N Deye TOXICITE CUMULATIVE

CARDIOTOXICOLOGIE
TOXICITE AIGUË, CHRONIQUE
ET CUMULATIVE
DEA DE TOXICOLOGIE
Toxicologie du médicament, Toxicologie d’organes
CARDIOTOXICITE
Nicolas Deye
Réanimation Médicale & Toxicologique
Hôpital Lariboisière, Paris
[email protected]
On distingue 2 types de toxicité chronique :
1/ toxicité d’accumulation dans un organe
(élimination < absorption ; la concentration toxique
augmente progressivement ; la libération du toxique peut
être brutale ou non)
2/ toxicité répétée (les effets s’additionnent au fur et à
mesure de l’exposition)
La toxicité cardiaque cumulative est essentiellement
chronique et s’oppose à la toxicité aiguë.
Ses manifestations cliniques peuvent être aiguës ou non.
Cette accumulation toxique peut être liée à la prise de :
médicaments à tropisme cardiaque exclusif
ou de médicaments à pénétration intra-cellulaire diffuse
dont le trouble cardiaque est une manifestation.
1. PRINCIPALES ETIOLOGIES CARDIAQUES TOXIQUES
LORS DE L’EXPOSITION CHRONIQUE
AU NIVEAU DU CŒUR ET DES VAISSEAUX
2. PRINCIPALES COMPLICATIONS CARDIAQUES DES
CHIMIOTHERAPIES ANTI-CANCEREUSES
3. AUTRES PRINCIPAUX MEDICAMENTS A
ACCUMULUTION INTRA-CARDIAQUE
1. PRINCIPALES ETIOLOGIES CARDIAQUES TOXIQUES
DES PATHOLOGIES COURANTES LORS D’EXPOSITION
CHRONIQUE (CŒUR ET DES VAISSEAUX)
 Hypertension artérielle
 Plomb
 Di sulfure de carbone
 Baryum
 Myocardiopathie
 Antimoine
 Arsenic
 Cobalt
 Précordialgies et angor
 Monoxyde de carbone
 Nitrates aliphatiques
 Di sulfure de carbone
 Syndrome de Raynaud
 Arsenic
 Chlorure de Vinyle monomère
 Nitrates aliphatiques
 Troubles du rythme
 Hydrocarbures FC
 Hydrocarbures halogénés aliphatiques, solvants chlorés
Hypertension artérielle (1)
Le Plomb (Pb) :




Pénétration digestive dans l'organisme (par déglutition des
particules et des poussières inhalées) et surtout par
défaut d'hygiène ("maladie des mains sales").
Pénétration inhalatoire : les poussières, vapeurs et fumées
de Pb sont inhalables (50 % de la dose inhalée atteignant
les alvéoles est absorbée).
Expérimentalement, le Pb a un effet sur l'appareil cardiovasculaire : il entraîne une vasoconstriction artériolaire et
un effet hypertenseur.
La colique de Pb s’accompagne d’une HTA modérée initiale
puis HTA + habituelle si saturnisme avancé.
Hypertension artérielle (2)
Di sulfure de Carbone (CS2)
Liquide très volatile (utilisé dans la production de viscose et
soie artificielle) dont les vapeurs sont irritantes pour la peau.
Sa toxicité est surtout neurologique (et respiratoire).
Si exposition chronique : hypoTA ou HTA et augmentation de
la fréquence des maladies ischémiques (par altération du
métabolisme lipidique et atteinte vasculaire).
Hypertension artérielle (3)
• Baryum : en toxicité chronique
Rappel : toxicité aiguë =
- troubles du rythme : bradycardie sinusale, QT
allongé, T négatives (hypokaliémie), troubles
de l’excitabilité ventriculaire et supraventriculaire avec tachycardie, ES, FV
- dose toxique si > 200mg et létale : entre 1 et
15g per os
• Cadmium
Rôle de la néphropathie ?
Myocardiopathie (1)
Antimoine (Sb)
 Pénètre dans l’organisme par voies digestive ou pulmonaire.
 En cas d’ exposition chronique (voire aiguë ) : possible
toxicité myocardique (modifications ECG révélatrices), BAV,
QT , ES, FA, TV, OAP lésionnel.
Cobalt (Co)
 Absorbés surtout par voie respiratoire (fumées et aérosols
de Co). L’absorption digestive dépend de la liposolubilité du
composé.
