souvent antérieures à la découverte et la compréhension complète du mécanisme d'action...
Le paracétamol est un antalgique de palier I, initialement classé comme antalgique dit périphérique, par
opposition aux antalgiques dits centraux qui correspondaient plutôt aux morphiniques. Aujourd'hui, cette
distinction n'existe plus, d'autant qu'on s'est aperçu plus tard que le paracétamol avait des effets s'apparentant
aux effets des antalgiques dits centraux...
1) Pharmacodynamie
Le paracétamol est un antalgique et un antipyrétique.
Le mécanisme d'action du paracétamol est multiple et s'apparente en partie à celui des AINS puisqu'il inhibe
les cyclooxygénases (Cox), et en particulier les Cox3 qui sont surtout localisées au niveau central. Lorsqu'on
inhibe les Cox, on inhibe, entre autres, la synthèse des prostaglandines (PG) qui sont elles impliquées dans de
nombreux processus, dont celui de la douleur, de l'inflammation et de l'hyperthermie.
Le paracétamol a ainsi des effets antalgiques et antipyrétiques.
Par ailleurs, il y a aussi un mécanisme d'action qui passe par l'inhibition de la synthèse du monoxyde d'azote
(NO), ainsi qu'un renforcement du système sérotoninergique. Plus récemment, une équipe française a mis en
évidence une implication du système endocannabinoïdes dans le mécanisme d'action du paracétamol, avec une
action sur le même type de récepteur que ceux sur lesquels vont se fixer les endocannabinoïdes mais aussi le
cannabis, qui va donc interférer avec ce système. D'où l'idée d'utiliser le cannabis comme antalgique, ce qui est
fait dans certains pays comme les USA.
2) Pharmacocinétique
Il est important de retenir que le métabolisme hépatique est extensif, très important (conjugaison +++), et
intéressant à connaître dans le cadre de la toxicologie, pour les intoxications au paracétamol par exemple.
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Les infos qui suivent étaient sur la diapo mais la prof n'en a pas parlé... «Par ailleurs, le paracétamol possède
une bonne biodisponibilité (80%), une liaison faible aux protéines, une élimination rénale (90% sous forme de
métabolites), a une demie-vie de 2 heures et peu de variabilité inter-individuelle.»
Mécanisme d'action toxique :
Ne pas retenir sur ce schéma les structures chimiques.
Le paracétamol est essentiellement métabolisé par conjugaison (partie haute du schéma). Cependant, une petite
partie passe par des mécanismes d'oxydation par les cytochromes P450 (CYP). Ces derniers étant d'ailleurs
inductibles d'où un intérêt en toxicologie.
L'oxydation par les CYP entraîne la formation de métabolites très réactifs électrophiles toxiques pour le foie.
S'ils ne sont pas détoxifiés, ils vont se fixer sur les cellules hépatiques et ainsi entraîner secondairement une
nécrose.
A dose thérapeutique, cette toxicité ne se voit jamais, d'une part parce que la majorité de la dose thérapeutique
est métabolisée par conjugaison ; et d'autre part la petite partie restante passant par l'oxydation est détoxifiée via
le mécanisme (en bas à gauche sur le schéma) de conjugaison au glutathion.
Le glutathion sert notamment à conjuguer les métabolites toxiques du paracétamol. En revanche, ce mécanisme
de conjugaison au glutathion est un phénomène saturable, donc quand il n'y a plus de glutathion, les
métabolites du paracétamol en excès ne sont plus conjugués et vont exercer une activité toxique sur les cellules
hépatiques.
3) Effets indésirables
La présence d'effets indésirables dus à la prise de paracétamol entre dans le cadre de la toxicologie donc à des
doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées, et concerne ainsi les prises volontaires notamment
pour les cas de tentatives de suicide ; ou des surdosages involontaires dans le cadre de l'auto-médication.
En dehors de ces cadres-là, les effets indésirables dus au paracétamol sont très rares. Néanmoins, s'ils sont
présents, ils se manifestent sous forme cutanée, hématologique, insuffisance rénale, pancréatite aiguë (plutôt
dans le cadre des surdosages et non pas de la thérapeutique).
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Des études sur le paracétamol ont fait grand bruit. Tout d'abord, une étude suédoise a montré que des nouveauxnés de sexe masculin nés de mère ayant pris des antalgiques pendant leur grossesse, et notamment du
paracétamol, avaient un excès de cryptorchidie (défaut de descente des testicules qui restent au niveau
abdominal).
Plusieurs explications ont donc été avancées, et la plus probable est que le paracétamol (comme d'autres
antalgiques) agirait comme perturbateur endocrinien et interférerait ainsi avec la descente testiculaire
notamment. Ces études n'ont pas entraîné pour autant une contre-indication au paracétamol pendant la
grossesse, mais il faut tout de même faire attention lorsqu'on le prescrit.
Plus récemment, une étude systématique parue mi-2015 et publiée par une équipe anglaise avec un titre choc
« Le paracétamol, pas aussi sûr qu'on ne le pensait », a relevé les résultats1888 études. Une fois passées au
crible des critères d'inclusion, il n'en restait plus que 8 (toutes les études de cohorte).
Ils ont ainsi relevé une augmentation du risque relatif de mortalité chez des patients qui avaient été traités par
paracétamol au long cours, avec notamment une augmentation des effets indésirables cardio-vasculaires, gastrointestinaux (saignements) ainsi qu'une atteinte rénale (diminution du débit de filtration glomérulaire).
Cependant, cette étude est complètement biaisée. En effet, un des biais est que les personnes incluses dans ces
études avaient par ailleurs des facteurs de morbidité importants des maladies au long cours, et c'est donc pour
cela qu'elles avaient du paracétamol au long cours ainsi que d'autres traitements qui pouvaient interférer, et tout
ceci n'a pas été pris en compte dans les études... C'est donc un biais majeur faisant relativiser les résultats de
cette étude qui se voulait « choc ».
La prof a ici fait un aparté pour répondre à une question posée concernant la définition d'une prise « au long
cours » de paracétamol : 4 grammes/j pendant une semaine → considéré comme une prise chronique de
paracétamol.
