DOSSIERS Manifestations respiratoires de la
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Février 2009 ; N°22 DOSSIERS Manifestations respiratoires de la maladie rhumatoïde Cancer bronchique primitif non à petites cellules Chimiothérapie néo-adjuvante Editeur / GERI-Communication 4 voie romaine - Bât. G - 33610 Canéjan [email protected] http://www.geri-communication.com CONTINUITE DU TRAITEMENT Assistance Respiratoire - Oxygénothérapie - Ventilation Assistée - Aérosolthérapie - Apnées du Sommeil (PPC) Nutrition - Perfusion - Insulinothérapie DOSSIER : Manifestations respiratoires de la maladie rhumatoïde Révisé le 05.02.2009 par le Dr. H. LIOTE. Pneumologie, CH Tenon, Paris. Le texte en bleu souligné symbolyse des liens hypertextes. http://www.respir.com/doc/abonne/base/MaladieRhumatoide.asp Prévalence : 1% de la population générale. La survie médiane est réduite de 10 ans environ par rapport à la population générale, sans changement sur les 40 dernières années. Dans les formes extra-articulaires (poumon, coeur, vaisseaux) le risque relatif de mortalité est multiplié par 2. Le lavage bronchiolo-alvéolaire joue un rôle important dans le diagnostic différentiel : infections, réactions aux médicaments, co-morbidités, cancers. Le tabac joue un rôle dans l’apparition de la maladie (facteur rhumatoïde 2 fois plus fréquent chez les fumeurs ; 2 fois plus de risque d’avoir des manifestations cliniques ; 3 fois plus de risque d’avoir des manifestations extra-articulaires), dans son La maladie rhumatoïde atteint surtout la femme de 40 ans et évolution et dans la résistance au traitement (Klareskog, 2007 ; plus. Hyrich, 2006 ; Pedersen, 2006 ; Turesson, 2006). Elle se caractérise par des atteintes articulaires chroniques, Les causes de mortalité sont, dans l’ordre : infectieuses (environ volontiers bilatérales, à prédominance distale, destructrices et 20 %) ; cardio-vasculaires (environ 17 %) ; pulmonaires déformantes. (environ 10 %). L’atteinte respiratoire est la 2ème en fréquence dans la maladie rhumatoïde après les manifestations articulaires. Atteinte pleurale Les manifestations pleuro-pulmonaires, plus fréquentes dans les PR actives nodulaires séro-positives de l’homme, touchent tous les compartiments anatomiques du poumon (plèvre, parenchyme pulmonaire et voies aériennes) sont souvent intriquées et sont responsables de tableaux hétérogènes compliquant la démarche diagnostique ; elles apparaissent dans les 5 ans après les manifestations initiales et sont responsables de 10-20 % de la mortalité totale. Les anomalies pulmonaires sont infra-cliniques et infraradiologiques chez 50 % des patients, symptomatiques 1 fois sur 10. Un syndrome restrictif est observé chez 5-15 % des patients mais la baisse de diffusion du CO est observée chez plus de 50 % des malades. Les anomalies scannographiques ne sont liées ni aux symptômes ni à la fonction respiratoire. Les atteintes des petites voies aériennes sont associées aux bronchectasies, aux images en verre dépoli et au piégeage gazeux. Elle touche environ 15 % des malades à la TDM de maladies rhumatoïdes tout venant. Elle peut être révélatrice de la PR. 2 aspects principaux : épanchement pleural, fibrose pleurale ; on peut aussi observer empyème, chylothorax, fibrothorax. L’épanchement est souvent asymptomatique, habituellement unilatéral, d’abondance faible à modérée. A la phase aiguë : épanchement exsudatif, lymphocytaire avec hypoglycopleurie ; titre élevé de facteur rhumatoïde, valeur diagnostique que s’il est plus élevé que le titre plasmatique. Diagnostic différentiel : pleurésies tuberculeuses ou néoplasiques a prélèvements histologiques par thoracoscopie ; rarement spécifique : infiltrat identique au pannus rhumatoïde ; permet d’éliminer les autres étiologies. Dans les 3/4 des cas, guérison spontanée en moins de 3 mois sous anti-inflammatoires non stéroïdiens ou cortisone (systémique ou locale intra-pleurale). Récidives fréquentes. Evolution vers la forme chronique (empyème aseptique) ; épanchement très riche en PMN et fibrine ; complications infectieuses fréquentes (staphylocoque) ; évolution vers le fibrothorax avec syndrome restrictif pouvant justifier une décortication. 