 L’atteinte cardiaque s’observe (surtout) dans l’exposition
chronique : elle se traduit par une cardiomyopathie
(anomalies diastoliques) puis insuffisance cardiaque
d’installation rapide et épanchement péricardique.
Myocardiopathie (2)
Arsenic (As)
 Pénètre dans l’organisme par voies respiratoire (fumée,
aérosols) et cutanée (voire digestive).
 En chronique : troubles ECG réversibles, symptômes
d’insuffisance cardio-vasculaire (cardiomyopathie avec
troubles de repolarisation et de la conduction), des cas de
gangrène et d’endartérite oblitérante. L’ As pourrait aussi
entraîner des réactions vasospastiques périphériques
entraînant un phénomène de Raynaud, une acrocyanose, une
gangrène des doigts et des orteils (black foot). En aigu :
myocardite (BAV, QT , hyperexcitabilité, choc
cardiogénique et hypovolémique).
Etain (Sn)
Vapeur d’étain : possibles troubles diastoliques, valvulopathie
Précordialgies et angor (1)
Monoxyde ce carbone (CO)
 Voie de pénétration dans l'organisme essentiellement
pulmonaire, liée à l'apport extérieur de CO inhalé et
traversant très facilement la membrane alévolo-capillaire. Il
existe aussi une production physiologique minime de CO par
catabolisme des hèmes (myoglobine, Hb, cytochromes)
 Ses principaux organes cibles sont le SNC, la peau, les
muscles.
 Sur le plan cardiologique, existent des troubles de la
repolarisation avec un aspect pouvant évoquer une ischémie,
ainsi que des troubles du rythme. On note une labilité
tensionnelle avec collapsus (OAP cardiogénique).
Précordialgies et angor (2)
Nitrates aliphatiques
 Voie d’absorption transcutanée.
 Formation de methémoglobine et d’hypotension par
vasodilatation.
 Dans l’industrie, l’exposition au NA entraîne un état de
tolérance. A l’arrêt de l’activité (WE, vacances) un
syndrome de sevrage peut survenir avec vasoconstriction
notamment coronarienne, avec angor voir IDM.
Di Sulfure de Carbone (CS2)
Syndrome de Raynaud (1)
Arsenic (As)
 Pénétration digestive, pulmonaire et cutanée.
 Des troubles ECG réversibles ont été rapportés ainsi
que des symptômes d’insuffisance vasculaire, des cas
de gangrène et d’endartérite oblitérante.
 L’ As entraîne des réactions vasospastiques
périphériques avec un phénomène de Raynaud, une
acrocyanose, une gangrène des doigts et des orteils
(black foot disease)
Nitrates aliphatiques
Syndrome de Raynaud (2)
Chlorure de Vinyle Monomère (CVM)
 Gaz inflammable et explosif.
 En intoxication aiguë, il est irritant pour la peau, les
muqueuses. Il entraîne une dépression du SNC et
sensibilise le cœur aux adrénergiques.
 En toxicité chronique, il provoque des lésions
hépatiques et extra-hépatiques notamment
acrosyndromes avec phénomènes angioneurotiques
allant jusqu’au syndrome de Raynaud.
Troubles du rythme
HCFC (fluoro alcanes)
 Utilisés comme réfrigérants.
 Toxicité hépatique surtout. Dans des conditions extrêmes
de surexposition accidentelle associées à une hypoxie, tous
les hydrocarbures fluorés peuvent induire des risques
d’hyperexcitabilité myocardique.
Hydrocarbures halogénés aliphatiques, solvants chlorés
 Utilisés en industrie du fait de leur faible inflammabilité.
 Absorbés par toutes les voies mais en industrie surtout
par voie inhalatoire (ce sont des produits volatiles surtout
si utilisés chauds). Possible pénétration transcutanée.
 Essentiellement toxiques du SNC, beaucoup de composés
halogénés augmentent la réponse du myocarde à
l’adrénaline (TDR : FV).
2. COMPLICATIONS
DES CHIMIOTHERAPIES
ANTI-CANCEREUSES
La chimiothérapie peut induire une grande variété de
toxicités aiguës ou chroniques pouvant atteindre de
multiples organes.
Avec l’augmentation des taux de rémission complète,
certaines
toxicités
chroniques
apparaissent
plus
fréquentes.