4) Contre-indications
Assez peu de contre-indications :
– l'hypersensibilité
– l'insuffisance hépato-cellulaire
– l'insuffisance rénale sévère, qui est une précaution d'emploi puisque le paracétamol est principalement (à
plus de 90%) éliminé par le rein. On peut donc observer une toxicité rénale en cas de surdosage...
– grossesse → cryptorchidie.
– Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) → répandu dans le bassin méditerranéen. Le
paracétamol fait partie des médicaments qui sont à éviter chez les personnes ayant ce déficit, au risque
de provoquer une hémolyse...
5) Présentation et posologie
Présentation :
Le paracétamol se prend sous forme per os ou sous forme IV. Le paracétamol seul (palier I) existe sous de
nombreuses formes. En effet, plus de 30 spécialités contiennent du paracétamol (Claradol, Dafalgan, Doliprane,
Dolko, Efferalgan, Geluprane, Panadol, Perfalgan...), c'est donc une substance très banalisée de nos jours.
En outre, ces médicaments sont dits « en avant du comptoir », c'est-à-dire disponibles sans ordonnance, d'où un
risque important lié à l'auto-médication. Il n'est donc pas rare d'observer des patients qui consommaient du
paracétamol sans même le savoir.
C'est l'exemple de l'Actifed, qui est une gamme qui de médicaments (Actifed jour, nuit, états grippaux...) dont
la plupart contiennent du paracétamol, hormis l'Atifed cétirizine qui est l'Actifed contre l'allergie. Les patients
peuvent donc prendre en auto-médication de l'Actifed pour un rhume en plus de leur traitement prescrit par leur
médecin contenant du paracétamol, et peuvent ainsi faire un surdosage au paracétamol sans le savoir...
Il faut donc faire attention aux formes cachées et expliquer cela lors de l'éducation thérapeutique du patient.
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Posologie :
Chez l'adulte : 500mg-1g toutes les 4 à 6 heures, sans dépasser la dose maximale de 4g/24h !!!
Chez les patients qui sont insuffisants rénaux, la dose maximale est réduite à 3 voire 2-2,5g/24h (en fonction de
la clairance de la créatinine du patient concerné).
Chez l'enfant : 60mg/kg/24h maximum (équivalent à 15mg/kg/6h).
En résumé :
– Adulte : 500mg à 1g/4 à 6h
– Maximum : 4g/j
– Enfant : 60mg/kg/24h (soit 15mg/kg/6h).
Intoxication aiguë au paracétamol :
Deux situations fréquentes : le patient qui fait une tentative de suicide avec du paracétamol, et le patient qui
s'auto-médique dans le cadre de douleurs intenses et prend sur un laps de temps très court dans la journée une
quantité très importante de paracétamol.
Chez l'adulte, les doses qui commencent à poser problème sont aux alentours de 125mg/kg en une fois, et
200mg/kg chez l'enfant de moins de 6 ans. On peut alors se demander pourquoi l'enfant tolère plus facilement
une dose plus élevée que l'adulte. C'est tout simplement parce que l'enfant a une immaturité hépatique qui le
protège, puisque la formation des métabolites toxiques passe par l'oxydation via les CYP.
Or, l'enfant de moins de 6 ans n'a pas encore un système enzymatique optimal, et il n'y a donc pas formation de
ces métabolites toxiques. L'enfant tolère donc des doses aiguës plus élevées que celles tolérées par l'adulte.
Quand on reçoit un patient aux urgences qui a pris, soit simultanément soit sur quelques heures une dose
potentiellement toxique de paracétamol, il faut faire attention car ces patients ne présentent aucun signe
particulier (ou alors peuvent dans certains cas présenter des douleurs digestives, voire nausées et vomissements
qui sont plus liés par l'encombrement gastrique par les comprimés que par leur effet, puisque certains patients
arrivent en ayant avalé 70 à 80 comprimés !).
Il faut donc être vigilant et savoir que l'atteinte hépatique et l'atteinte rénale ne surviennent que plusieurs jours
après l'ingestion. Il est donc extrêmement rare d'observer une atteinte hépatique avant 20 à 24h après la prise, et
elle ne se voit qu'au-delà de 48 à 72h après ingestion et se déclenche de façon brutale.
Le risque est majoré s'il y a eu prise d'inducteurs enzymatiques comme certains médicaments (phénobarbital,
carbamazépine, phénytoïne) ou l'alcool. Ceci potentialise donc l'effet toxique du paracétamol sur le foie de par
leur action inductrice enzymatique.
On peut aussi éventuellement avoir une atteinte rénale isolée qui se voit surtout à partir de J4 après ingestion.
En résumé :
– 125mg/kg chez l'adulte, 200mg/kg chez l'enfant
– Risque majoré si prise d'inducteurs enzymatiques
– Nécrose hépatique irréversible DIFFEREE : J2 à J3-J4 après la prise
– Éventuellement toxicité rénale isolée
– Antidote : N-Acétylcystéine (orale ou injectable), charbon activé → le plus précocement possible.
Prise en charge :
–
Si le patient est vu dans les 2h suivant l'ingestion, et on lui administre alors du charbon activé par voie
orale. C'est en fait du charbon sous forme liquide qui va absorber et capter le paracétamol de façon non
spécifique (chélation non spécifique du paracétamol par le charbon) au niveau digestif et ainsi
empêcher
son
absorption
et
entraîner
son
élimination
par
voie
digestive.
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–
Si le patient est vu plus de 3 heures après l'ingestion, on considère que la totalité de la dose ingérée a été
absorbée. Il faut donc savoir si les concentrations atteintes sont potentiellement toxiques ou pas. Pour ce
faire, on fait une paracétamolémie (à faire au-delà de 4h après ingestion pour être interprétable).
Si cette dernière est en zone considérée comme toxique, on administre alors un antidote qui est la
N-Acétylcystéine, plus connue sous le nom de Fluimucil (expectorant bronchique permettant de
fluidifier les sécrétions bronchiques), qui est un précurseur du glutathion.
