La néoplasie germinale intratubulaire

La néoplasie germinale intratubulaire
C. AVANCÈS
Introduction
La plupart des tumeurs germinales du testicule, à l’exception notable des
tumeurs vitellines et des tératomes de l’enfant ainsi que du séminome spermatocytaire du sujet âgé, dérivent d’un précurseur commun. Ce précurseur
initialement décrit sous le terme de carcinome in situ (CIS) est maintenant
désigné sous le terme de néoplasie germinale intratubulaire (IGCNU pour
Intratubular Germ Cell Neoplasia Unclassified Type) et plus récemment sous
celui de néoplasie intraépithéliale testiculaire (TIN pour Testicular
Intraepithelial Neoplasia) (1, 2). La connaissance de l’histoire naturelle de cette
entité apparaît comme le prérequis indispensable au dépistage et au traitement précoce des tumeurs du testicule.
L’IGCNU : définition et anatomopathologie
Les lésions d’IGCNU correspondent à un état tumoral pré-invasif. Elles se
définissent comme une prolifération de cellules dysplasiques à l’intérieur des
tubes séminifères sans franchissement de la membrane basale (3). Ces cellules,
qui sont situées entre les cellules germinales, ont un aspect caractéristique. Il
s’agit de cellules nucléolées à gros noyau irrégulier et cytoplasme abondant
riche en glycogène (4). En règle générale, la prolifération cellulaire s’organise
en une seule couche. Dans certains cas, la lumière du tube séminifère peut
être comblée par des amas de cellules atypiques. L’aspect des cellules de Sertoli
et de Leydig reste normal. L’étude immunohistochimique montre que les cellules dysplasiques expriment toujours la phosphatase alcaline placentaire
(PLAP) et c-kit (CD 117) (4). Les lésions d’IGCNU sont généralement retrouvées dans tout le testicule, mais leur répartition est parfois hétérogène sous
forme d’îlots cellulaires situés à proximité d’authentiques foyers de tumeurs
germinales (5, 6).
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Cancer du testicule
Histoire naturelle de L’IGCNU
Origine
Les connaissances sur l’origine des IGCNU sont parcellaires. Il est admis que
les cellules apparaissent précocement, probablement au cours de la période
anténatale (7, 8). L’IGCNU pourrait être favorisée par un excès d’imprégnation œstrogénique in utero (9). Différents phénotypes cellulaires sont possibles
en fonction des variations d’expression génique au cours de la méiose (10).
Filiation entre IGCNU et tumeur germinale
Les données épidémiologiques
Dans une étude autopsique de Giwercman (11) ayant porté sur une population de 399 hommes âgés de 18 à 50 ans et décédés de mort brutale, la fréquence de l’IGCNU était estimée à moins de 1 %. Cette fréquence est superposable à celle du cancer du testicule dans les pays scandinaves. En revanche,
la fréquence de l’IGCNU dans les groupes à risque de cancer du testicule était
plus élevée (tableau I). L’hypothèse d’une filiation entre les deux entités était
alors émise. La présomption d’origine était renforcée par l’étude de Von der
Maase qui montrait l’évolution de l’IGCNU vers une tumeur infiltrante dans
plus de 50 % des cas après 5 ans de suivi en l’absence de traitement (12).
Tableau I – Fréquence de l’IGCNU dans différents groupes à risque.
Groupe à risque
Population générale
Tumeur germinale controlatérale
Cryptorchidie
Infertilité
Tumeur germinale extragonadique
Ambiguité sexuelle (caryotype Y)
% d’ IGCNU
<1
5
3
1,1
40
25-100
Les données histologiques et génétiques
L’hypothèse d’une filiation entre IGCNU et tumeur germinale testiculaire est
soutenue par différentes études histologiques et génétiques.
Des lésions d’IGCNU ont été retrouvées au contact de tumeurs germinales
dans 60 à 90 % des cas (8, 13). Ces cellules partagent par ailleurs avec celles
des tumeurs germinales certaines caractéristiques histologiques comme la perte
de jonction intercellulaire, la présence d’inclusions cytoplasmiques (14) ou
La néoplasie germinale intrabulaire
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l’expression de PLAP, de M2A, 43-9F, TRA-1-60 et de c-kit (15, 16, 17).
Des similitudes génétiques ont été identifiées par Meng (présence d’un isochromosome 12p) (18).
Au total, les caractéristiques morphologiques, immuno-histo-chimique et génétiques de l’IGCNU tendent à démontrer qu’il s’agit d’une lésion précurseur
des tumeurs germinales du testicule.