Par ailleurs, les risques sont majorés par les régimes multidrogues.
COMPLICATIONS CUTANÉO-MUQUEUSES
COMPLICATIONS DIGESTIVES
COMPLICATIONS NEUROLOGIQUES
COMPLICATIONS HEPATIQUES
COMPLICATIONS VESICALES ET RENALES
COMPLICATIONS INFECTIEUSES
(endocardite, myocardite)
TOXICITE HEMATOLOGIQUE
(transfusion : OAP, anémie : syndrome coronarien)
COMPLICATIONS METABOLIQUES (troubles du rythme)
AUTRES COMPLICATIONS (œdème : OAP)
COMPLICATIONS PULMONAIRES…
ET DONC
CARDIAQUES DROITES A TERME
• Cardiopathie droite secondaire à la fibrose
pulmonaire irréversible, donc tardive (si la
thérapeutique a été surdosée, non arrêtée
suffisamment tôt, si il y a radiothérapie associée…)
• Agents toxiques
• Bléomycine
• Busulfan
• Carmustine
• Chlorambucil
COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES
DES CHIMIOTHERAPIES
A- Anthracyclines (s’intercale dans l’ADN et l’ARN)
 Une toxicité aigue
 Un toxicité tardive cumulative
(Par le biais de la production de radicaux libres : perte de myofibrilles)
B- Le 5 Fluoro-uracile
C- Autres produits






Perfusion de paclitaxel
Cyclophosphamide
Vincristine et Vinblastine
Mitomycine C
Mitoxantrone
Amsacrine
D- Immunothérapie
 Interféron
 Interleukine 2
CARDIOMYOPATHIE LIÉE AUX ANTHRACYCLINES
Présentation clinique (1)
 Toxicité aiguë (imprévisible, non dose-dépendant)
survient pendant la perfusion, dans les heures ou les
jours suivant la 1ère perfusion ; souvent bénin et
réversible sous traitement mais pas toujours :
• Troubles du rythme, modifications ECG
• Épanchement péricardique
• Dysfonction myocardique (myocardite) pouvant
aboutir à une insuffisance cardiaque
 Forme subaiguë (3 à 8 mois après la dernière dose)
• Tachycardie , fatigue et tachypnée
• Dyspnée
• Œdème aigu du poumon
• Insuffisance cardiaque
• Bas débit cardiaque
CARDIOMYOPATHIE LIÉE AUX
ANTHRACYCLINES
Présentation clinique tardive (2)
= toxicité cumulative chronique (dose-dépendante)
dans 3% des cas (0-30%)
Elle apparaît à distance de la dernière injection : 1 mois
(quelques semaines) à plusieurs années après la fin du
traitement (jusqu’à parfois plus de 5 ans)
Elle se manifeste essentiellement sous la forme d’une
cardiomyopathie dilatée « toxique », non obstructive avec
décompensation cardiaque globale (prédominance gauche).
Les examens retrouvent une dysfonction ventriculaire
systolique mais débutent par une dysfonction diastolique.
Irréversible, elle évolue vers le décès du patient dans environ
30% des cas (insuffisance cardiaque terminale 10%), malgré
les thérapeutiques disponibles.
ANTHRACYCLINES
Présentation tardive (3)
La cardiotoxicité dépend de plusieurs facteurs :
-La dose cumulative le risque augmente avec la dose totale reçue.
Insuffisance cardiaque dans 30% des patients ayant reçu une dose
totale cumulative > 550 mg/m2 pour la doxorubicine (adriblastine).
Doses totales recommandées limitées à 500-550 mg/m2 pour
adriamycine, 600 mg/m2 pour daunorubicine (cérubidine), 100-225
mg/m2 pour idarubicine et 1500-1800 mg/m2 pour zorubicine
(rubidazone).
-L’existence de facteurs de risques associés : radiothérapie
médiastinale antérieure, cardiomyopathie sous-jacente, âges
extrêmes (<10 ou >70ans), association à d’autres agents : endoxan,
bléomycine.
-Le mode d’administration : une administration fractionnée sur
plusieurs jours voire semaine semble préférable à une injection
mensuelle unique et une perfusion continue moins cardiotoxique
qu’une injection IV directe (bolus : pic plasmatique + élevé).