Son administration permet donc de reconstituer le stock de glutathion avant de ne plus en avoir et que
les métabolites aient détruit les cellules hépatiques.
Nomogramme de Prescott :
Sera revu l'année prochaine, la prof est passée très très rapidement dessus...
Il permet d'apprécier le risque de développer une toxicité hépatique en fonction de la concentration en
paracétamol (paracétamolémie, en ordonnée) et du délai après ingestion (en heures, en abscisse).
II. Néfopam (Acupan)
La prof a ici rappelé qu'elle classait le Néfopam dans les antalgiques de palier I, mais qu'en réalité le Néfopam
est inclassable.
1) Pharmacodynamie et effets indésirables :
Le Néfopam est un antalgique qui n'a pas d'effet anti-inflammatoire ni d'effet antipyrétique.
Son mécanisme d'action n'est pas très bien connu. Il faut retenir qu'il y a un effet anti-dépresseur de par
l'inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, ce qui explique certains effets indésirables
que l'on peut observer avec le Néfopam (effets atropiniques : bouche sèche, tachycardie, palpitations, vertiges...
et sueur, somnolence, nausée).
2) Indications
Douleurs aiguës, notamment post-opératoires +++, souvent modérées (ou légères).
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3) Prescription
Injection IV de Néfopam qui doit être obligatoirement lente !!!, sinon le patient a une sensation de mort
imminente due aux effets anti-cholinergiques du Néfopam : les patients deviennent tachycardes, peuvent avoir
une rétention aiguë d'urine, et qui se sentent vraiment très mal. Il font donc faire une IV très lente !
En France, comme nous n'avons pas la forme galénique adéquate, on casse souvent l'ampoule pour dissoudre le
Néfopam sur un morceau de sucre qu'on fait alors fondre sous la langue du patient. Ceci a le double avantage
d'utiliser la voie sublinguale qui est une voie d'absorption extrêmement rapide, et de shunter l'effet de premier
passage hépatique. On a donc un effet intéressant par sa rapidité.
Cette façon d'administrer le Néfopam n'est pas retenue dans le RCP mais est malgré tout très utilisée en pratique
courante...
Pour info, la voie orale de Néfopam existe, notamment en Belgique et en Angleterre, et est d'ailleurs répertoriée
dans le répertoire des médicaments de l'ANSM, mais n'est pas disponible en France (certainement parce que les
négociations avec les caisses d'assurance maladie n'ont pu aboutir. Ce n'est pas parce qu'un médicament a une
AMM en Europe qu'il est forcément commercialisé en France...).
III.Floctafénine (Idarac)
La prof est passée très très rapidement dessus et n'en a quasiment pas parlé car ce médicament a été retiré du
commerce en juillet 2015. Le laboratoire, pour des raisons de recentrage du porte-feuilles des médicaments, a
décidé d'arrêter la commercialisation de la Floctafénine.
IV. Ziconotide (Prialt)
1) Pharmacodynamie
Médicament de liste I de réserve hospitalière, c'est-à-dire qu'il a une prescription médicale restreinte
exclusivement réservée à l'usage hospitalier et à certaines spécialités puisqu'il est utilisé dans le cadre des
analgésies intra-rachidiennes.
La perfusion de Ziconotide est assez invasive car elle nécessite la pose d'un cathéter intra-rachidien.
Mécanisme d'action :
Sa découverte est issue d'une collaboration entre les biologistes marins et les médecins (au niveau international,
cette collaboration continue d'ailleurs). Le Ziconotide est un analogue synthétique d'un oméga-conopeptide
(venin d'un escargot marin). Ces conopeptides (peptides issus des cônes des escargots marins) sont des anticalciques qui agissent sur un certain type de canaux calciques (type N) empêchant ainsi la libération de
neuromédiateurs impliqués dans la signalisation de l'influx nerveux douloureux (notamment la signalisation
rachidienne de la douleur).
(En fait, les escargots marins envoient ce venin pour paralyser leurs proies qui peut alors ensuite être tuée et
mangée par l'escargot...)
2) Effets indésirables
Le Ziconotide est extrêmement mal toléré, d'où la nécessité de bien évaluer le rapport bénéfice/risque, du fait
du grand nombre d'effets indésirables. L'intensité de la douleur doit donc justifier le recours au Ziconotide.
En pharmocologie, on distingue les effets indésirables très fréquents (>1 patient/10) des effets indésirables
fréquents (>1 patient/100). Parmi les effets indésirables, on retrouve des vertiges, des états confusionnels, des
troubles de la mémoire, des céphalées, des troubles de la vigilance, des troubles visuels, des rétentions aiguës
d'urine, des crampes...
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CR : Il faut surtout retenir que les effets indésirables de Ziconotide sont généraux et très nombreux.
3) Indication
Utilisé dans le cadre de douleurs intenses, chroniques, chez des patients nécessitant donc une analgésie intrarachidienne.
C. Antalgiques non morphiniques – AINS, Coxibs (palier 1)
I. Rappels de physiologie sur les phospholipides
Les phospholipides membranaires sont des constituants de la membrane. Ils sont dégradés par certains types de
phospholipases pour donner l'acide arachidonique. Ce dernier va être engagé dans 2 voies :
– la voie de la lipo-oxygénase conduisant à la formation des leucotriènes
– la voie des cyclo-oxygénases (Cox) conduisant à la formation des prostaglandines, des prostacyclines
et du thromboxane.
Les thromboxanes sont des molécules qui sont naturellement pro-agrégantes plaquettaires et
vasoconstrictrices, donc favorisent l'agrégation des plaquettes entre elles et donc la formation du thrombus
blanc.
Les prostacyclines, à l'inverse, sont des molécules qui sont naturellement anti-agrégantes plaquettaires et
vasodilatatrices.
Les prostaglandines sont des molécules qui sont, entre autres, impliquées dans les phénomènes douloureux
(hyperalgésie), dans l'hyperthermie, dans la bronchodilatation (important à retenir) et dans les phénomènes
de sécrétion du mucus protecteur gastrique (gastro-protection) (expliquant les effets gastriques observés
lors de la prise d'AINS).