Étude des groupes à risque élevé d’IGCNU
Cancer du testicule controlatéral
Des lésions d’IGCNU sont observées dans 5 % des cas sur le testicule opposé
en l’absence d’anomalies cliniques (12). Cette proportion correspond à l’incidence du cancer du testicule controlatéral à une tumeur germinale (19).
Une sous-population à risque de IGCNU a été récemment décrite par
Hardland à partir d’une série multicentrique de 199 patients opérés d’un
cancer testiculaire (20). Une corrélation a été retrouvée entre IGCNU, âge et
volume du testicule. Une IGCNU était présente dans 34 % des cas si l’âge
était inférieur à 30 ans et le volume testiculaire inférieur à 12 mL. Ce risque
n’était que de 7 % si la tumeur survenait après l’âge de 30 ans, et ce même
en cas d’atrophie testiculaire. Aucune IGCNU n’a été retrouvée lorsque le
volume testiculaire dépassait 16 mL, et ce quelque soit l’âge (tableau II).
Âge
<
>
<
>
30
30
30
30
ans
ans
ans
ans
Volume testiculaire
<
<
>
>
12
12
12
12
ml
ml
ml
ml
% IGCNU
95 % CI
34
7
5
3
20,46
2,16
1,18
0,15
Tableau II – Relation entre IGCNU, âge et volume testiculaire.
Ambiguïtés sexuelles
Les patients atteints d’un syndrome de résistance aux androgènes ou de dysgénésie gonadique présentent des lésions d’IGCNU dans 25 à 100 % des cas.
Ce risque est corrélé à la présence d’un chromosome Y dans le caryotype (21).
Tumeurs germinales extragonadiques
Des lésions IGCNU testiculaires peuvent être retrouvées chez 40 % des sujets
atteints de tumeurs germinales extragonadiques, sauf pour les tumeurs médiastinales où l’association n’a jamais été démontrée (22).
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Cancer du testicule
Cryptorchidie et infertilité
Le risque d’IGCNU a été évalué à 3 % en cas d’antécédent de cryptorchidie (23),
ce qui correspond à une risque relatif de cancer du testicule de 3 à 5 par
rapport à une population de référence (24).
Le risque d’IGCNU chez les patients infertiles est plus difficile à estimer en
raison de l’hétérogénéité des populations étudiées. Seuls les patients qui présentent un déficit de la spermatogenèse peuvent être considérés comme des
sujets à risque (25). La fréquence des IGCNU pourrait être majorée en cas
d’atrophie testiculaire, mais aucune étude prospective n’a été publiée à ce jour.
Les sujets atteints d’IGCNU présentent des altérations de la spermatogenèse
et de la fonction endocrinienne d’origine leydigienne qui témoignent soit
d’une pathogenèse commune, soit d’un retentissement négatif des cellules dysplasiques sur la fonction endocrine testiculaire (26).
Le diagnostic d’IGCNU
Les méthodes non invasives
L’échographie
L’échographie représente la technique de détection de choix des tumeurs testiculaires qui apparaissent comme des plages hypo-échogènes (27). Des microlithiases testiculaires peuvent y être associées (28). La découverte de microcalcifications testiculaires en amas en l’absence de tumeur avérée pourrait être
un indicateur d’IGCNU chez des sujets à risque, et ce d’autant plus que le
volume testiculaire est faible (29, 30, 31). Cependant, ce signe échographique
ne peut être considéré comme pathognomonique d’IGCNU. Il n’est donc ni
nécessaire ni suffisant pour en porter le diagnostic.
L’étude du fluide séminal
Comme les cellules germinales, les cellules d’IGCNU peuvent être éliminées
dans le liquide séminale. L’analyse cytologique du sperme pourrait donc constituer une intéressante méthode diagnostique non invasive. Cependant, et
malgré l’utilisation de plusieurs techniques visant à faciliter l’identification des
cellules pathologiques (cytométrie de flux, immuno-histochimie, FISH sur
l’isochromosome 12), l’analyse du sperme ne peut être considérée à ce jour
comme une méthode diagnostique fiable (18).
Les méthodes invasives
La sensibilité diagnostique de la biopsie percutanée (32) ou de la cyto-aspiration à l’aiguille (33) reste inconnue. Par conséquent, ces méthodes ne
peuvent être recommandées.
