Progrès en Urologie (1997), 7, 622-627 Prise en charge des tumeurs germinales non séminomateuses du testicule de stade I à composante carcinomateuse embryonnaire. Réflexions à partir de 18 observations Nicolas DRIANNO (1), Maxime ROBERT (1) , Eric LEGOUFFE (2), Jacques GUITER (1) , Henri NAVRATIL (1) (1) Service d’Urologie I, (2) Service des Maladies du Sang, Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier, France RESUME Objectifs : Evaluer le pronostic et les modalités thérapeutiques des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de stade I à composante carcinomateuse embryonnaire (CE). Matériel et Méthodes : De 1987 à 1995, 18 patients présentant une tumeur germinale non séminomateuse de stade I à composante CE ont été pris en charge. Le CE représentait plus de 50% de la masse néoplasique testiculaire dans 15 cas. Ce contingent tumoral constituait le seul paramètre pronostique potentiel dans 4 cas mais des embols vasculaires ou lymphatiques (n=3), un stade tumoral > pT1 (n=5) ou une absence de composante sinus endodermique (n=9) étaient constatés dans 14 cas. Les 3 premiers patients ont fait l’objet d'un curage rétropéritonéal et les 15 suivants d'une surveillance (n=4) ou d'une chimiothérapie (n=11) selon les protocoles PVB [Cisplatine, Vinblastine, Bléomycine] (n=7) ou BEP [Bléomycine, Etoposide, Cisplatine] (n=4). Résultats : Avec un recul de 10 à 110 mois (= 46), le taux de survie est de 100% et le taux de récidive de 22%. Après chimiothérapie, aucun patient dont le stade local dépassait pT1 n'a rechuté. Les 2 patients dont le contingent CE représentait moins de 50% de la masse tumorale et qui ont été simplement surveillés n’ont pas récidivé. Les 4 rechutes, décelées 3 à 14 mois après l'orchidectomie (=8,5), sous surveillance (n=2) ou après chimiothérapie (n=2), ont motivé une exérèse chirurgicale ou une chimiothérapie complémentaires. Elles ont concerné des patients dont le CE représentait plus de 50% de la lésion testiculaire. La tumeur des patients initialement surveillés n’avait pas de composante sinus endodermique (n=2) ou présentait des embols vasculaires (n=1). Les sujets traités par chimiothérapie se caractérisaient par l'existence d'embols (n=1) ou l'absence de composante sinus endodermique (n=1). L'évolution après récidive a été favorable dans 3 cas et le dernier patient est en cours de chimiothérapie. Conclusion : Le CE est un facteur de risque indé- pendant dont la seule présence permet de proposer un traitement complémentaire par curage rétropéritonéal ou chimiothérapie, éventuellement limitée à 2 cures de BEP. La surveillance ne peut être envisagée qu'en cas de CE minoritaire au sein de la tumeur, en l'absence de tout facteur de risque associé. Mots clés : Testicule, tumeur, pronostic, chimiothérapie. Progrès en Urologie (1997), 7, 622-627. Le pronostic des tumeurs germinales non séminomateuses du testicule (TGNS) a été métamorphosé par le cisplatine. Le taux de survie des formes localisées (stade I) est actuellement proche de 100% mais leur prise en charge demeure controversée. Fréquemment indiqué par les équipes nord-américaines, le curage rétropéritonéal systématique est motivé par la présence dans 30% des cas d'une extension ganglionnaire rétropéritonéale indétectable par l'iconographie et notamment la tomodensitométrie [7, 9, 13, 31]. La morbidité de cette approche, et en particulier son retentissement potentiel sur l'éjaculation, peut justifier, sous couvert d'une stricte surveillance, une prise en charge abstentionniste avec un taux moyen de récidive de l'ordre de 28 à 30% [3, 22, 26, 29, 30, 32]. La recherche de facteurs pronostiques de rechute tels que l'existence d'embols vasculaires ou lymphatiques péritumoraux, la présence de carcinome embryonnaire (CE), l'extension locale supérieure au st ade pT1, l'absence de composante sinus endodermique voire la détection de marqueurs de prolifération cellulaire (MIB1), permet d'envi sager une sélect ion des patients à risque élevé de récidive [1, 15, 16, 19, 20, 22, 36]. Une chimiothérapie systémique adjuvante représente une alternative au curage rétropéritonéal qui pourrait Manuscrit reçu : janvier 1997, accepté : mai 1997. Adresse pour correspondance : Dr. M. Robert, Service d’Urologie I, Hôpital Lapeyronie, 371, avenue du Doyen G. Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5. 622 ainsi être proposée aux sujets paraissant particulièrement exposés à la récidive [2, 28]. en 1993 pour le protocole BEP sur la base de 3 cycles de bléomycine, étoposide et cysplatine (n=4). Nous nous sommes spécialement intéressés dans cette étude aux CE purs ou composites du testicule de stade I et notamment aux facteurs pronostiques associés susceptibles d'orienter leur prise en charge. Parmi les 4 patients simplement surveillés, 3 ne présentaient aucun facteur de risque potentiel associé au CE et 1 a refusé la chimiothérapie qui lui avait été proposée. Le CE représentait moins de 50% de la masse tumorale dans 2 cas et les marqueurs tumoraux étaient normaux après l'orchidectomie dans les 4 cas. MATERIEL ET METHODES La surveillance systématique des patients de cette série à associé tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne et dosages des marqueurs plasmatiques tumoraux (αFP, βHCG, LDH) selon un rythme trimestriel la première année, semestriel les deuxième et troisième années puis annuel jusqu’à la cinquième année. De 1987 à 1995, 18 patients consécutifs, âgés de 16 à 47 ans (= 27), présentant une TGNS du testicule de stade I à composante CE ont fait l'objet d'une orchidectomie par voie inguinale avec implantation simultanée d'une prothèse testiculaire. Aucun patient ne présentait d'adénopathies médiastinales ou rétropéritonéales ni de métastases viscérales lors de l'exploration tomodensitométrique thoracoabdomino-pelvienne systématiquement réalisée avant ou après l'éxérèse testiculaire. Les marqueurs tumoraux plasmatiques étaient élevés préalablement à l’orchidectomie dans 10 cas (αFP n=10, βHCG n=6) mais se sont spontanément normalisés au cours du premier mois suivant l’i ntervention dans 6 cas. Une élévation des 2 marqueurs persistait dans 2 cas et une anomalie isolée de l'αFP dans 2 cas. Du point de vue anatomo-pathologique, le CE représentait plus de 50% de la masse tumorale testiculaire dans 15 cas (83%). Ce contingent néoplasique était isolé dans 4 cas et associé à du séminome (n=3) ou à une autre composante non séminomateuse (n=8) dans 11 cas. Des embols vasculaires ou lymphatiques péritumoraux étaient apparents dans 3 cas (17%) et l'extension locale dépassait le stade pT1 dans 5 cas (28%), le CE étant associé à au moins un de ces facteurs de risque dans 8 cas (44,5 %). Aucune composante sinus endodermique n'était retrouvée dans 9 cas (50%). La présence de CE était le seul paramètre pronostique potentiel, selon les critères de Freedman, dans 4 cas (22%) [14] (Tableau 1). Au-delà de l'orchidectomie initiale, notre prise en charge de cette pathologie reflète directement l'évolution des connaissances médicales au cours des 10 dernières années. Les 3 premiers patients de cette série ont ainsi fait l'objet d'un curage ganglionnaire rétropéritonéal modifié [7, 21]. Les 15 sujets ultérieurement pris en charge ont été traités par chimiothérapie systémique adjuvante dans 11 cas et simplement surveillés dans 4 cas. La chimiothérapie correspondait initialement au protocole PVB sous la forme de 4 cycles, associant cisplatine, vinblastine et bléomycine (n=7). Nous avons opté RESULTATS La toxicité aiguë de la chimiothérapie a été marquée dans 5 cas (45%) par des troubles digestifs à type de vomissements et de syndrome sub-occlusif. Ce problème a disparu depuis le remplacement de la vinblastine par l'étoposide. Une neutropénie sévère nécessitant un report temporaire du traitement a été notée dans 5 cas (45%). Dans 2 cas, des facteurs de croissance hématopoïétiques ont été associés à la chimiothérapie. Aucun cas d'insuffisance rénale, de fibrose pulmonaire ou de perturbation de l'audition n'a été constaté. Avec un recul de 10 à 110 mois ( = 46), le taux de survie est de 100% et le taux de récidive de 22% (n=4). Les rechutes ont été diagnostiquées 3 à 14 mois après l'orchidectomie (=8,5) (Tableaux 1 et 2). Les reprises évolutives ont été observés chez des sujets antérieurement traités par chimiothérapie (n=2) ou simplement surveillés (n=2). Avec 100 à 110 mois de recul (= 106), aucune rechute n'est apparue après curage ganglionnaire rétropéritonéal. Les récidives étaient rétropéritonéales (n=2), rétropéritonéales et pulmonaire (n=1) ou