/!\ Tous les AINS, quels qu'ils soient, agissent au niveau des cyclo-oxygénases en les bloquant (la prof a
insisté sur ce point) (on verra par la suite les subtilités concernant le blocage sélectif des Cox-2...).
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A titre indicatif (dixit la prof...), «GC» correspond à gluco-corticoïdes. Dans le cadre des phénomènes
inflammatoires et douloureux, on peut donner des corticoïdes, et on agit alors en amont des AINS.
On bloque ainsi non seulement la voie des cyclo-oxygénases, mais aussi la voie de la lipo-oxygénase.
Ces GC agissent également en modulant la transcription génique (fixation sur une zone de régulation de la
transcription génique de facteurs impliqués dans l'inflammation et dans la douleur).
Les 3 types de cyclo-oxygénases (Cox) :
–
Cyclo-oxygénase de type 1 (Cox-1) : isoforme constitutive, assez ubiquitaire et notamment impliquée
dans la synthèse du mucus protecteur gastrique (gastro-protection). Donc, lorsqu'on inhibe les Cox-1,
on observe des effets indésirables digestifs...
–
Cyclo-oxygénase de type 2 (Cox-2) : isoforme inductible, notamment par les processus
inflammatoires. Très peu synthétisée à l'état basal donc.
C'est de ce constat qu'est née l'idée de développer des inhibiteurs spécifiques de cette isoforme Cox-2
qui est induite dans les processus inflammatoires, afin de ne pas toucher à la Cox-1 donc, a priori, sans
entraîner les effets indésirables notamment digestifs observés en inhibant la Cox-1. En réalité, on s'est
aperçu que ces inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 ne marchaient pas si bien que ça...
–
Cyclo-oxygénase de type 3 (Cox-3) : isoforme surtout présent au niveau du SNC. Cette Cox-3 peut
être l'une des cibles du paracétamol.
II. Les Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)
1) Pharmacodynamie
Mécanisme d'action :
Inhibition des cyclo-oxygénases :
– AINS non-sélectifs (la plupart des AINS) : inhibition des Cox-1 et 2.
– AINS sélectifs : inhibition sélective des Cox-2 → Coxibs
Chaque fois que l'on voit dans la DCI d'un médicament le suffixe «-coxib», on sait alors qu'il s'agit d'un
inhibiteur sélectif des Cox-2.
Particularités concernant l'Aspirine :
L'Aspirine (acide acétylsalicylique) inhibe de façon non-sélective les cyclo-oxygénases mais de façon
irréversible !!! Ce blocage se fait par acétylation des Cox qui est une liaison permanente qui va empêcher
l'activité de la Cox. Il faut donc attendre le renouvellement de la cible pour récupérer un fonctionnement normal
des Cox.
L'Aspirine est donc utilisée comme antalgique, anti-inflammatoire, antipyrétique mais aussi comme antiagrégant plaquettaire (peut ainsi être pris tous les jours à des doses 100 fois inférieures à celles utilisées pour
les visées antalgiques et antipyrétiques, pour prévenir les pathologies cardio-vasculaires).
Lorsqu'on prend de l'Aspirine sur plusieurs jours, à visée antalgique ou antipyrétique, il ne faut pas oublier
qu'on a également cette activité anti-agrégante plaquettaire qu'on a donc chez tous les AINS, particulièrement
les AINS non sélectifs.
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Concernant les Coxibs :
Certains Coxibs ont été retirés dès leur commercialisation, certains mêmes avant leur commercialisation.
On a en fait remarqué qu'ils entraînaient un excès d'effets indésirables cardio-vasculaires avec ces inhibiteurs
sélectifs des Cox-2. Il y a donc eu une révision secondaire du RCP de ces médicaments.
2) Classes chimiques
Il y a plusieurs classes chimiques d'AINS, qui ont toutes le même mécanisme d'action, à savoir inhibiteur des
Cox. En revanche, en termes de spectre d'effets indésirables, on a des particularités selon les classes, même si
certains effets indésirables sont communs à toutes les classes chimiques, comme les effets indésirables digestifs
ou rénaux.
Parmi les classes les plus utilisées, on retrouve :
– Les Arylcarboxyliques → entre autres, l'Ibuprofène (Advil, Nurofen) qui est une molécule largement
consommée sous différents noms de spécialités commerciales, y compris dans des spécialités vendues
«en avant du comptoir» donc sans prescription médicale. On retrouve aussi le Kétoprofène (BiProfénid) dans cette classe.
– Les Oxicams
– Les Fénamates → Surtout prescrit sous forme topique ou sous forme de suppositoire, on a l'Acide
Niflumique (Nifluril).
Il y a déjà eu certains retraits, et de prochains retraits/restrictions d'AMM sont à attendre car il y a en ce
moment une réévaluation au niveau Européen de tous les AINS.
3) Pharmacocinétique et interactions médicamenteuses
Il y a plusieurs voies d'administration possibles :
– voie orale +++
– voie rectale
– voie topique percutanée
– voie oculaire (collyre) pour certaines maladies inflammatoires oculaires.
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques des AINS :
–
En rapport avec l'inhibition des prostaglandines : on ne doit JAMAIS associer plusieurs AINS, c'est une
contre-indication
absolue
!!
(la
prof
a
insisté
sur
ce
point)
Lorsqu'on associe un AINS avec soit un bêta-bloquant, soit un inhibiteur de l'enzyme de conversion, soit
un avec un autre AINS, on peut avoir un effet cardio-vasculaire gênant à type d’œdème, d'aggravation
d'une HTA, car les prostaglandines sont impliquées dans la régulation du DFG (Débit de Filtration
Glomérulaire). Or, on a vu qu'avec les AINS on bloquait la synthèse des prostaglandines, et on perturbe
ainsi la circulation rénale. On peut donc avoir secondairement une insuffisance rénale mais aussi une
HTA.