195 Atteintes parenchymateuses Nodules rhumatoïdes1 Manifestation plus rare ; présents dans 20 à 25 % des cas à la TDM thoracique. Imagerie : unique ou multiple, opacités arrondies, quelquefois excavées, de 5 à 50 mm de diamètre, touchant plutôt la périphérie pulmonaire et les apex. Se nécrosent et s’excavent dans 25 % des cas. Ils peuvent se rompre a complications : - dans la plèvre : pleurésie, pneumothorax, pyothorax ; - dans les bronches : hémoptysies, infections à mycobactéries voire aspergillaires. Évolution imprévisible : multiplication, augmentation de taille, disparition spontanée. Syndrome de Caplan Colinet : association PR nodulaire/ exposition à la silice2. Ils posent surtout un problème de diagnostic différentiel : - si le nodule est unique : cancer broncho-pulmonaire ; la TEP n’est pas discriminante, il faut une histologie ; - s’ils sont multiples : infections opportuniqtes, surtout s’ils sont excavés. Maladies infiltratives diffuses du poumon3 Présentes dans 20 % des cas à la TDM et parfois inaugurales de la maladie rhumatoïde. Elles ont les caractéristiques cliniques, radiologiques et fonctionnelles des maladies infiltratives diffuses pulmonaires idiopathiques (classification ATS/ERS). - Formes subaiguës et chroniques : association à des degrés divers en fonction de l’évolution de : dyspnée d’effort, toux sèche, crépitants, hippocratisme digital. TDM : verre dépoli, réticulations, distorsion architecturale, au maximum rayon de miel, forme correspondant à une histologie de type NSIP et/ou UIP. Evolution imprévisible vers la régression, la stabilisation ou l’aggravation par poussées ou d’un seul tenant. Traitement : empirique ; aucun traitement ne s’est montré régulièrement efficace ; corticothérapie (3/4 à 1mg/kg/j pendant 6 semaines) ; en cas d’échec de la corticothérapie : azathioprine4, cyclophosphamide5, méthotrexate6. Les nouveaux agents thérapeutiques de la PR n’ont pas été évalués. Meilleur pronostic que la MID idiopathique : 70 % de survie à 5 ans. - Formes aiguës : plus rares, à type de pneumonie organisée ; tableau de pneumopathie aiguë fébrile. TDM : foyers alvéolaires uniques ou multiples. Diagnostic différentiel : pneumopathies infectieuses et médicamenteuses. Traitement : cortico-sensibles. Evolution ultérieure : identique à celle des PID sub-aiguës - Formes suraiguës : exceptionnelles ; mauvais pronostic. Maladie des voies aériennes (MVA) C’est la manifestation la plus fréquente, retrouvée dans 30 % des cas à la TDM. Elle peut revêtir 3 formes : - Bronchiolite folliculaire : Asymptomatique ou responsable d’une toux isolée. TDM : micronodules bronchiolaires et trappage expiratoire. Bronchiolite constrictive : Exceptionnellement pure ; dyspnée ; squeaks à l’auscultation. TDM : micronodules branchés, distension, trappage expiratoire avec aspect en mosaïque. EFR : trouble ventilatoire obstructif périphérique. Traitement : forme grave souvent cortico-résistante ; les macrolides au long cours, à visée anti-inflammatoire, sont parfois utiles ; aucun agent biologique nouveau n’a prouvé son efficacité. Evolution : apparition de bronchospasmes puis de surinfection. - Maladie évoluée des voies aériennes : Conséquence de l’évolution de la bronchiolite constrictive. Bronchospasmes, surinfections puis suppuration bronchique. EFR : syndrome mixte. TDM : dilatations des bronches (observées dans 3 à 5 % des PCE) et bronchiolectasies périphériques diffuses avec distorsion parenchymateuse. Une BPCO est présente chez 10 % des malades avec polyarthrite rhumatoïde ; elle peut se développer chez ces patients en l’absence de tabagisme. Autres manifestations respiratoires plus rares Arthrite crico-arythénoïdienne (dysphonie, douleur), syndrome d’apnées obstructives du sommeil par atteinte cervicale, atteinte musculaire plus souvent due au déconditionnement et à la myopathie qu’à une atteinte spécifique ; atteinte vasculaire pulmonaire : isolée très exceptionnelle. Infections opportunistes7 Avant l’utilisation des immunosuppresseurs (IS) tels que le méthotrexate ou les agents anti-TNF, les infections étaient plus fréquentes et liées aux agents pyogènes habituels des voies aériennes. Depuis l’utilisation des IS, des infections opportunistes ont fait leur apparition. 