infection à VIH I-Généralités Historique Le virus S.Nguyen Généralités Un peu d ’histoire SIDA= syndrome d ’immunodépression acquise conséquence d ’une infection par le virus VIH apparue en 1981 responsable d ’une pandémie: estimation fin 2004 de 39 millions de personnes infectées ds monde Juin 1981, USA : augmentation inexpliquée de la fréquence de cas de Pneumocystoses pulmonaires et de sarcomes de Kaposi = 1ères manifestations cliniques de l ’épidémie de SIDA 1983 : identification du VIH1 (Pr. Montagnier) 1986 : identification du VIH2 (Pr. Montagnier) le VIH1 serait apparu avant le déclenchement de l ’épidémie de SIDA maladie à DO en France Le virus Le virus VIH: virus à ARN enveloppé de la famille des rétrovirus: ARN viral ADN proviral transcriptase inverse erreurs de la transcriptase inverse: 1 erreur/ 1000 à 10 000 Nt copiés =>1 mutation par cycle réplicatif =>variabilité génétique intra et interindividuelle +++ => obstacle à l ’élaboration d ’un vaccin transcriptase inverse 90 à 120 nm 1 Le virus 2 types de virus: II-Aspects virologiques VIH 1 =le + répandu VIH 2 =Afrique de l ’ouest moins transmissible évolution vers stade SIDA - rapide ils différent par leurs protéines d ’enveloppe 1- Cycle réplicatif du VIH 1- cycle réplicatif 2- cellules cibles 3- histoire naturelle de l ’infection 1- Cycle réplicatif du VIH 1- pénétration du virus dans la cellule ( Recepteur CD4) 2- synthèse d ’ADN proviral à partir de l ’ARN viral par la Transcriptase inverse 3- intégration de l ’ADN proviral au génome de la cellule hôte par 1 intégrase virale 4- puis synthèse de nouveaux virions: 1 à 10 milliard/jour (ADN transcrit en ARN génomique par ARN polymérase de la cellule hôte, puis synthèse des prot et assemblage) 5- et sortie de la cellule par Bourgeonnement CYCLE REPLICATIF DU VIH Co-R ARN viral Gp120/gp41 CD4 ARN génomique ARNm Protéines: Gag, Pol, Env Cellules qui ont le recepteur CD4: ¦ Liaison, pénétration § Rétro transcription: RT - lymphocytes CD4 +++ avec destruction rapide et perte de fonctionnalité ADN viral ADN intégré 2- Cellules cibles du VIH ¨ Transport © Intégration: intégrase ª Transcription: ARN pol « épissage et transport ¬ traduction ­ découpage, assemblage protéase GC/VIH/99 - mais aussi monocytes/macrophages cellules dendritiques et de langherans --> Reservoirs de virus 2 2- Cellules cibles du VIH 3- Histoire naturelle de l ’infection Après l ’infection: PAS de guérison => maladie CHRONIQUE Le virus transmet son matériel génétique au Lc CD4 infecté L ’ADN du virus va être incorporé à l ’ADN de l ’organisme --> fabrication de protéines --> destruction du Lc infecté : È taux CD4 --> anomalie de fonctionnement du Lc CD4 3-Histoire naturelle de l ’infection 3-Histoire naturelle de l ’infection Cette maladie chronique évolue en 3 phases: CD4 AC anti-VIH -aiguë après contamination CD8 -chronique pré-SIDA : la + longue pas ou peu de signes cliniques mais réplication virale persistante Virémie plasmatique Virémie cellulaire mois - puis SIDA Primoinfection Années Maladie asymptomatique SIDA GC/VIH/99 LA LYMPHOPENIE CD4 2ème phase 1ère phase séroconversion asymptomatique 3-Histoire naturelle de l ’infection 3ème phase 4ème phase progression SIDA virus C ’est une maladie mortelle même si les progrès des traitements (tri et quadri-thérapies) ont amélioré la survie Etude réalisée dans les services hospitaliers parisiens CD4 mois ¾ période pré HAART : 50% des patients sont vivants à 32 mois ¾ période HAART : 76% des patients sont vivants à 5 ans Années GC/VIH/99 3 Modes de contamination III- modes de contamination 1-Voie sexuelle: mode principal de contamination +++ 50 à 60 % dans pays développés 90 % dans pays en voie de développement 1- voie sexuelle 2- voie sanguine 3- mère-enfant infection à VIH = une IST => toujours y penser face à une autre IST (syphilis, VHB,VHC, VHA, chlamydia, gonocoque, HSV, papillomavirus) Modes de contamination 1-Voie sexuelle: muqueuse buccale génitale ou rectale en contact avec sécrétions sexuelles ou sang contenant du virus Modes de contamination -risque par acte sexuel estimé à 0,3 % en moyenne 1-Voie sexuelle: (suite) risques augmentés si -rapport anal passif : 0,5 à 3 % actif : 0,01 à 0,18% -rapport vaginal : 0,1 % homme--> femme : 0,15 % femme--> homme : 0,09 % -rapport oro-génital ou anal: risque ? - charge virale haute (primo-infection, stade SIDA +++) - infection ou lésion génitale - rapport sexuel pendant les règles Modes de contamination Modes de contamination risque varie en fonction du type de rapport 2-voie sanguine: AES (0,34 %) toxicomanie intra-veineuse (0,67 %) transfusion sang et dérivés (hémophiles+++, mise en place de dépistage systématique depuis 1985) 3-transmission mère-enfant : VIH 1 --> 20 % risque VIH 2 --> 1% allaitement --> 5 à 7 % -déconseillé en France -pays en développement: risque malnutrition=> non déconseillé 4 Modes de contamination 3-transmission mère-enfant : (suite) -transmission stt pendant les dernières semaines de grossesse et lors accouchement -risque diminué: si AZT débuté entre 14 et 37ème semaine chez mère et poursuivi pendt 6 premières semaines chez enfant => risque 6%, voire 1 à 2% si multithérapies IV- Epidémiologie 1- Situation dans le monde 2- Situation en France -risque diminué si césarienne programmée 1-Epidémiologie dans le monde Estimation ONUSIDA/OMS fin 2004: 1- Epidémiologie dans le monde =50% femmes augmentations les + fortes : en Asie centrale et Est (Chine+++) et Europe de l ’est (Russie, Ukraine+++) région la + touchée: Afrique sub-saharienne (25,4 millions en 2004 contre 24,4 millions en 2002) en Europe: incidence stable pas de baisse car pb prévention des comportements 1- Epidémiologie dans le monde 1- Epidémiologie dans le monde 5 1- Epidémiologie dans le monde 2-Epidémiologie en France 120 000 séropositifs en 12/2003 -->région parisienne+++ -->70% sont des hommes -->6000 nouveaux diagnostics part croissante des femmes (>1/2 des nouveaux diagnostics en 2003-2004) origine sub-saharienne avec contamination hétérosexuelle 2- Epidemiologie en France Évolution des modes de contamination: prépondérance des cas hétérosexuels, avec moindre accès au dépistage, origine sub-saharienne+++ => diagnostic à un stade tardif, contamination ancienne persistance de contamination par voie homosexuelle --> diagnostic souvent au stade de primo-infection, contamination récente 2- Epidémiologie en France évolution des modes de contamination 2 500 2 000 1 500 1 000 Hétérosexuels 500 Homosexuels 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 diminution de contamination par UDI UDI année de diagnostic du sida InVS, données au 31 mars 2004 1-Diagnostic indirect V- Tests Diagnostics 1- Diagnostic indirect : sérologie 2- Diagnostic direct : AgP24, PCR 3- Fenêtre virologique et sérologique = Mise en évidence dans le sang des anticorps induits par la présence du virus VIH c ’est la sérologie,utilisée en dépistage en pratique: 2 tests ELISA par 2 techniques # !! Pas sans l ’ACCORD du patient !! 6 LE DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE : ELISA contact avec le sérum dilué du patient ¨ contact avec un chromogène AC non spécifique AC anti-VIH Ag=protéines virales purifiées, recombinantes, synthétiques Modification de couleur Lecture par spectrophotométrie 1-Diagnostic indirect Limites de la sérologie: faux positifs => nécessite un test de confirmation anticorps anti-VIH détectables qu ’après la 3ème semaine => pas utile pour le diagnostic précoce d ’infection détection des complexes ag-AC par une anti-Ig couplée à la peroxydase Peroxydase Anti-Ig GC/VIH/99 1-Diagnostic indirect (suite) Toute sérologie positive ou douteuse doit être confirmée par la mise en évidence d ’AC dirigés contre des protéines virales spécifiques: 2-Diagnostic direct = détection du virus dans le sang protéines et autres antigènes viraux = Antigénémie P24 = Western Blot sur un 2ème prélèvement 2-Diagnostic direct utile pour le diagnostic PRECOCE lors PI, ou si sérologie douteuse détectable que pendant 5 à 20 j 3- Fenêtre virologique et sérologique ou acides nucléiques: ARN viral ou ADN proviral par PCR Fenêtre virologique: -->utile chez l ’enfant d ’une mère infectée ou si sérologie douteuse période durant la primo-infection pendant laquelle la Fenêtre sérologique: présence du virus ne peut pas être mise en évidence = 10-11 premiers jours ou culture période durant la primo-infection pendant laquelle les anticorps anti-VIH ne sont pas détéctés = les 3 premières semaines 7 En résumé: En résumé Double test ELISA 2 méthodes