–
En rapport avec l'effet anti-agrégant : il faut être vigilant lors de la co-prescription avec des anticoagulants ou des anti-agrégants (AINS + Aspirine par exemple). Idem lors de co-prescription avec de
l'héparine ou avec les NACO (Nouveaux Anti-Coagulants Oraux), AVK où il faut faire attention au
risque hémorragique de par la synergie des effets anti-agrégants plaquettaires et anti-coagulants.
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En résumé :
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques...
En rapport avec
Médicaments
Résultats
L'inhibition des prostaglandines
Autres AINS, bêta-bloquants, IEC
(inhibiteurs de l'enzyme de
conversion), diurétiques
- œdèmes, aggravation d'une HTA
- antagonisme au niveau hydroélectrolytique et TA, hyperkaliémie
L'effet anti-agrégant plaquettaire
AVK, autres AINS, ticlopidine
Saignements, en particuliers
digestifs
Ce tableau provient du diapo de la prof, elle n'a pas tout abordé à l'oral...
Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques des AINS :
–
Association AINS – Méthotrexate (MTX) → dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de la
spondylarthrite ankylosante, un des traitements possibles est le MTX par voie orale, et un autre
traitement possible est les AINS. On peut se trouver dans une situation où un patient prend
simultanément des AINS et du MTX.
Or, les AINS diminuent, par compétition au niveau de l'excrétion rénale, l'élimination du MTX.
On peut donc avoir, en cas de non respect de la durée du traitement ou des posologies, des interactions
entre les AINS et le MTX entraînant un surdosage en MTX, ce qui peut engendrer des effets
indésirables digestifs entre autres.
De même, on peut également avoir une diminution de l'excrétion rénale du lithium par les AINS. Or, le
lithium est utilisé comme thymorégulateur, c'est-à-dire régulateur de l'humeur, et fait notamment partie
de l'arsenal thérapeutique utilisé chez des patients souffrants de troubles bipolaires.
Par ailleurs, certains AINS se trouvent en vente libre en pharmacie, et on a ainsi des situations
fréquentes d'auto-médication et donc de surdosage au lithium de par cette diminution de l'élimination
rénale du lithium par les AINS.
–
Interaction Célecoxib avec les médicaments psychotropes : le Célecoxib est un inhibiteur spécifique du
CYP2D6 (ce dernier est soumis à un fort polymorphisme génétique, avec des personnes qui peuvent être
métaboliseurs lents ou rapides).
Or, ce CYP2D6 métabolise la plupart des psychotropes (qui sont les médicaments tropiques du SNC
comme les antidépresseurs, certains anxiolytiques, certains anti-psychotiques). Donc un patient qui
serait sous anti-dépresseurs et à qui on prescrirait du Célecoxib pourrait avoir une accumulation de
l'anti-dépresseur, ce qui entraînait des effets indésirables. Inversement avec une pro-drogue qui peut être
administrée mais non activée/transformée car non métabolisée puisque le Célecoxib inhiberait le
CYP2D6, et n'exercerait donc pas son effet...
III. Salicylés : l'Aspirine (Acide acétylsalicylique)
Pour rappel, l'Aspirine a une particularité de par son blocage irréversible des Cox.
1) Pharmacocinétique
Au niveau pharmacocinétique, son élimination dépend du pH urinaire. L'Aspirine est un acide faible.
– Plus le pH urinaire est acide, plus l'Aspirine sera sous forme liposoluble et donc sous forme
réabsorbable au niveau urinaire (puisque pour passer les membranes, il faut être sous forme
liposoluble). Un acide faible, à pH acide, est sous forme liposoluble et va donc être
préférentiellement réabsorbé. L'Aspirine repassera donc dans la circulation générale.
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–
Plus le pH urinaire est basique, plus l'Aspirine sera sous forme hydrosoluble donc sous forme nonréabsorbable par le rein, donc les métabolites de l'Aspirine resteront dans les urines et seront éliminés
par voie urinaire.
Ceci a un intérêt dans le cadre de la toxicologie. En effet, quand on est dans le cas d'une intoxication aux
salicylés (notamment à l'Aspirine ou à ses dérivés), un des premiers traitements symptomatiques que l'on va
faire est d'alcaliniser les urines pour inhiber la réabsorption tubulaire rénale et ainsi favoriser l'élimination
rénale de l'Aspirine. Pour ce faire, il suffit de perfuser des bicarbonates car ils sont directement éliminés dans
les urines.
2) Posologie
La prof a dit qu'elle ne rentrerait pas dans les détails et n'a donc pas traité ce point.
3) Intoxication aux salicylés
Elle est plutôt rare, et se retrouve notamment chez les enfants pour lesquels les parents peuvent faire des
surdosages involontaires aux salicylés.
L'intoxication à l'Aspirine peut être mortelle et elle est beaucoup plus rapide qu'avec le Paracétamol.
Tout d'abord, on a une alcalose respiratoire compensée par une tachypnée pour compenser l'acidose due à
l'Aspirine. Puis, quand on arrive à épuisement respiratoire, on voit apparaître une acidose métabolique et les
effets secondaires qui s'ensuivent comme déshydratation, hyperthermie, convulsion...pouvant conduire jusqu'au
décès.
4) Indications - Effets utiles en clinique
On peut prescrire de l'Aspirine chez un patient pour son effet :
– anti-agrégant :
en prévention primaire
en prévention secondaire après AVC ou IDM
il y a aussi une prescription spécifique dans le cadre de la grossesse (même si l'Aspirine est en principe
contre-indiquée pendant la grossesse) en cas d'hypertension gravidique
– antalgique de palier I :
douleurs d'intensité modérée avec ou sans composante inflammatoire
– antipyrétique : très efficace si nécessaire
– anti-inflammatoire : à fortes doses (au-delà de 2g/j, max 6g/j)
IV. Effets indésirables des antalgiques non morphiniques
1) Effets indésirables communs à tous les AINS
On retrouve des effets indésirables qui sont communs à tous les AINS, c'est le cas des :
– Effets indésirables gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements...