périnéale (n=1). Elles étaient associées à une élévation des marqueurs dans 2 cas et perceptibles cliniquement dans 2 cas. La récidive périnéale concernait un patient qui avait fait l'objet d'une exploration scrotale homolatérale trois mois avant l'orchidectomie. L'étude rétrospective des paramètres prédictifs potentiels de récidives permet les constatations suivantes : - 2 des 3 patients dont la néoplasie testiculaire présentait des embols vasculaires ou lymphatiques péritumoraux ont récidivé, dont un après chimiothérapie, - aucun des 5 patients dont la lésion était évoluée localement (stade > pT1) n'a récidivé mais tous ont fait d'emblée l'objet d'un traitement complémentaire par chimiothérapie (n=4) ou curage (n=1), 623 Tableau 1. Descriptif anatomopathologique, thérapeutique et évolutif des 18 patients de l’étude. N° Type tumoral Embols Stade Prise en charge après orchidectomie Récidives 1 CE - PT2 4PVB - 2 CE - PT2 3 BEP - 3 CE - PT1 Surveillance + 4 CE - PT2 4 PVB - 5 CE ++, S - PT1 3 BEP + 6 CE ++, S - PT1 4 PVB - 7 CE ++, S + PT1 Surveillance (refus de chimiothérapie) + 8 CE ++, TIM - PT1 curage - 9 CE ++, TIM - PT1 curage - 10 CE ++, TM, TIM, TSE - PT2 curage - 11 CE ++, TM - PT1 3 PVB - 12 CE +, TSE, CC - PT1 4 PVB - 13 CE +, TIM, CC, TSE - PT2 4 PVB - 14 CE +, TM, TSE + PT1 3 BEP - 15 CE +, TM, TSE + PT1 4 PVB + 16 CE, TM, TIM, CC, TSE - PT1 3 BEP - 17 CE, TM, TIM, TSE - PT1 Surveillance - 18 CE, TIM, CC, TSE - PT1 Surveillance - CE = carcinome embryonnaire isolé CE + = carcinome embryonnaire = 50 à 75% du volume tumoral CE ++ = carcinome embryonnaire ≥ 75% du volume tumoral TM = tératome mature TIM = tératome immature - 3 des 9 patients dont la tumeur n'avait pas de composante sinus endodermique ont récidivé, dont 2 sous surveillance et 1 après chimiothérapie, - 2 des 3 patients dont le CE représentait moins de 50% de la masse tumorale ont été surveillés et n'ont pas récidivé, - 4 des 15 patients dont le CE constituait plus de 50% de la tumeur testiculaire ont récidivé sous surveillance (n=2) ou après chimiothérapie (n=2). Les 2 récidives après chimiothérapie ont fait l'objet d'un traitement exclusivement chirurgical par curage rétropéritonéal (n=1) ou exérèse périnéale élargie (n=1). La récidive rétropéritonéale correspondait à des lésions de tératome mature et la récidive périnéale était comparable à la lésion testiculaire initiale. Avec un recul de 12 et 25 mois, l'évolution a été favorable dans les 2 cas, sans traitement complémentaire ni dissémination néoplasique patente (Tableau 2). En l'absence de chimiothérapie antérieure, les rechutes ont motivé un traitement systémique selon le protocole BEP avec évaluation clinique, biologique et iconographique des performances thérapeutiques après deux cycles. Le premier patient, dont la réponse au traite- CC = choriocarcinome S = séminome TSE = tumeur du sinus endodermique ment a été complète, a reçu deux cycles complémentaires de BEP et, avec 6 mois de recul seulement, ne présente aucun signe d'évolutivité néoplasique. Le développement d’une fibrose pulmonaire a motivé une modification de la chimiothérapie du second patient qui est actuellement sous protocole VIP associant vinblastine, ifosfamide et cisplatine (Tableau 2). DISCUSSION Le risque global de récidive des TGNS du testicule de stade I avoisine 30% après orchidectomie isolée. Après lymphadénectomie rétropéritonéale, le taux de rechute n'est que de 11% et la localisation des métastases est essentiellement viscérale [8, 12, 13, 18, 23]. Classiquement minime, l'incidence des reprises évolutives après chimiothérapie systémique adjuvante varie globalement de 0 à 2,5% mais peut atteindre 9 % en présence d’embols vasculaires. Dans une étude randomisée récente, PONT a ainsi mis en évidence, avec un recul moyen de 79 mois, 2 récidives sur une série de 42 patients présentant des embols vasculaire [2, 6, 19, 24, 28, 37]. 