différentes dont un de spécificité mixte VIH-1/2 Dissociation ou positifs négatifs 2ème prélèvement rien si doute ++ contage WESTERN BLOT Ag p24 refaire ELISA 2-3mois 1- Charge virale VIH VI- Tests de Suivi 1- Charge virale VIH 2- numération des lymphocytes CD4 2- Taux de lymphocytes CD4 permet de QUANTIFIER le nombre de virus latent ou réplicatif mesurée par la quantité d ’ARN viral plasmatique en routine: =nombre de copies/mL facteur pronostique majeur +++ (c ’est le reflet de la vitesse d ’évolution: + la CV est élevée, + les CD4 vont baisser vite) Impact de la charge virale: modèle de la locomotive Charge virale diminution du taux de Lc CD4 <=>déficit immunitaire 1 000 normale : CD4 = 500 à 1200/mm3 rapport CD4/CD8 >1 10 000 100 000 CD4 et clinique -->permet de classer l ’infection 3 groupes: CD4 >500/mm3 - 200 à 500/mm3- < 200/mm3 en absence de ttt arv: chute annuelle du taux de CD4= 60 à 100 /mm3 500 400 300 200 100 0 Décès Taux de CD4 = reflet du déficit immunitaire 8 1- PI et clinique Asymptomatique dans 20 à 30 % cas ! Si symptomatique: -début : en moyenne 15j après la VI- Primo-infection VIH contamination (5-30j) 1- clinique 2- biologie 3- pronostic 1- PI et clinique Présentation clinique: fièvre céphalées - myalgies - arthralgies asthénie - amaigrissement atteintes cutanéo-muqueuses : - pharyngite -éruption cutanée maculo-papuleuse -ulcération (buccales, génitales) PI et clinique -durée de l ’évolution : en moyenne 15j à qqs semaines -clinique variée et non spécifique => pb pour évoquer le diagnostic 1- PI et clinique Présentation clinique (suite) adénopathies superficielles troubles digestifs: diarrhée, nausée, vomissements troubles neurologiques (méningite, méningo-encéphalite, mononévrite, PRN…) 2- PI et biologie Signes inconstants et non spécifiques: Thrombopénie leucopénie avec chute des Lc CD4, et augmentation des Lc CD8 anomalies hépatiques PI à VIH: rash morbilliforme forte virémie, dissémination virale 9 2- PI et biologie 2ème phase 1ère phase séroconversion asymptomatique 3ème phase 4ème phase progression SIDA virus 3- signification pronostique de la PI à VIH La PI symptomatique = facteur pronostique péjoratif CD4 mois de +, la gravité des manifestations cliniques ( neurologique +++) est associée à l ’évolution + rapide vers le SIDA Années 1- clinique de la phase chronique VII- phase chronique pré-SIDA 1- clinique 2- biologie 1- clinique de la phase chronique C ’est la phase la + longue : une dizaine d ’années patient peu ou pas symptomatique la réponse immune anti-VIH arrive à maîtriser l ’infection 1- clinique de la phase chronique Possible lymphadénopathie généralisée persistante, non douloureuse 20 à 50 % cas infections cutanéo-muqueuses d ’origine virale ou fongique : - peau : condylome, molluscum contagiosum - muqueuses: candidose buccale ou génitale ou asymptomatique Molluscum contagiosum (papules ombiliquées blanc-rosées) du à un pox virus 10 1- clinique de la phase chronique Condylome = crête de coq (du à un papillomavirus) 2- biologie de la phase chronique Signes hématologiques: leucopénie thrombopénie anémie Paramètres virologiques : charge virale VIH basse chute du taux des Lc CD4 (de 60 à 100 /mm3/an) VIII- stade SIDA VIII- stade SIDA A- introduction B- infections opportunistes C- complications tumorales A- introduction B- infections opportunistes C- complications tumorales stade SIDA Se rencontre en cas d ’échec du traitement antirétroviral ou de diagnostic tardif immunodépression +++ qui permet -des infections opportunistes -et/ou des complications tumorales VIII- stade SIDA A- introduction B- infections opportunistes C- complications tumorales 11 Infections opportunistes Infections opportunistes Traitement curatif : celui d ’une infection aiguë Seuil de CD4 prophylaxie primaire : -débutée avant que n ’apparaisse l ’infection -pour les patients VIH, sera instaurée si le taux de Lc CD4 chute en dessous d ’une valeur seuil à risque plusieurs pathogènes : bactéries virus champignons parasites prophylaxie secondaire : l ’ infection a eu lieu et a été traitée, il faut empêcher la récidive Infections opportunistes Infections opportunistes 1- Pneumocystose pulmonaire Infection par un parasite : Pneumocystis carinii = P. jirovechi contamination aérienne --> atteinte