– Effets rénaux par l'inhibition des prostaglandines qui sont impliquées dans la régulation de la perfusion
rénale comme vu précédemment
– Effet d'hypersensibilité dans le cadre d'allergies
2) Syndrome de Reye
Effet indésirable plus particulier : le syndrome de Reye. Il est rare mais grave car potentiellement mortel.
Il combine une insuffisance hépato-cellulaire aiguë avec une encéphalopathie aiguë d'origine hépatique qui
survient surtout chez les enfants qui sont sous Aspirine.
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On ne donne donc en principe pas d'Aspirine à un enfant, sauf circonstances particulières notamment lors des
maladies rhumatismales de l'enfant dont le seul traitement est l'Aspirine...
Mais dans le cadre d'une fièvre banale il faut éviter de donner de l'Aspirine.
3) Effets indésirables des AINS non-sélectifs
Ces effets indésirables sont essentiellement dus au blocage des prostaglandines qui ont normalement un effet
non seulement gastro-protecteur, mais aussi un effet régulateur de la pression artérielle via un effet sur le rein.
On peut donc avoir une néphropathie avec une rétention hydrosodée, une HTA, des troubles digestifs, dus à
l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.
Par ailleurs, quand on bloque la voie des cyclo-oxygénases, on a aussi un report sur la voie des leucotriènes.
Ces derniers sont notamment impliqués dans les phénomènes allergiques de bronchoconstriction.
Ceci expliquerait certains effets bronchoconstricteurs et allergiques des AINS.
On a donc une chute des prostaglandines qui sont naturellement bronchodilatatrices, mais on a en plus un report
sur la voie des leucotriènes qui sont bronchoconstricteurs et allergisants.
4) Effets indésirables des Coxibs
–
On a vu précédemment qu'avait été envisagé, lors de leur mise sur le marché, une toxicité gastrique
moindre de par la sélectivité aux Cox-2. Néanmoins, les résultats obtenus ont été plutôt décevants en
termes de rapport bénéfice/risque.
–
En ce qui concerne la toxicité cardio-vasculaire, elle avait été déjà envisagée il y a plus de 10 ans avec
des molécules qui avaient été retirées dès leur commercialisation, et elle est confirmée avec celles qui
restent encore sur le marché, ce qui a conduit secondairement à une restriction d'AMM plus drastique
que les précautions d'emploi initiales.
De nos jours, on a une contre-indication absolue aux Coxibs en cas de maladie cardio-vasculaire ou
même de facteur de risque CV !!
Divers mécanismes sont évoqués pour expliquer cette toxicité cardio-vasculaire. Comme on inhibe ainsi
la synthèse des prostacyclines qui sont naturellement anti-agrégantes plaquettaires et vasodilatatrices, on
enlève ainsi cet effet bénéfique.
De plus, l'inhibition de leur synthèse entraîne une absence d'effet sur l'agrégation plaquettaire (Cox-1),
puisqu'on ne bloque que les Cox-2 (spécifiquement). Or, l'agrégation plaquettaire passe plutôt par les
Cox-1, donc on ne bloque pas l'agrégation plaquettaire, en plus d'empêcher un mécanisme bénéfique
physiologique anti-agrégant.
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5) Prescription de façon générale des AINS dans le cadre des effets indésirables digestifs
Il est courant de voir la co-prescription d'un anti-sécrétoire gastrique pour limiter les effets indésirables digestifs
(ulcères, érosions de la muqueuse digestive). Beaucoup de médecins co-prescrivent systématiquement des antisécrétoires gastriques avec des AINS, même chez le sujet jeune ou chez le sujet n'ayant pas de facteur de risque.
Cependant, les recommandations actuelles contre-indiquent la prescription systématique d'un IPP
(Inhibiteur de la Pompe à Protons), sauf dans des situations de risque clairement identifiées : patient âgé de
plus de 65 ans, patient avec antécédents d'ulcères, association à un anti-agrégant plaquettaire.
6) Autres effets indésirables
–
Phénomènes allergiques (mécanisme immuno-allergique), souvent spécifiques à un AINS particulier
–
Phénomènes idiosyncrasiques : mécanisme mal connu mimant l'allergie mais ne correspondant pas à
une allergie car il n'est pas IgE-médié. Il se manifeste souvent par une bronchoconstriction sévère aiguë
qui est dose-dépendante et qui a la particularité d'être croisée avec tous les AINS.
On suspecte donc l'idiosyncrasie lorsqu'un patient prend par exemple un Nifluril, fait une réaction
allergique, et fait ensuite exactement la même réaction allergique avec de l'Ibuprofène (qui
appartiennent chacun à une classe particulière).
7) AINS et effets indésirables lors de la grossesse
Les AINS sont contre-indiqués de façon absolue à partir de 24 SA (Semaines d'Aménorrhée) !!!!! C'est une
erreur thérapeutique grave d'en prescrire après 24 SA, même en dose unique !! Avant 24 SA, il faut se poser la
question, car il y a mise en route de la diurèse fœtale dès 12 SA, donc les AINS passent...
Le risque d'une prise d'AINS après 24 SA est une fœto-toxicité, puisque tous les AINS sont susceptibles de
fermer le canal artériel. Ce dernier est essentiel à la circulation artério-pulmonaire fœtale. S'il se ferme, on
peut avoir une mort fœtale in utero par hypertension artérielle pulmonaire.
Après 24 SA, même sur une prise unique à dose thérapeutique, on peut avoir fermeture du canal artériel.
Le risque est d'ailleurs d'autant plus important qu'on est proche de l'accouchement. Ceci peut se
produire avec tous les AINS (y compris l'Aspirine). Il faut donc faire attention aux auto-médications et
bien informer les patientes. → Contre-indication absolue des AINS chez la femme enceinte après 24
SA !!!
V. Indications, contre-indications et prescription des AINS
1) Indications des AINS
–
–
–
–
–
Traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires (PR, SPA)
Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose, des rhumatismes
abarticulaires, des arthrites microcristallines (comme la goutte par exemple)
Traitement des manifestations ORL et stomatologiques (sinusites...)