624 Tableau 2. Caractéristiques, traitement et évolution des récidives (n = 4). Patient Marqueurs Marqueurs Prise en charge avant 1 mois après après l’orchidectomie l’orchidectomie l’orchidectomie Délai d’apparition Localisation de la récidive lésionnelle Marqueurs au moment N° 3 alpha FP = N bêta HCG = N N Surveillance 7 mois Rétropéritonéale alpha FP = 702 et pulmonaire bêta HCG = 24 N° 5 alpha FP = N bêta HCG = N N 3 BEP 10 mois Rétropéritonéale N° 7 alpha FP = N bêta HCG = N N Surveillance 3 mois Rétropéritonéale alpha FP = 108 bêta HCG = 226 N° 15 alpha FP = 256 bêta HCG = N N 4 PVB 14 mois Concernant spécifiquement les TGNS à composante CE, notre expérience est en faveur d'une incidence nettement supérieure de rechute après chimiothérapie systémique ou sous simple surveillance. Périnéale alpha FP = N bêta HCG = N alpha FP = N bêta HCG = N Traitement Evolution complémentaire pathologique 2 BEP (Fibrose pulmonaire) Chimiothérapie en cours (2 VIP) Curage rétropéritonéal (tératome) Favorable à 12 mois 4 BEP Favorable à 6 mois Exérèse chirurgicale Favorable à 25 mois Selon notre expérience, la surveillance après orchidectomie n’est licite qu’en présence d’un contingent CE représentant moins de 50% du volume tumoral et en l’absence de facteurs de risque locaux associés. Cette approche doit être réservée à des patients aptes à en assumer psychologiquement les impératifs et aléas. Dans cette optique, un taux d’αFP plasmatique initialement élevé et normalisé après orchidectomie facilite le suivi évolutif. En l'état actuel de la prise en charge des cancers du testicule, la récidive périnéale que nous rapportons est atypique. Cette localisation paraît directement liée aux antécédents récents de chirurgie scrotale homolatérale du patient. L'extension locale supérieure au stade pT1 pourrait représenter un facteur pronostique indépendant potentiel. Associée au CE, elle ferait grimper le taux de récidive sous simple surveillance de 20 à 50% [15, 23, 27, 29]. Notre taux élevé de rechutes, malgré une chimiothérapie initiale relativement intensive, traduit vraisemblablement la valeur pronostique particulièrement péjorative de la présence de CE au sein des TGNS du testicule. L'ét ude des marqueurs de prolifération cellulai re constitue un axe de recherche particulièrement attractif en matière d'évaluation du potentiel évolutif des tumeurs testiculaires. Ainsi, selon A LBERS, ces facteurs auraient une valeur pronostique supérieure à l'extension vasculaire péritumorale ou au volume relatif de CE au sein de la lésion testiculaire. En l'absence de marqueur de prolifération détectable dans les cellules néoplasiques, 88 % des patients n’auraient ainsi aucune métastase ganglionnaire. L'intérêt pronostique de ce paramètre novateur demande cependant à être confirmé [1]. Pour FREEDMAN et HOSKIN, le CE constitue ainsi un facteur de risque indépendant exposant, en l'absence de traitement complémentaire, à un taux de récidive variant de 33 à 44%. Pour HOETL et PONT, la valeur pronostique péjorative du CE est essentiellement déterminée par la présence associée d'embols vasculaires ou lymphatiques péritumoraux, l'incidence des rechutes pouvant atteindre dans ces conditions 78% [15, 19, 20]. L'évolution du seul CE isolé de notre série qui, en l'absence d'extension locale notable ou d'embols péritumoraux, a été simplement surveillé, conforte les études de SWANSON et du TCIS qui établissent une corrélation entre le taux de récidive spontané et la proportion de CE au sein de la tumeur testiculaire, le risque relatif étant majeur dès que le CE représente plus 60% du volume tumoral global. Dans le même ordre d'idée, ALBERS met en évidence un fort pourcentage de récidives si le volume du CE dépasse 2 ml. Même en l’absence de facteur pronostique péjoratif associé, la présence d’un contingent CE représentant plus de 50% de la masse tumorale au sein d’une TGNS de stade I ne devrait donc pas motiver une attitude abstentionniste [1, 35, 38]. Le curage rétropéritonéal est une alternative à la chimiothérapie adjuvante pour les patients à risque élevé de rechute et dont la tumeur comporte notamment du CE. Cette orientation expose cependant à une incidence de récidives en majorité sus-diaphragmatique qui peut atteindre 30% en cas d'embols vasculaires au niveau de la tumeur initiale. Ces rechutes relèvent essentiellement d'une polychimiothérapie systémique [10, 11, 12, 22, 23]. La radiothérapie externe n’a aucune indication en matière de traitement des TGNS de stade I et n'influence notamment pas l’évolution métastatique à distance [33]. 