pulmonaire 1- pneumocystose pulmonaire 2- tuberculose 3- mycobactérie atypique 4- toxoplasmose cérébrale 5- CMV 6- cryptococcose 7- LEMP 8- candidoses digestives 9- diarrhées parasitaires 10- autres 1- Pneumocystose pulmonaire Donne une atteinte pulmonaire : toux sèche, dyspnée croissante et fièvre en général : peu de SC radiologie : sd interstitiel: opacités linéaires diffuses agent opportuniste le + souvent révélateur de la séro+ VIH (20%) 12 1- Pneumocystose pulmonaire C ’est différent de l ’atteinte pulmonaire par le pneumocoque: apparition brutale, fièvre élevée, douleur localisée radiologie: opacité localisée et dense (dite « alvéolaire ») 1- Pneumocystose pulmonaire Traitement curatif : bactrim fortes doses IV 3 semaines puis prophylaxie 2aire: bactrim faible dose PO 1- Pneumocystose pulmonaire Diagnostic: mise en évidence de P. carinii sur des prélèvements pulmonaires, type Lavage BronchoAlvéolaire (= LBA) 2- Tuberculose Infection par une bactérie: mycobacterium tuberculosis (bacille de Koch) pb de santé publique +++,DO sujets venant de zones endémiques, conditions de vie précaires prophylaxie 1aire: si CD4 < 200/mm3 bactrim faible dose PO EI du bactrim: anémie, allergie cutanée 2- Tuberculose possibilité de souches résistantes => antibiogramme 2- Tuberculose VIH+ : risque d ’acquisition x 500 atteinte classiquement pulmonaire, mais lésions extra-thoraciques possibles (hépatique, urinaire, …) diagnostic : IDR, radiographie thoracique, prélèvements respiratoires tout patient ayant une tuberculose doit avoir une sérologie VIH IDR systématique lors de découverte de séro+ VIH 13 2- Tuberculose 2- Tuberculose Traitement curatif : idem sujet immuno-compétent tri ou quadri-thérapie pendant 2 mois : isoniazide + rifampicine + pyrazinamide +/- ethambutol à prendre le matin à jeun puis : isoniazide et rifampicine pendant 4 mois minimum !!! Isolement respiratoire par masque canard pendant les 2 à 3 premières semaines de ttt jusqu ’à négativation des prélèvements respiratoires !!! Rifampicine => coloration orange des urines et salive, et lentilles de contact 2- Tuberculose Prévention secondaire: pas nécessaire si le ttt curatif a été bien conduit car taux de rechute faible (< 6%) 3- Mycobactérie atypique disséminée Clinique: fièvre prolongée, sueurs, amaigrissement +++, hépato-spléno-mégalie, ADP, diarrhée biologie: anémie, pancytopénie, hépatite à un stade avancé: CD4 < 50 /mm3 PAS de transmission interhumaine => pas d ’isolement, pas de masque 3- Mycobactérie atypique disséminée Due à mycobacterium avium intracellulare incidence croissante, réservoir ubiquitaire 3- Mycobactérie atypique disséminée Diagnostic: hémoculture sur milieu spécial (Dupontisolator) maladie disséminée => prélèvements sur pls sites - biopsie hépatique - biopsie ganglionnaire - fibroscopie gastrique + biopsie - myélogramme + myéloculture - LBA 14 3- Mycobactérie atypique disséminée Traitement curatif: pas de monothérapie polychimiothérapie prolongée +++ clarythromycine + ethambutol + rifabutine risque de rechute sous ttt prévention primaire: CD4<75/mm3 rifabutine ou azithromycine ou clarythromycine 4- Toxoplasmose cérébrale Uniquement par réactivation d ’une infection ancienne => ne touche que des sujets avec sérologie toxoplasmose + Ý immunité cellulaire => réactivation endogène des kystes présents dans l ’organisme taux de CD4 < 100/mm3 4- Toxoplasmose cérébrale 4- Toxoplasmose cérébrale Infection par Toxoplasma gondii ubiquitaire : 70 % de la population générale a des anticorps témoins d ’1 infection ancienne prévalence de la toxoplasmose cérébrale dans l ’infection VIH: 20 à 40 % 4- Toxoplasmose cérébrale Clinique: classiquement tableau neurologique focal fébrile parfois insidieux : céphalées, fièvre inexpliquée 3 tableaux cliniques abcès cérébral (déficit neurologique, coma,convulsions) encéphalite toxoplasmique (convulsions, coma, céphalée) abcès médullaire (déficit neurologique) 4- Toxoplasmose cérébrale Diagnostic: difficile imagerie cérébrale : IRM ou TDM cérébral biologie: -->sérologie toxoplasmose: si - => pas une toxoplasmose cérébrale --> Ponction lombaire : (si pas d ’HTIC) éliminer un autre diagnostic 15 4- Toxoplasmose cérébrale 4- Toxoplasmose cérébrale Traitement : Prophylaxie primaire: la réponse au ttt = argument diagnostic +++ --> c ’est un ttt d ’épreuve traitement d ’attaque: bi-thérapie, 6 semaines pyriméthamine (Malocid) + sulfadiazine sujets à sérologie + : si CD4< 200 /mm3 bactrim ( cf aussi pneumocystose) puis traitement de relais à vie: idem à demi-dose sujets à sérologie - : lavages des mains, des crudités, bien cuire la viande, éviter contact avec les chats 5- CMV 5- CMV Réactivation d ’1 PI antérieure à CMV à un stade tardif : CD4 <50/mm3 localisation classique : rétine --> survie moyenne après 1 rétinite à CMV : 12 à 18 mois --> 1 ère cause de cécité du VIH --> évolution marquée par des rechutes de + en + fréquentes Clinique: rétinite à CMV : diagnostic par Fond d ’œil => à répéter colite : douleur, fièvre, diarrhée, AEG diagnostic par coloscopie (ulcérations muqueuses) + biopsie (culture + PCR) neurologique : méningite diagnostic par PL 5- CMV 5- CMV Traitement curatif : (ttt d ’attaque) par anti-herpétique : ganciclovir - foscarnet - cidofovir - valganciclovir Rétine normale Prophylaxie secondaire : indispensable si atteinte rétinienne ou neurologique en 1er: ganciclovir PO, sinon formes IV Rétinite à CMV 16 6- cryptococcose neuro-méningée cryptococcus neoformans (1 champignon) à un stade tardif : CD4 <50/mm3 contamination aérienne pneumopathie diffusion systémique et localisation méningo-encéphalitique ( 80-90 %) 6- cryptococcose neuro-méningée PL: cryptococcus neoformans (aspect de levure encapsulée) 7- LEMP 6- cryptococcose neuro-méningée = LeucoEncéphalopathie Multifocale Progressive due au virus JC: - ubiquitaire (75% population générale a été infectée) - PI asymptomatique puis virus latent VIH => déficit immunitaire CD4 < 100/mm3 clinique: !! pas de céphalée, pas de fièvre, pas d ’HTIC début insidieux puis aggravation irréversible (tbles moteurs, visuels, démence…) Gravité : décès dans les 3 mois : 30% survie moyenne : 11 mois Diagnostic: clinique, LCR, hémoculture, antigénémie 6- cryptococcose neuro-méningée Traitement curatif : 8 semaines amphotéricine B (2 sem) puis azolés ( fluconazole, itraconazole) prophylaxie secondaire à vie: (sinon rechute dans 100% cas) fluconazole PO 7- LEMP Diagnostic: IRM cérébrale, PL (PCR) Biopsie cérébrale => réactivation Traitement: aucun décès en 6 mois multithérapies anti-VIH 17 8- candidoses digestives Champignons : Candida albicans +++, C.krusei, C. glabrata le + souvent CD4< 100/mm3 pathologie récidivante +++ ttt difficile car Résistances 8- candidoses digestives Prévalence lors infection à VIH: candidoses buccales : 85-90 % candidoses oesophagiennes : 30 % clinique: progressive de 8- candidoses digestives dépôts blanchâtres, sur fond inflammatoire dysphagie --> amaigrissement +++ 8- candidoses digestives Traitement curatif : par antifongiques traitement local (ampho B, fluconazole...) voire général prophylaxie secondaire à discuter fluconazole, ampho B per os Candidose oesophagienne Candidose orale 9- diarrhées parasitaires Contamination oro-fécale => hygiène +++ clinique variée : asymptomatique, diarrhée, amaigrissement, occlusion… traitement :symptomatique et antiparasitaire 10- autres Herpes virus (zona,…) infections bactériennes 18 Complications tumorales VIII- stade SIDA 1- sarcome de Kaposi 2- lymphomes 3- autres cancers A- introduction B- infections opportunistes C- complications tumorales 1- sarcome de Kaposi Du à un herpès virus : HHV8 parfois mode de découverte de la maladie clinique: nodules violacés au niveau de la peau et des muqueuses possibles formes pulmonaires 1- sarcome de Kaposi 1- sarcome de Kaposi Diagnostic: biopsie --> prolifération angiomateuse traitement: anti-rétroviral = restaurer l ’immunité chimiothérapie possible 2- lymphomes Fréquence élevée,∀ ∀ le taux de CD4 certains liés à EBV, ou HHV8 clinique: Adénopathies localisation cérébrale, digestive traitement: chimiothérapie, radiothérapie 19 3- autres cancers Col utérin ano-rectaux Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables TRAITEMENT PREVENTIF Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables TRAITEMENT CURATIF Traitement des maladies opportunistes Traitement antirétroviral Stimulation du système immunitaire Préservatif Sang : recherche du génome (risque 1/3.5 millions de dons de sang) précautions (gants…) Traitement de la femme