Traitement symptomatique des dysménorrhées
Traitement symptomatique des douleurs légères à modérées et de la fièvre, puisque tous les AINS ont
un effet antipyrétique.
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2) Contre-indications aux AINS (Nouveautés ANSM 2013)
–
–
–
–
–
–
–
Pathologies digestives ulcéreuses et vomitives → contre-indication absolue !!
Antécédent d'ulcère peptique ou hémorragie récurrente
Antécédent de saignement ou de perforation digestive sous AINS
Insuffisance hépato-cellulaire (IHC), insuffisance cardiaque (IC), insuffisances rénales (IR) sévères →
contre-indication absolue (et non plus une simple précaution d'emploi) !!
Grossesse
Nouveauté : Coxibs, Diclofénac et Ibuprofène (Advil) → contre-indiqués de façon absolue depuis fin
2015 pour les patients présentant une cardiopathie ischémique sévère, antécédents d'AVC ou
d'artériopathie périphérique.
Contre-indication absolue à associer 2 AINS (même Aspirine anti-agrégante, comme vu précédemment).
3) Prescription des AINS
Ils sont soit sur liste I, soit sur liste II, soit hors-liste, ça dépend des classes.
Ce sont des molécules qui ne sont pas sans risque, même à dose thérapeutique. Néanmoins, on en trouve
certaines spécialités en auto-médication, ce qui pose certains problèmes, d'où l'importance +++ de l'éducation
thérapeutique.
D. Antalgiques morphiniques (paliers 2 et 3)
I. Terminologie
Opium : obtenu par incision des capsules du pavot (papaver somniferum). Quand on incise le pavot, on a un
liquide qui sort, contenant de l'opium. Dans ce jus de pavot, on trouve des alcaloïdes opiacés : morphine,
codéine, thébaïne...
Laudanum : préparation à base d'alcaloïdes du pavot qui était autrefois très utilisée. Son nom vient du latin
laudare qui signifie louer. Ses effets étaient tellement bénéfiques que les gens louaient cette préparation, d'où
son nom...
Morphine : un des principes actifs extrait de l'opium, le principal enképhalomimétique (enképhaline = morphine
endogène), à l'origine de la découverte des récepteurs.
Opiacés : substances dérivées (au sens large) de l'opium et agissant sur les récepteurs opiacés.
Opioïdes : substance dont les effets sont similaires à ceux de l'opium sans y être chimiquement apparenté
(exemple : peptides).
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La prof a plus insisté sur la différence entre opiacés et opioïdes que sur le reste des définitions.
II. Pharmacologie des antalgiques morphiniques
Retenir de cette diapo que les opioïdes agissent au niveau de la SGPA (Substance Grise Péri-Acqueducale), au
niveau du locus coerelus et de structures au niveau du SNC. Il y a également une implication d'afférences
adrénergiques.
1) Localisation des récepteurs morphiniques
Les récepteurs sur lesquels les antalgiques morphiniques agissent se situent au niveau du SNC et du SNP, donc
au niveau du système sensoriel, limbique et neuroendocrinien, ce qui explique la complexité des effets que l'on
peut observer avec les morphiniques.
2) Les différents types de récepteurs morphiniques
Il y a 4 types de récepteurs morphiniques aux opioïdes :
– µ
– kappa
– delta
– ORL-1 (découverts plus récemment).
On a également des peptides endogènes qui vont se fixer naturellement sur ces récepteurs :
– bêta-endorphine
– endomorphines
– enképhalines
– dynorphine
On a aussi des sous-types de récepteurs, ce qui peut expliquer la différence entre différents agonistes...
Le récepteur µ :
Quand un agoniste se fixe sur ce récepteur µ, il y a un effet d'analgésie, un effet euphorisant, un effet sédatif.
Représentent 70% des récepteurs.
La morphine a une forte affinité pour ces récepteurs µ.
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Le récepteur kappa :
Quand un agoniste se fixe sur les récepteurs kappa, il y a non seulement un effet analgésique, mais aussi un
effet dysphorique avec une instabilité de l'humeur, une anxiété.
Représentent 10% des récepteurs.
La morphine possède une affinité plus faible.
Le récepteur delta :
Effet analgésique moins puissant qu'avec les récepteurs µ, mais les effets indésirables sont également moins
importants.
Représentent 20% des récepteurs.
La morphine possède une affinité encore plus faible pour ces récepteurs-ci.
L'effet indésirable principal et le plus grave est la détresse respiratoire.
III. Antalgiques morphiniques de palier 2
Ils sont prescrits soit seuls, soit en association avec des antalgiques de palier I.
Il y en a 3 : la poudre d'opium, la Codéine et le Tramadol. Ces deux derniers sont des morphiniques dits faibles.
Le Tramadol, en dehors de sa fixation aux récepteurs dont on vient de parler, a un effet inhibiteur de la
recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Avec le Tramadol, en cas d'effets indésirables ou de surdosage,
on peut observer un syndrome opiacé mais aussi des signes sérotoninergiques et des signes adrénergiques, que
l'on n'a pas du tout avec les autres opiacés.
1) Pharmacodynamie
On peut retrouver ces antalgiques morphiniques de palier II dans certaines spécialités anti-diarrhéiques et
antitussives.
2) Effets indésirables
La Codéine et le Tramadol sont très souvent mal tolérés avec des vertiges, nausées ou vomissements, même à
dose thérapeutique.
D'où la problématique du report sur l'utilisation du Tramadol et de la Codéine suite à l'arrêt du
Dextropropoxyphène qui lui était très bien toléré... Le Tramadol entraîne souvent des hallucinations visuelles,
même à dose thérapeutique.
Cas de la Vicodine :
C'est un morphinique classé comme stupéfiant mais non commercialisé en France.
C'est aussi avec ce médicament que se shoot Dr House, dixit la prof.
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IV. Antalgiques morphiniques de palier 3
Dans les antalgiques morphiniques de palier 3, on distingue :
– les agonistes purs : la Morphine
– les agonistes purs dérivés de synthèse de la morphine
– les agonistes partiels
– les antagonistes morphiniques.