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La technique diagnostique de référence reste la biopsie chirurgicale. L’abord
inguinal paraît logique mais aucune évolution péjorative consécutive à un
abord scrotal n’a été décrite à ce jour. La morbidité de la technique reste marginale (moins de 1 % d’infection, sans perte testiculaire) (34).
Pour Berthelsen et Skakkebaek, les lésions d’IGCNU ont parfois une répartition hétérogène (35). De ce fait, la réalisation de deux prélèvements de pulpe
testiculaire en deux sites distincts est recommandée (5). Une biopsie de
3 × 3 mm permet une confirmation diagnostique dans plus de 90 % des
cas (36).
Le prélèvement doit être dédoublé pour permettre une analyse morphologique et immuno-histo-chimique et fixé directement sans apposition préalable
sur une compresse. La manipulation doit être prudente pour limiter le risque
de traumatisme tissulaire qui peut gêner l’interprétation. La fixation dans du
liquide de Bouin permet une excellente analyse cytologique mais peut gêner
la réalisation d’immunomarquages (5). On pourra lui préfèrer une fixation à
l’alcool acétique (AFA). Le respect de ces conditions de prélèvement permet
d’abaisser le taux de faux négatif à moins de 0,5 % (5, 36).
Prise en charge dE L’IGCNU
L’orchidectomie
L’orchidectomie est une intervention curatrice mais mutilante puisqu’elle
concerne le plus souvent le testicule restant après chirurgie controlatérale. Un
traitement substitutif androgénique est nécessaire. Les conséquences à long
terme d’une telle prise en charge sont inconnues (37).
La radiothérapie
Les cellules d’IGCNU sont radiosensibles et pour Von der Maase et
Giwercman, la radiothérapie constitue le standard thérapeutique (38). Le protocole de référence repose sur une irradiation de 20 Gy fractionnée en dix
séances (39). Le risque en est l’altération des fonctions exocrine et endocrine.
Pour Fordham, le taux d’infertilité radio-induite est marginal (40). En effet,
les patients atteints d’IGCNU qui développent une seconde tumeur après le
traitement d’un premier cancer ne retrouvent pas un sperme d’une fécondance
suffisante pour procréer durant l’intervalle. La fonction endocrine du testicule est altérée par l’irradiation comme en témoigne l’élévation du taux de
LH et la chute de testostéronémie dans les suites du traitement (41).
L’importance des effets collatéraux a conduit à une diminution progressive
des doses administrées à 18, 16 puis 14 Gy (37). Bien que les effets endocrines soient amoindris à court terme, les conséquences à long terme restent
incertaines. Par ailleurs, l’efficacité d’une irradiation de 14 Gy est sujette à
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Cancer du testicule
caution comme en témoigne la description de rechutes tardives (42). À ce
jour, le protocole idéal qui allierait efficacité optimale et morbidité minimale
reste à définir (43). Dans cette attente, Petersen recommande la délivrance
d’une dose de 18 à 20 Gy (44).
La chimiothérapie
Une chimiothérapie à base de sels de platine est efficace dans le cas de tumeurs
germinales testiculaires. Cette efficacité est plus contestable sur l’IGCNU (45).
Pour Christensen, les risques de rechute d’IGCNU à 5 et 10 ans d’une chimiothérapie sont respectivement de 21 et 42 %, même en l’absence de lésions
résiduelles sur les biopsies de contrôle (46).
La chimiothérapie n’est donc pas un traitement efficace de l’IGCNU testiculaire, d’autant plus que sa morbidité la rend inacceptable comme traitement préventif de tumeur invasive.
La surveillance
La volonté de préserver la fertilité rend rationnel d’envisager une simple surveillance. La population susceptible d’en tirer profit reste cependant marginale (26, 40). Par ailleurs, cette surveillance doit demeurer étroite et prolongée
puisqu’une évolution vers une tumeur infiltrante est constatée dans plus de
50 % des cas (12). Cette prise en charge n’est acceptable que chez des patients
compliants qui doivent être informés du risque d’anorchidie en cas d’apparition d’une tumeur au cours du suivi (37).
La surveillance est clinique et échographique (27). La découverte de toute anomalie implique un contrôle histologique.
Conclusion
L’IGCNU du testicule est le précurseur des tumeurs germinales. Son dépistage est recommandé chez les sujets à risque (ATCD de tumeur germinale,
âge inférieur à 30 ans et volume testiculaire inférieur à 12 mL; ambiguïté
sexuelle et caryotype XY ; tumeurs germinales extratesticulaires rétropéritonéales ; cryptorchidie postpubertaire ; infertilité, atrophie testiculaire et microcalcifications échographiques).