196 - Tuberculose et mycobactéries atypiques : Il s’agit de formes de tuberculoses atypiques par leur localisation, évoluant à bas bruit et graves (10 % de décès). Elles ont donné lieu à l’élaboration de recommandations (RPC/site AFSSAPS) de prescription de ces agents. Ces RPC concernent les sujets à risque, le traitement des tuberculoses latentes avant anti-TNF et la surveillance des malades traités. Elles sont largement diffusées et appliquées du fait de leur efficacité. - Nocardiose8, aspergillose9, pneumocystose10. - Pneumonie à cytomégalovirus. en périphérie. EFR : plus souvent syndrome obstructif que restrictif. Biologie : fréquente éosinophilie sanguine et au LBA. Régression complète de la symptomatologie à l’arrêt du traitement. Méthotrexate11 Prévalence : environ 1 % ; tableau de pneumopathie aiguë hypoxémiante fébrile, lymphocytaire au LBA avec un aspect de NSIP à la TDM et au LBA ; cortico-sensible ; évolution la plupart du temps sans séquelle. Léflunomide (Arava®) : antimétabolite ; immunosuppresseur puissant inhibiteur des lymphocytes T ; tableau clinique proche Manifestations respiratoires iatrogènes de celui de la pneumopathie du méthotrexate ; infections à La plupart des molécules utilisées dans le traitement de la PR germes opportunistes intracellulaires, aspergilloses invasives ; évolution vers l’aggravation du fait de la très longue persistance sont potentiellement pneumotoxiques (site Pneumotox). du produit dans l’organisme ; arrêt du traitement et «lavage» par cholestyramine ou charbon actif pour accélérer l’élimination. Les sels d’or et la D-pénicillamine ne sont plus utilisés. anti-TNF12 a : 3 types - Infliximab (Rémicade®) : anticorps dirigé contre le récepteur membranaire. - Adalimumab (Humira®) : idem. - Etanercept (Enbrel®) : récepteur soluble qui neutralise la cytokine avant sa liaison avec le récepteur membranaire. Ces médicaments peuvent provoquer des pleuro-péricardites dans le cadre de lupus induits ; on a aussi décrit des PID, l’aggravation de granulomatoses pseudo-sarcoïdosiques pulmonaires et extra-pulmonaires dont la physiopathologie D-pénicillamine reste inconnue. - Bronchiolite oblitérante : Le TNF a est un médiateur majeur des défenses antiAtteint les femmes. infectieuses13 de l’organisme. L’anti-TNF a inhibe l’immunité Apparition rapidement progressive de toux et dyspnée. cellulaire, la réaction inflammatoire et la formation du Râles crépitants et sibilants. granulome. Imagerie : normale. EFR : trouble obstructif majeur, non réversible, hypoxémie Risques : - infections bactériennes sinusiennes et bronchiques ; sévère. Plus de 50 % de décès par insuffisance respiratoire malgré la - infections opportunistes à germes intracellulaires ; - tuberculose : graves, localisations devenues rares (miliaire, corticothérapie. extra-thoraciques), absence de granulome ; risque de - Pseudo-syndrome de Goodpasture. tuberculose multiplié par 5 avec la maladie rhumatoïde, par - Pneumopathies diffuses. 20 si traitement par TNF a. Parmi les médicaments actuellement utilisés, les plus Prise en charge : recommandations14 AFSSAPS. pourvoyeurs de PM sont : Sels d’or Apparaissent entre le 3ème et le 6ème mois de traitement. Toux, dyspnée progressives dans un contexte fébrile. Râles crépitants inconstants. Imagerie : images réticulo-nodulaires ou infiltratives. EFR : syndrome restrictif. Évolution spontanément et rapidement favorable après l’arrêt du traitement. Examens complémentaires initiaux Salazopyrine (sulfasalazine) Toux, dyspnée accompagnée de fièvre dans 50 % des cas. Auscultation normale. Imagerie : infiltrats multiples prédominant aux sommets et - Sanguins : VS, CRP (élevées) ; EPP ; hémogramme (anémie) ; uricémie ; calcémie ; bilan hépatique ; bilan rénal ; auto-anticorps (facteur rhumatoïde : Waaler-Rose, latex ; auto-anticorps anti-kératine, antifillagrine ; anticorps antinucléaires). - Imagerie : radiographie articulations, thorax. - Liquide articulaire. 