enceinte dépistage :ROLE DES CDAG Le concept de la thérapeutique antirétrovirale Le virus : 1 à 10 milliards de particules virales produites par jour Destruction progressive des CD4 et du système immunitaire Plus la charge virale est élevée, plus la destruction lymphocytaire est intense, plus l’évolution de l’infection vers le sida et la mort est rapide 20 Le concept de la thérapeutique antirétrovirale Bénéfices du traitement antirétroviral Amélioration de la survie: Abaisser au maximum la charge virale Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie réduction de 80% -du nombre de décès -du nombre de cas de SIDA -de l ’incidence des infections opportunistes a transformé l ’infection VIH, létale pour plus de 90 % des patients, en une infection chronique n ’entraînant pas de déficit immunitaire significatif Les limites des antirétroviraux Les limites des antirétroviraux L’éradication du VIH est impossible : Effet incomplet sur la restauration immune (fonction CD4) 1- Inaccessibilité des antirétroviraux au niveau de réservoirs constitués de cellules latentes CD4 + Contraintes des traitements au long cours ++ 2- Réservoirs persistants du fait de leur très longue demi-vie Complications métaboliques ++ 3- Bénéfice virologique transitoire : apparition de souches virales mutantes résistantes Réplication virale résiduelle STRATEGIES ANTI-VIH : bloquer les étapes gp120 Traitements antirétroviraux ARN viral ADN proviral 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables ADN intégré ARNm protéines CD4 Rétro Transcriptase Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la RT Analogues nucléosidiques Non nucléosidiques Inhibiteurs de l’intégrase Inhibiteurs de la transcription Inhibiteurs de l’assemblage Inhibiteurs de protéase GC/VIH/99 21 Molécules disponibles révolution depuis 1996, concept des multi-thérapies Une vingtaine de molécules appartenant à 4 classes définies selon leur mode d ’action 1- inhibiteurs de fusion 1 molécule : enfuvirtide = Fuzéon ® (T20) Molécules disponibles 1- inhibiteurs de fusion 2- inhibiteurs Nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) 3- inhibiteurs Non Nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNRT) 4 - inhibiteurs de Protéase (IP) 2- inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en injection sous-cutanée 3- inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse delavirdine (DLV) = Rescriptor ® névirapine (NVP) = Viramune ® efavirenz (EFV) = Sustiva ® zidovudine (ZDV) = Rétrovir ® ou AZT didanosine (ddI) = Videx ® lamivudine ( 3TC) = Epivir ® stavudine (d4T) = Zérit ® zalcitabine (ddC) =Hivid ® abacavir (ABC) = Ziagen ® 4- inhibiteurs de protéase indinavir (IDV) = Crixivan ® nelfinavir (NFV) = Viracept ® ritonavir (RTV) = Norvir ® saquinavir (SQV) = Invirase ® ou Fortovase ® lopinavir (+ ritonavir) = Kaletra ® atazanavir = Reyataz ® amprénavir = Agénérase ® 22 On utilise des Associations 2 INRT + 1 IP 2 INRT + 1 INNRT 3 INRT quadrithérapie? INFECTION CHRONIQUE SOUS TRAITEMENT 88 % des patients suivis à l’hôpital sont traités 58 % des patients traités sont en succès virologique prolongé 70 % des patients traités ont des CD4 > 200/mm3 6 % des patients sont en échec thérapeutique sévère. Quand débuter un traitement antirétroviral ? Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables Quand débuter un traitement antirétroviral ? Recommandé: Patients symptomatiques ou au stade SIDA (candidose oro-pharyngée récidivante zona multimétamérique amaigrissement épisodes fébriles ou diarrhéiques prolongés) Patients Asymptomatique + Taux de lymphocytes CD4 < 200/mm3 On se base essentiellement sur la clinique et la numération CD4 discussion avec le patient ( cf observance +++) Quand débuter un traitement antirétroviral ? Possible: Patients Asymptomatiques +Taux de lymphocytes CD4 entre 200 et 350/mm3 Importance de 2 examens successifs Valeur de la charge virale si > 100 000 copies/ml 23 4- effets indésirables Traitements antirétroviraux 1- principes 2- molécules disponibles 3- quand l ’initier 4- effets indésirables Anomalies de la répartition des graisses atteinte cardio-vasculaire (maladie coronaire) troubles métaboliques (↑cholestérol, ↑TG, diabète) toxicité mitochondriale(acidose lactique, myopathie, neuropathie, fatigabilité…) anomalies