Dans ces cas, une biopsie chirurgicale bifocale est indiquée. Le prélèvement
de 3 x 3 mm est fixé dans du Bouin ou de l’AFA sans manipulation préalable.
Le standard thérapeutique est la radiothérapie scrotale (18 à 20 Gy). Une
surveillance rapprochée peut être une alternative chez les patients désireux de
conserver une fertilité. L’orchidectomie est discutée dans certains cas, notamment en cas d’ambiguïté sexuelle avec génotype XY.
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Références
1. Skakkebaek NE (1972) Possible carcinoma in situ of the testis. Lancet 2: 516-7
2. Müller J, Skakkebaek NE, Parkinson MC (1987) The spermatocytic seminoma: views on
the pathogenesis. Int J Androl 10: 147-56
3. Montironi R (2002) Intratubular germ cell neoplasia of the testis: testicular intraepithelial neoplasia. Eur Urol 41(6): 651-4
4. Holstein AF, Lauke H (1996) Histologic diagnostics of early testicular germ cell tumor.
Int J Urol 3: 165
5. Dieckmann KP, Souchon R, Hahn E et al. (1999) False-negative biopsies for testicular
intraepithelial neoplasia. J Urol 162: 364-8
6. Parmenter B, De Bono JB, Brown JL et al. (2003) Bilateral testicular cancer: a preventable problem? Experience from a large cancer center. BJU Int 92: 43-6
7. Skakkebaek NE, Berthelsen JG, Giwercman A et al. (1987) Carcinoma in situ of the testis:
possible origin from gonocytes and precursor of all types of germ cell tumours except spermatocytoma. Int J Androl 10: 19-28
8. Dieckmann KP, Skakkebaek NE (1999) Carcinoma in situ of the testis: review of biological and clinical features. Int J Cancer 83: 815-22
9. Sharpe RM, Skakkebaek NE (1993) Are oestrogens involved in falling sperm counts and
disorders of the male reproductive tract? Lancet 341: 1392-5
10. Rajpert-De Meyts E, Bartkova J, Samson M et al. (2003) The emerging phenotype of the
testicular carcinoma in situ germ cell. APMIS, 111: 267-78
11. Giwercman A, Müller J, Skakkebaeck NE (1991) Prevalence of carcinoma in situ and other
histopathological abnormalities in testes of 399 men who died suddenly and unexpectedly.
J Urol 145: 77-80
12. Von der Maase H, Rorth M, Walbom-Jorgensen S (1986) Carcinoma in situ of contralateral testis in patients with testicular germ cell cancer: study of 27 cases in 500 patients.
Br Med J 293: 1398-401
13. Kliesch S, Thomaidis T, Schute B et al. (2003) Update on the diagnostic safety for detection of testicular intraepithelial neoplasia (TIN). APMIS 111: 70-4
14. Nielsen H, Nielsen M, Skakkebaek NE (1974) The fine structure of a possible carcinoma
in situ in the seminiferous tubules in the testis of four infertile men. APMIS 82: 235-48
15. Hustin J, Collette J, Franchimont P (1987) Immunohistochemical demonstration of placenta alkaline phosphatase in various states of testicular development and in germ cell
neoplasms. Am J Surg Pathol 11: 21-9
16. Visfeldt J, Giwercman A, Skakkebaek NE (1992) Monoclonal antibody 43-9F: an immunohistochemial marker of embryonal carcinoma of the testis. APMIS 10: 63-70
17. Cappelen T, Fossa SD, Stenwig AE et al. (2000) False negative biopsy for testicular intraepithelial neoplasia and high risk features for testicular cancer. Acta Oncol 39: 105-9
18. Meng FJ, Zhou Y, Giwercman A et al. (1998) Fluorescence in situ hybridation analysis of
chromosome 12 anomalies in semen cells from patients with carcinoma in situ of the testis.