197 Références Lire aussi - Brown KK. Rheumatoid lung disease. Proc Am Thorac Soc 2007;4:443-8. - Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford). 2006;45:1558-65. - Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J, Alfredsson L. Mechanisms of disease: Genetic susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:425-33. - Klareskog L, Padyukov L, Alfredsson L. Smoking as a trigger for inflammatory rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2007;19:49-54. - Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM . Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alphaneutralizing agent. N Eng J Med 2001;345:1098-104. - Lioté H. Manifestations respiratoires spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde : «le poumon rhumatoïde». Rev Mal Respir 2008;25:973-88. - Lioté H. Tuberculose, agents anti-TNF et autres immunosuppresseurs: nouvelle stratégie de prévention. Rev Mal Resp 2008 ; 25: 1237-49. - Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, Pedersen BV, Wiik A, Wohlfahrt J, Frisch M. 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Nodule rhumatoïde. 2. Silicose. 3. Maladies infiltratives diffuses du poumon. 4. Azathioprine. 5. Cyclophosphamide. 6. Méthotrexate. 7. Pneumopathies opportunistes. 8. Nocardiose. 9. Aspergillose. 10. Pneumocystose. 11. Pneumopathie du méthotrexate. 12. Tumor Necrosis Factor (TNF). 13. Défenses anti-infectieuses de l’appareil respiratoire. 14. Tuberculose - Sujet traité par anti TNF a. Réagissez à ce dossier ! Vous avez une question ? Vous souhaitez faire un commentaire ? [email protected] 198 DOSSIER : Cancer bronchique primitif non à petites cellules - Chimiothérapie néo-adjuvante Révisé le 22.01.2009 par le Dr. Th. BERGHMANS. Unité de Soins Intensifs Médico-Chirurgicaux & Oncologie Thoracique, Institut Jules Bordet, ULB, Bruxelles. Le texte en bleu souligné symbolyse des liens hypertextes. http://www.respir.com/doc/abonne/pathologie/cancer-bronchique/CBChimioNeoAdjNPC.asp Objectifs Pouvoir réaliser une résection complète chez un malade atteint de cancer bronchique primitif localisé mais a priori trop étendu pour une chirurgie d’exérèse curatrice de première intention (stade IIIA). Réduire les micrométastases potentielles chez un malade atteint de cancer bronchique primitif localisé opérable (stades I, II). 4 questions principales - Un traitement néo-adjuvant augmente-t-il les chances de réaliser une résection complète (N2 cliniques, T4) ? - Après un traitement néo-adjuvant la chirurgie est-elle plus efficace que la radiothérapie radicale conventionnelle pour contrôler la lésion locale ? - Le rapport risque/bénéfice de cette approche est-il acceptable ? - Le traitement néo-adjuvant améliore-t-il la survie des cancers a priori résécables (stades 1, II, N2 inattendus) ? Il est possible que le PET-scan, utilisé de manière comparative au début et à la fin de la chimiothérapie néo-adjuvante, permette de mieux sélectionner les malades susceptibles de bénéficier d’une chirurgie d’exérèse (Dooms, 2008). On pourrait, alors, ne plus être dans une situation néoadjuvante mais simplement dans le choix d’une première ligne de traitement (chimiothérapie ; chimio-radiothérapie concommitante) au sein d’une stratégie engageant tous les moyens utiles à une visée curative, dont la chirurgie. Au total, il faut bien distinguer les deux problématiques différentes de la tumeur d’emblée résécable et de la tumeur non résécable pour laquelle la chirurgie est discutable et où la chimiothérapie s’inscrit dans une approche multimodale qui peut inclure une chimio-radiothérapie. Références Résultats actuels - Pas de preuve actuelle que la chimiothérapie néo-adjuvante ait un effet appréciable sur les taux de résection complète et sur la survie (Gilligan, 20076). - Pas de preuve formelle que la chirurgie fasse mieux que la radiothérapie après chimiothérapie néo-adjuvante en situation IIIAN2 (van Meerbeeck, 200715) ; il est cependant possible que les malades n’ayant qu’une lobectomie ait un avantage en terme de survie. - Toxicité notable (Clamon, 20083) qui doit être comparée aux bénéfices potentiels attendus. 