osseuses (ostéoporose) Anomalies de la répartition des graisses Anomalies de la répartition des graisses Anomalies de la répartition des graisses Chirurgie réparatrice 24 Accident d ’exposition au sang Accident d ’exposition au sang 1- définition 2- épidémiologie 3- conduite à tenir 1- définition 2- épidémiologie 3- conduite à tenir AES-Définition Accident d ’exposition au sang Contact accidentel avec du sang ou un liquide biologique contenant du sang contaminé par: - VIH et/ou - VHB et/ou - VHC 1- définition 2- épidémiologie 3- conduite à tenir comportant soit : - une effraction cutanée (piqûre, coupure) - une projection sur une muqueuse (conjonctive, bouche) - une projection sur une peau lésée (plaie, excoriation) Type d’exposition Répartition des AES parmis le personnel soignant (étude dans 155 hôpitaux français en 1998) (AES déclarés en médecine du travail de 1995 à 1997 dans les hôpitaux de l’interrégion nord) 60% 50% 80% 57% 70% 77,9% 60% 40% 50% 30% 40% 20% 30% 16% 10% 12% 20% 15% 10% 11,6% 0% Infirmiers et élèves Infirmiers et infirmiers élèves infirmiers aides-soignants Aides- soignants médecins ou Médecins chirurgiens ou chirurgiens 9,7% 0% autres Piqûre autres BEH 1999 Coupure Projection 0,7% Autre BEH-1999 25 Incidence des piqûres par type d’acte infirmier invasif Accident d ’exposition au sang 60% 57,5% 50% 40% 30% 17,5% 17,0% 20% 1- définition 2- épidémiologie 3- conduite à tenir 8,0% 10% 0% prélèvement sanguin injections mise en place de perfusions Chambres Implantées BEH-2002 Premiers soins à faire d’urgence (1) Piqûres ou blessures cutanées Premiers soins à faire d’urgence (2) Projection sur muqueuses (en particulier conjonctive) !!! Ne PAS faire saigner 1-Nettoyage immédiat de la plaie: •A l’eau courante et au savon •Rinçage Rincer abondamment •de préférence avec sérum physiologique 2-Antisepsie avec au choix: •Soluté de Dakin ou eau de javel à 12° diluée au 1/10° (au moins 5 min) •Polyvidone iodée solution dermique pure (au moins 5 min) •Alcool à 70° (au moins 5 min) Conduite à tenir •Sinon à l’eau au moins 5 minutes Circulaire DGS/DH/DRT/DSS 98/228 du 9 avril 1998 Conduite à tenir Sujet exposé Sujet source Personne source connue comme VIH positive Personne source de Sérologie VIH inconnue Consulter en URGENCE le médecin du CISIH*, le médecin référent, le médecin du travail ou l’urgentiste *Centre d’Information et de soins de l’immunodéficience humaine Rechercher: • Traitements antérieurs • Niveau immunitaire • Charge virale Demander son accord pour pratiquer: • Sérologie VIH, VHB, VHC • Recherche de virémie pour le VIH, VHB, VHC Circonstance de survenue et quantification du risque • Nature exacte de l’exposition • Délai AES-consultation • Statut sérologique du sujet source • Facteurs modifiant le risque Déclaration de l’accident de travail + Décision thérapeutique Î Suivi sérologique pendant 6 mois ± traitement Circulaire DGS/DH/DRT/DSS 98/228 du 9 avril 1998 Circulaire DGS/DH/DRT/DSS 98/228 du 9 avril 1998 26 Déclaration de l’accident de travail Déclaration obligatoire: Délai de 24h dans Etablissements privés = accident de travail Délai de 48h dans Etablissements publics = accident de service AES-Risques Le risque de transmission du VIH est relativement faible et inférieur à celui du VHC et du VHB Le risque moyen de transmission de ces virus en cas d’accident percutané exposant à du sang contaminé est évalué à environ: – 0,3% pour le VIH – 5 à 10% pour le VHC – 22 à 31% pour le VHB Les cas les plus étudiés concernent les accidents touchant le personnel de santé qui représentent 70% des expositions déclarées en France L’identité du sujet source doit rester confidentielle L’AES doit être notifié au service de médecine du travail dont dépend le soignant accidenté Toute séroconversion sera notifiée au RNSP* *Réseau National de Santé Publique Circulaire DGS/DH/DRT/DSS 98/228 du 9 avril 1998 AES-Risques Décision de traitement antirétroviral Délai entre l’exposition et la consultation Nature de l’exposition du soignant Sévérité de l’exposition Risque élevé Piqûres par aiguilles creuses souillées de sang +++(aiguilles de prélèvement veineux et artériel) Blessure profonde Patient source Projection de sang sur peau lésée ou muqueuse Risque moindre Piqûres à travers un