J Pathol 186: 235-9
19. Wanderas EH, Fossa SD, Tretli S (1997) Risk of a second germ cell cancer after treatment
of a primary germ cell cancer in 2201 Norwegian male patients. Eur J Cancer 33: 244
20. Harland SJ, Cook PA, Fossa SD et al. (1998) Intratubular germ cell neoplasia of the contralateral testis in testicular cancer: defining a high risk group. J Urol 160: 1353-7
21. Müller J (1987) Abnormal infantile germ cells and development of carcinoma in situ in
maldeveloped testes: a stereological and densitometric study. Int J Androl 10: 543-67
22. Daugaard G, Rorth M, von der Maase H et al. (1992) Management of extragonadal germ
cell tumors and the significance of bilateral testicular biopsies. Ann Oncol 3: 283-9
23. Giwercman A (1992) Carcinoma in situ of the testis: screening and management. Scand
J Urol Nephrol 148: 1-47
92
Cancer du testicule
24. Giwercman A, Grindstedt J, Hansen B et al. (1987) Testicular cancer risk in boys with
maldescenttestis: a cohort study. J Urol 138: 1214-6
25. Skakkebaek NE (1987) Carcinoma in situ of the testis: frequency and relationship to invasive germ cell tumours in infertile men. Histopathology 2: 157-70
26. Petersen PM, Giwercman A, Hansen SW et al. (1999) Impaired testicular function in
patients with carcinoma in situ of the testis. J Clin Oncol, 17: 173-9
27. Benson CB, Doubilet PM, Richie JP (1989) Sonography of the male genital tract. AJR
153: 705-13
28. Horstman WG (1997) Scrotal imaging. Urol Clin of North America 3, 653-71
29. Lenz S, Giwercman A, Skakkebaek NE et al. (1987) Ultrasound in detection of early neoplasia of the testis. Int J Androl 10: 187-90
30. Von Eckardstein S, Tsakmakidis G, Kamischke A et al. (2001) Sonographic testicular microlithiasis as an indicator of premalignant conditions in normal and infertile men. J Androl
22: 818-24
31. Delbert JK, Kirsch AJ, Chang DT et al. (1995) Testicular microlithiasis in a child with
torsion of the appendix testis. J Urol 153: 183-4
32. Rajfer J, Binder S (1989) Use of biopsy gun for transcutaneous testicular biopsy. J Urol
142: 1021
33. Nagler HM, Kaufmann DG, O’Toole KM et al. (1985) Carcinomain situ of the testis:
diagnostic by aspiration flux cytometry. Eur Urol 28: 13
34. Dieckmann KP, Loy V (1996) Prevalence of contralateral testicular intraepithelial neoplasia
in patients with testicular germ cell neoplasms. J Clin Oncol 14: 3126-32
35. Berthelsen JG, Skakkebael NE (1981) Value of testicular biospy in diagnosing carcinoma
in situ testis. Scan J Urol Nephrol 15: 165
36. Dieckmann KP, Loy V (2003) False negative biopsies for the diagnosis of testicular intraepithelial neoplasia (TIN). An update. Eur Urol 43: 516-21
37. Herr HW, Shienfeld J (1997) Is biopsy of the controlateral testis necessary in patints with
germ cell tumors? J Urol 158: 1331-4
38. Von der Maase H, Giwercman A, Skakkebaek NE (1986) Radiation of carcinoma in situ
of the testis. Lancet 1: 624-5
39. Giwercman A, von der Maase H, Berthelsen JG et al. (1991) Localized irradiation of testes
with carcinoma in situ: effects on Leydig cell function and eradication of malignant germ
cells in 20 patients. J Clin Endocrinol Metab 73: 596-603
40. Fordham MVP, Mason MD, Blackmore C et al. (1990) Management of the controlateral
testis in patients with testicular germ cell cancer. Br J Urol 65: 290-3
41. Dieckmann KP, Loy V (1998) The value of the biopsy of the contralateral testis in patients
with testicular germ cell cancer: the recent German experience. APMIS 106: 13
42. Dötsch M, Brauers A, Büttner R et al. (2000) Malignant germ cell tumor of the contralateral testis after radiotherapy for testicular intraepithelial neoplasia. J Urol 164: 452-3
43. Petersen PM, Daugaard G, Rorth M et al. (2003) Endocrine function in patients treated
for carcinoma in situ in the testis with irradiation. APMIS 111: 93-8
44. Petersen PM, Giwercman A, Daugaard G et al. (2002) Effect of graded testicular doses of
radiotherapy in patients treated for carcinoma in situ in the testis. J Clin Oncol 20: 1537-43
45. Dieckman KP, Loy V (1995) Intratesticular effects of cisplatin-based chemotherapy. Eur
Urol 28: 25
46. Christensen TB, Daugaard G, Geertsen PF et al. (1998) Effect of chemotherapy on carcinoma in situ of the testis. Ann Oncol 9: 657-60