625 non seminomatous germ cell tumors of testis : an MRC study report. J. Clin. Oncol., 1996, 14, 1106-1113. Après orchidectomie, la chimiothérapie adjuvante se limite le plus souvent à 2 cycles selon le protocole BEP suivies d'une réévaluation clinique, biologique et iconographique des patients. Aucune étude randomisée comparant cette approche au curage ganglionnaire n'a cependant été publiée [6, 19, 24, 37]. La morbidité aiguë de la chimiothérapie est relativement faible, notamment depuis le remplacement de la vinblastine par l’étoposide. La morbidité différée est difficile à évaluer précisément mais semble conditionnée par la posologie. Selon BOHEMEYER, le risque de leucémie chimio-induite serait ainsi de 0,37% et essentiellement dépendant de la dose de VP16. Le retentissement sur la fertilité devrait être limité par la diminution du nombre de cycles de chimiothérapie. A ce titre, une chimiothérapie complémentaire basée sur un seule cycle de BEP a été envisagée par O LIVER [4, 5, 14, 17, 24, 25, 34]. CONCLUSION En matière de TGNS du testicule de stade I, le CE paraît constituer un facteur de risque indépendant. Sa présence paraît ainsi suffisante pour justifier un traitement complémentaire et notamment une chimiothérapie adjuvante sous la forme de 2 cycles de BEP. Un CE minoritaire au sein d’une TGNS peut cependant motiver, en l'absence de facteur pronostique péjoratif associé, une attitude abstentionniste sous surveillance très stricte. Le curage ganglionnaire rétropéritonéal représente une alternative potentielle qui mériterait d'être comparée à la chimiothérapie dans le cadre d'une étude randomisée. REFERENCES 1. 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Material and Methods: 18 patients with stage I nonseminoma tous germ cell tumour of the testis with an embryonic carcino matous component were treated between 1987 and 1995. EC represented more than 50% of the testicular tumour mass in 15 cases. This tumour contingent constituted the only potential pro gnostic factor in 4 cases, but vascular or lymphatic emboli (n=3), tumour stage > pT1 (n=5) or absence of endodermal sinus component (n=9) were observed in 14 cases. The first 3 patients underwent retroperitoneal lymph node dissection and the following 15 patients were submitted to surveillance (n=4) or chemotherapy (n=11) according to the PVB [Cisplatin, Vinblastine, Bleomycin] (n=7) or BOE [bleomycin, Etoposide, Cisplatin] (n=4) protocols. Results : With a follow-up of 10 to 110 months (mean: 46), the survival rate is 100% and the recurrence rate is 22%. None of the patients with a local stage exceeding pT1 relapsed after che motherapy. 2 patients in whom the EC contingent represented less than 50% of the tumour mass and who were simply watched, did not relapse. 4 relapses, detected 3 to 14 months after orchi dectomy (mean: 8.5), during surveillance (n=2) or after chemo therapy (n=2), required surgical resection or complementary chemotherapy. They occurred in patients in whom EC represen ted more than 50% of the testicular lesion. The tumour of ini tially conservatively managed patients did not contain an endo dermal sinus component (n=2) or presented vascular emboli (n=1). The subjects treated by chemotherapy were characterized by the presence of emboli (n=1) or the absence of endodermal sinus component (n=1). The course after recurrence was favou rable in 3 cases and the last patient is currently receiving che motherapy. Conclusion : EC is an independent risk factor whose presence justifies proposal of complementary treatment by retroperitoneal lymph node dissection or chemotherapy, possibly limited to 2 courses of BOE. Surveillance can only be considered in the case of a minority of EC in the tumour, in the absence of any asso ciated risk factors. Key-Words : Testis, tumour, prognosis, chemotherapy. ____________________ 36. SOGANI P.C. Evolution of the management of stage I non seminomatous germ cell tumors of the testis. Urol. Clin. North Am., 1991, 18, 561-576. 37. STUDER U.E., FEY M.F., CALDERONI A., KRAFT R., MAZZUCCHELLI L., SONNTAG R.W. Adjuvant chemotherapy after orchidectomy in high-risk patients with clinical stage I non seminomatous testicular cancer. Eur. Urol., 1993, 23, 444-449. 38. SWANSON D.A. The case for observation of patients with clinical stage I non seminomatous germ cell testicular tumors. Sem. Urol., 1993, 11, 92-98. 627