1) Agoniste pur : la Morphine
Connue pour son action antalgique sur les récepteurs µ et kappa :
– augmentation du seuil de perception de la douleur
– diminution des perceptions douloureuses
– détachement de l'algogène
– diminution des réactions à la douleur
a. Actions
La morphine a aussi des actions psychomotrices et psychoaffectives :
– indifférence à l'algogène, sensation de bien-être chez le sujet douloureux
– à l'inverse, entraîne des agitations chez l'enfant et le sujet âgé
Effet respiratoire : quelque soit le morphinique, on peut avoir une détresse respiratoire +++ dosedépendante. C'est le seul effet qui motivera une limitation d'escalade de doses avec la morphine, puisqu'il n'y a
pas de dose maximale.
Effet cardio-vasculaire : peu marqué
Effet oculaire : myosis, qui est en fait un signe d'imprégnation morphinique. CR : Myosis n'est pas un signe de
surdosage
Effets digestifs : nausées, vomissements, surtout au début du traitement, diminution du péristaltisme intestinal
et des sécrétions hydriques avec une contraction des sphincters → constipation +++. Il faudra prévenir, de
façon systématique, la constipation chez les patients sous morphiniques.
Effet urinaire : rétention urinaire par augmentation du tonus du sphincter vésical.
b. Tolérance (accoutumance)
La tolérance pharmacologique se définit comme l'épuisement de l'effet initial qui conduit à l'augmentation des
doses pour conserver le même effet antalgique. Un des moyens d'éviter cet effet de tolérance est de changer de
morphinique, c'est ce que l'on appelle la rotation des morphiniques.
c. Syndrome de sevrage
Chez les patients traités par des morphiniques au long cours, lorsqu'on arrête, on a un syndrome de sevrage
(signes adrénergiques : sueurs, anxiété, toux, rhinorrhée, mydriase, diarrhée...). On les arrête donc de manière
lente et non pas brutale.
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d. Conduite addictive
Se voit avec tous les opiacés, et ce d'autant plus que l'indication initiale a été mal évaluée.
Il est aussi à noter que le risque de voir se développer une dépendance aux morphiniques est extrêmement
majoré si le patient a des facteurs de risque (tabac ++++).
e. Présentation
La morphine se présente sous plusieurs formes galéniques (comprimés, gélules...) ; et on distingue les
morphiniques à libération immédiate (Actiskenan, Sevredol) des morphiniques à libération prolongée (Skenan).
Il existe aussi des morphiniques injectables (chlorhydrate ou sulfate de morphine).
La prescription, l'évaluation des besoins de chaque patient en morphine et l'escalade de doses de morphine
seront détaillés l'an prochain.
2) Dérivés de synthèse de la morphine : agonistes purs
a. Oxycodone et hydromorphone
Ce sont des agonistes morphiniques purs, c'est-à-dire dire qui sont agonistes complets sur la totalité des
récepteurs morphiniques (µ, kappa et delta).
Les médicaments correspondant sont administrés par voie orale
b. Fentanyl
Était initialement utilisé comme morphinique chirurgical, et qui continue à l'être sous forme de dérivé du
Fentanyl.
Il peut aussi être utilisé sous de nombreuses formes, notamment la forme per cutanée avec des patchs de
Fentanyl qui se changent tous les 3 jours. On le retrouve également sous forme de sucettes que l'on pose au
niveau de la muqueuse jugale pour palier les douleurs aiguës d'origine cancéreuse. Il y a aussi des formes
nasales.
3) Agonistes partiels
Ce sont des molécules qui sont partiellement agonistes aux récepteurs µ, mais antagonistes aux récepteurs
kappa. C'est le cas de la Buprénorphine par exemple (Temgésic).
Les deux principaux sont la Buprénorphine et la Nalbuphine. La Buprénorphine peut être utilisée dans le cadre
de traitements substitutifs aux opiacés (cas de patients ayant une addiction à l'héroïne) → Subutex.
La différence entre les agonistes partiels et complets (purs) est que l'effet est plafonné des agonistes partiels : on
a beau augmenter la dose de l'agoniste partiel, au bout d'un moment l'effet s'arrête et on ne récupérera pas
d'effet antalgique supplémentaire. En revanche, on récupère des effets indésirables supplémentaires...
Ils sont souvent utilisés en post-opératoire immédiat.
CR : Les agonistes partiels de morphine peuvent diminuer l'effet de morphine : à ne pas associer.
4) Antagonistes morphiniques
Les antagonistes morphiniques diminuent les effets de la morphine. Leur utilisation entraîne donc un syndrome
de sevrage à la morphine chez un sujet toxicomane.
Le Naloxone (Narcan) est un antagoniste morphinique complet (agissant donc sur les récepteurs µ, kappa et
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deta, même si pas d'effet sur ORL-1...) de liste I.
Il est administré en intra-musculaire ou en IV et a une courte durée d'action. On l'utilise pour lever l'effet
dépresseur respiratoire dû aux morphiniques, et c'est d'ailleurs là un de ses seules indications.
Par ailleurs, il est important de s'assurer et d'avoir la confirmation de la non-dépendance aux opiacés comme
préalable à la mise en route d'un antagoniste à longue durée d'action chez un toxicomane sevré.
E. Conclusion
Il est important de retenir qu'il ne faut pas hésiter à prescrire un morphinique, du moment que l'intensité
douloureuse le nécessite !! Il ne faut pas « avoir peur » d'en prescrire, mais il faut garder en tête qu'ils peuvent
entraîner un effet de détresse respiratoire.
On retrouve plusieurs types d'erreurs dans la prescription des antalgiques :
– posologie insuffisante
– intervalle de prises inadapté
– réticence à prescrire des opiacés (voir plus haut)
– association peu logique
– négligence de certains facteurs d'entretien et/ou de majoration de la douleur.
Voilà pour un cours assez long mais dans lequel il y a au final beaucoup de bla bla...
Merci à Alexandre et Julia pour les photos !!
Merci à Clémence de m'avoir trouvé un enregistrement pour la fin du cours !!
Bon courage à tous pour les révisions.
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