synthese de pyrrolidines chirales non-racémiques

MARTIN GIROUX
SYNTHESE DE PYRROLIDINES CHIRALES
NON-RACÉMIQUES
Mémoire présenté
à la Faculté des études supérieures de l'Université Laval
dans le cadre du programme de maîtrise en chimie
pour l'obtention du grade maître es sciences (M. Se.)
DEPARTEMENT DE CHIMIE
FACULTÉ DES SCIENCES ET GÉNIE
UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
2007
© Martin Giroux, 2007

Il
A tous ceux qui ont cru en moi

III
Résumé
Le présent projet a été réalisé dans le cadre d'une collaboration Université-
Industrie entre le laboratoire du professeur Robert Chênevert, à l'Université Laval et la
compagnie OmégaChem, de Lévis. OmegaChem se spécialise dans la fabrication de
dérivés d'acides aminés et de synthons chiraux pour l'industrie pharmaceutique.
Dans le but de fournir à l'industrie pharmaceutique de nouveaux dérivés d'acides
aminés, diverses pyrrolidines chirales non-racémiques apparentées à l'acide aminé
proline ont été synthétisées. Ces pyrrolidines sont des dérivés a, p\ y-phosphoniques, a-
hydroxyphosphoniques et phosphoriques de la proline. Les dérivés de la proline peuvent
éventuellement être incorporés à l'intérieur de peptides, augmentant ainsi leur
biodisponibilité et leur résistance face aux peptidases.

IV
Avant propos
Je tiens à remercier tout d'abord le professeur Robert Chênevert pour m'avoir
dirigé et conseillé tout au long de ma maîtrise. Je tiens également à souligner l'aide
précieuse du professeur associé Mohammed Dasser, qui m'a lui aussi conseillé et
supervisé tout au long du projet.
Ce projet n'aurait pas pu avoir lieu sans l'apport financier des différents
organismes subventionnaires :
-Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG)
-OmegaChem
-Centre de recherche sur la fonction, la structure et l'ingénierie des protéines
(CREFSIP)
Troisièmement, je tiens à remercier mes collègues de laboratoire, avec qui j'ai eu
beaucoup de plaisir à travailler au cours de ces deux dernières années. Leurs conseils ont
été d'une importance capitale dans l'avancement de mes recherches.
Finalement, j'accorde un remerciement spécial à ma famille et à mes amis, qui ont
cru en moi tout au long de mes études.
Merci à tous, je vous en serai éternellement reconnaissant.

V
Table des matières
RÉSUMÉ III
AVANT PROPOS IV
TABLE DES MATIÈRES V
LISTE DES ABRÉVIATIONS VII
LISTE DES SCHÉMAS IX
LISTE DES FIGURES X
LISTE DES TABLEAUX X
CHAPITRE I-INTRODUCTION 1
1.1 LES PYRROLIDINES , 1
1.2 LES PYRROLIDINES DANS LA NATURE 1
1.3 LES PYRROLIDINES DANS L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE 2
1.4 LES SYNTHÈSES DE PYRROLIDINES 4
1.5 CHIMIE EN MILIEU INDUSTRIEL 7
1.6 LA CHIRALITÉ EN MILIEU INDUSTRIEL 8
1.7 LES BIOCATALYSEURS EN CHIMIE INDUSTRIELLE 9
1.8 LES HYDROLASES 12
CHAPITRE II-SYNTHÈSE DE PYRROLIDINES CHIRALES 14
2.1 LES ACIDES AMINOPHOSPHONIQUES 14
2.2 LES DÉRIVÉS DE LA PROLINE 16
2.3 SYNTHÈSE DE L'ACIDE PYRROLIDINE-(27?)-YLPHOSPHONIQUE, L'ANALOGUE PHOSPHONIQUE DE LA
PROLINE 17
2.3.1 Synthèse par formation de sels diastéréoisomères 17
2.3.2 Synthèse énantiosélective à partir du (S)-(+)-phénylglycinol 20
2.3.3 Résolution par formation d'un peptide avec la leucine 24
2.3.3.1 Les phosphopeptides 24
2.3.3.2 Synthèse rapportée et modifications apportées 25
2.4 SYNTHÈSE DE L'ACIDE [(2S)-PYRROLIDIN-2-YL] MÉTHYLPHOSPHONIQUE, L'ANALOGUE (3-
PHOSPHONIQUE DE LA PROLINE 29
2.4.1 Les {S-aminophosphonates 29
2.4.2 Synthèse originale 30
2.5 SYNTHÈSE DE L'ACIDE [(2S)-PYRROLIDIN-2-YL] ÉTHYLPHOSPHONIQUE 32
2.5.1 Les acides y-aminophosphoniques 32
2.6 SYNTHÈSE DE L'ACIDE (/?)-HYDROXY[(25)-PYRROLIDIN-2-YL] MÉTHYLPHOSPHONIQUE, L'ANALOGUE
HYDROXYPHOSPHONIQUE DE LA PROLINE 34
2.6.1 Synthèse chimioenzymatique 34
2.6.2 Isolement par cristallisation fractionnée de l'acide(R)-hydroxy[(2S)-pyrrolidin-2-yl]
méthylphosphonique 40
2.7 SYNTHÈSE DU (2S)-PYRROLIDIN-2-YLMÉTHYL DIHYDROGÈNE PHOSPHATE, L'ANALOGUE
PHOSPHORIQUE DE LA PROLINE 44
2.7.1 Les acides phosphoriques 44
2.7.2 Synthèse rapportée 44
2.7.3 Application de la méthode de Cor cor an 45
2.8 LEURS UTILISATIONS COMME ORGANOCATALYSEURS 48
2.8.1 Laproline comme organocatalyseur 48
2.8.2 Réaction d'annélation « onepot » de Robinson 49
2.9 CONCLUSION GÉNÉRALE 54