gant avec aiguille pleine (aiguilles à suture) Piqûres avec aiguilles SC ou IM ne contenant pas de sang Risque encore plus faible Sérologie non connue Projections cutanéo-muqueuses Simple érosion épidermique avec 1aiguille pleine ou de petit calibre Prophylaxie Prophylaxie initiale non recommandée possible Réevaluer à 48h Coupure avec 1 bistouri à travers des gants, ou piqûre superficielle avec 1 aiguille creuse Prophylaxie initiale possible Réevaluer à 48h Piqûre profonde avec 1 aiguille creuse souillé de sang utilisé en IV ou intraartériel direct Prophylaxie initiale recommandée Réevaluer à 48h Statut sérologique et clinique du patient source Sujet NON VVIH + SIDA Nature du liquide biologique responsable: sang ou liquides biologiques contenant du sang Circulaire DGS/DH/DRT/DSS 98/228 du 9 avril 1998 10 précautions universelles 1- Porter des gants Choisir un modèle adapté à la tâche réalisée, conforme aux normes AFNOR. Ne dispense pas du lavage des mains 2- Pansement Protéger une plaie par un pansement Prophylaxie Prophylaxie Prophylaxie non non possible recommandée recommandée Prophylaxie possible Prophylaxie possible Prophylaxie recommandée Prophylaxie Prophylaxie recommandée recommandée 10 précautions universelles 5- Faire attention lors de toute manipulation d’instruments pointus ou tranchants, potentiellement contaminés 6- Ne jamais plier ou recapuchonner les aiguilles 3- Se laver les mains Immédiatement avec du savon (puis désinfecter) en cas de contact avec du sang, et se laver systématiquement les mains après tout soin 4- Porter un masque, des lunettes un risque de projection) et/ou Charge virale faible SIDA et/ou Charge virale élevée et une surblouse (quand il y a 7- Utiliser un conteneur: Jeter immédiatement tous les instruments piquants ou coupants dans un conteneur spécial: une aiguille souillée est une aiguille jettée 8- Décontaminer immédiatement les instruments utilisés et les surfaces souillées par du sang ou liquide biologique : utiliser de l’eau de Javel fraîchement diluée à 10% ou un autre désinfectant efficace 27 10 précautions universelles 9- Au laboratoire Les précautions déjà citées doivent être prises systématiquement; les prélèvements doivent être transportés dans un tube ou flacon hermétiques, sous emballage étanche; il est interdit de pipeter « à la bouche » Catégorie B Catégorie A 10- Ces mesures de base doivent être complétées par des mesures spécifiques à chaque discipline et par l’adoption de matériel de sécurité adapté •Infection VIH asymptomatique •Lymphadénopathie persistante généralisée •Primo-infection symptomatique •Angiomatose bacillaire •Candidose oropharyngée •Candidose vaginale, persistante, fréquente ou qui répond mal au traitement •Dysplasie du col (modérée ou grave), carcinome in situ •Syndrome constitutionnel : fièvre (38°5 C) ou diarrhée supérieure à 1 mois •Leucoplasie chevelue de la langue •Zona récurrent ou envahissant plus d'un dermatome •Purpura thrombocytopénique idiopathique •Listériose •Neuropathie périphérique Catégorie C Cette catégorie correspond à la définition de sida chez l'adulte. Lorsqu'un sujet a présenté une des pathologies de cette liste, il est classé définitivement dans la catégorie C : •Candidose bronchique, trachéale ou extrapulmonaire •Candidose de l'œsophage •Cancer invasif du col •Coccidioidomycose disséminée ou extrapulmonaire •Cryptococcose extrapulmonaire •Crptosporidiose intestinale évoluant depuis plus d'un mois •Infection à CMV (autre que foie, rate, ganglions) •Rétinite à CMV •Encéphalopathie due au VIH •Infection herpétique, ulcères chroniques supérieures à 1 mois ; ou bronchique, pulmonaire ou oesophagienne •Histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire •Isosporidiose intestinale chronique (supérieure à un mois) •Sarcome de Kaposi •Lymphome de Burkitt •Lymphome immunoblastique •Lymphome cérébrale primaire •Infection à Mycobacterium tuberculosis, quelle que soit la localisation (pulmonaire ou extrapulmonaire) •Infection à mycobactérie identifiée ou non, disséminée ou extrapulmonaire •Pneumonie à pneumocystis carinii •Pneumopathie bactérienne récurrente •Leuco-encephalite multifocale progressive •Septicémie à salmonelle non typhi récurrente •Syndrome cachectique dû au VIH •Toxoplasmose cérébrale 28