1. Andre F, Grunenwald D, Pujol JL, Girard P, Dujon A, Brouchet L, Brichon PY, Westeel V, Le Chevalier T. Patterns of relapse of N2 nonsmall-cell lung carcinoma patients treated with preoperative chemotherapy: should prophylactic cranial irradiation be reconsidered? Cancer 2001;91:2394-400. 2. Berghmans T, Paesmans M, Meert AP, Mascaux C, Lothaire P, Lafitte JJ, Sculier JP. Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy: results of a meta-analysis of the literature. Lung Cancer 2005;49:13-23. 3. Clamon GH, Parekh KR. Mortality related to neoadjuvant therapy and surgery for stage III non-small-cell lung cancer. Mais : Clin Lung Cancer 2008;9:213-6. 1/ Beaucoup de ces essais mélangent les IIIA T1-3N2(c ou p) 4. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S et al. M0 et T3N1M0 et Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with 2/ La TDM n’est pas un bon moyen d’évaluation du niveau primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa de réponse des ganglions médiastinaux ; dans une masse non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:247-53. résiduelle elle distingue mal entre de la tumeur active, de la fibrose et de la nécrose. 199 5. Dooms C, Verbeken E, Stroobants S, Nackaerts K, De Leyn P, Vansteenkiste J. Prognosis stratification of stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy: A model based on the combination of morphometric-pathologic response in mediastinal nodes and primary tumor response on serial 18-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography. J Clin Oncol 2008;26:1128-34. 6. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, Groen H, Dalesio O, Goldstraw P, Hatton M, Hopwood P, Manegold C, Schramel F, Smit H, van Meerbeeck J, Nankivell M, Parmar M, Pugh C, Stephens R. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 2007;369:1929-37. 7. Martini N, Kris MG, Flehinger BJ, Gralla RJ, Bains MS, Burt ME, Heelan R, McCormack PM, Pisters KMW, Rigas JR, Rusch VW, Ginsberg RJ. Preoperative chemotherapy for stage IIIa (N2) lung cancer: the Sloan-Kettering experience with 136 patients. Ann Thorac Surg 1993;55:1365-74. 8. Nagai K, Tsuchiya R, Mori T, Tada H, Ichinose Y, Koike T, Kato H; Lung Cancer Surgical Study Group of the Japan Clinical Oncology Group. A randomized trial comparing induction chemotherapy followed by surgery with surgery alone for patients with stage IIIA N2 non-small cell lung cancer (JCOG 9209). J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125:254-60. 9. Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J, Minna J. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg 1992;53:992-8. 10. Pisters KMW, Ginsberg RJ, Giroux DJ, Putnam JB, Kris MG, Johnson DH, Roberts JR, Mault J, Crowley JJ, Bunn PA on behalf of the Bimodality Lung Oncology Team (BLOT). Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:429-39. 11. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Canto A, Mate JL, Li S, Roig J, Olazabal A, Canela M, Ariza A, Skacel Z, Morera-Prat J, Abad A. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1994;330:153-8. 12. Roth JA, Fossella F, Komaki R, Ryan B, Putnam JB, Lee JS, Dhingra H, De Caro L, Chasen M, McGavran M, Neely Atkinson E, Hong WK. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resecable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994;86:673-80. 13. Shepherd FA. Induction chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1993;55:1365-74. 14. Siegenthaler MP, Pisters KM, Merriman KW, Roth JA, Swisher SG, Walsh GL, Vaporciyan AA, Smythe WR, Putnam JB. Preoperative chemotherapy for lung cancer does not increase surgical morbidity. Ann Thorac Surg 2001;71:1105-12. 15. Van Meerbeeck JP, Kramer GWPM, Van Schil PEY, Legrand C, Smit EF, Schramel F, Tjan-Heijnen VC, Biesma B, Debruyne C, Van Zandwijk N, Splinter TAW, Giaccone G. 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