EVALUATION DE LA TOXICITE CARDIAQUE
 ECG (micro-voltage tardif)
 Fraction d’éjection ventriculaire gauche (scintigraphie…)
• si dose cumulée d’antracycline est de 300 mg/m2
d’équivalent de doxorubicine
• si mauvaise tolérance
• si dose cumulée atteint ou dépasse 450 mg/m2 avant
chaque nouvelle cure
 Echocardiographie
• avec évaluation de la fonction ventriculaire gauche systolique
(FE < 45%; FR<25%; DTDVG 60 mm) et diastolique (250
mg/m2 avec anomalies de relaxation et de compliance VG).
• 10% d’échocardiographies anormales à 4 ans et 40% à 10 ans
 Biomarqueurs cardiaques
 Biopsie endomyocardique
ÉCHOCARDIOGRAPHIE  DOPPLER
(examen réalisable sur des modèles de petits animaux)
DÉBIT CARDIAQUE
FRACTION D’EJECTION VG
EVALUTION DES PRESSIONS
DE REMPLISSAGE
Doxorubicine induced-heart failure
Male Sprague-Dawley rats
• Doxorubicin 3 mg/kg, iv, (injection after
overnight fasting) every other day for three
doses.
• Hemodynamic function was measured at
the end of the 5th week after doxorubicin
injections.
Su HF, Samsamshariat A,
Endocrinology. 2006
Su HF, Samsamshariat A,
Endocrinology. 2006
Su HF, Samsamshariat A,
Endocrinology. 2006
SD rats (300 to 350 g)
Doxorubicin :3.3 mg/kg/week, IV, for 4weeks.
Liu X, Gu X,
J Am Coll Cardiol. 2006
PRISE EN CHARGE MEDICALE
comparable à celui des autres CMD
 Curatif
• IEC de l’angiotensine, AA2 et diurétiques
• b bloquants
• Anti-arythmiques
• Défibrillateur implantable
• Pace Maker
• transplantation cardiaque
 Préventif
• Examen avant toute administration (échographie, angiographie
isotopique)
• Respect des contre-indications (IDM < 3 mois, CMD avec FE < 35%)
• Surveillance en cours de traitement (avant chaque cycle si FDR ou
avant chaque cycle si dose toxique atteinte si pas de FDR) et après
traitement pendant plusieurs années.
• Perfusion continue
AGENTS CARDIOPROTECTEURS
 Le dexrazoxane, cardioxane (anti-oxydant
chélateur du fer )
 D’autres molécules sont en cours d’évaluation
• IEC
 Encapsulation de l’anthracycline
 L’amifostine
 Monoxyde d’azote (NO) ou des sphingolipides
CARDIOMYOPATHIE LIÉE AU 5 Fluoro-Uracil
(5FU : antimétabolite)
Présentation clinique
Non dose-dépendant, dans 5-10% des cas, surtout si tabac (risquex2),
souvent à la 1ère cure (dans les 24-48H), grave (12% de décès),
réapparition dans > 2 cas sur 3 si réintroduction donc arrêt définitif.
Insuffisance coronarienne aiguë le plus souvent (2% des patients) : douleur
thoracique, modifications ECG
Réversible après l’arrêt de la perfusion (en 2 à 7 jours) et traitement
médical (nitrés) mais parfois infarctus du myocarde, troubles du rythme
(mort subite), choc, insuffisance cardiaque réversible si arrêt du
traitement
Coronarographie : coronaires saines (spasme, plus fréquent si
coronaropathie préalable; thrombus; mécanisme immuno-allergique; rôle
toxique direct du fluoro-acétaldéhyde)
CORONAROGRAPHIE
ET …
TRAITEMENT DU
SPASME
CARDIOPATHIES LIEES AUX AUTRES
CHIMIOTHERAPIES - NOUVEAUX ANALOGUES
Paclitaxel (TDR et TDC réversibles à l’arrêt de la perfusion)
Agents alkylants = cyclophosphamide (endoxan) : insuffisance cardiaque
globale (dose –dépendante) quelques jours après l’injection, TDR et TDC,
régressif si arrêt (total)
L’ifosfamide (holoxan): TDR et de repolarisation
Vincristine et Vinblastine (insuffisance coronarienne aiguë si
polychimiothérapie)
Mitomycine C (majore la toxicité des anthracyclines ; toxique si seule et
si cumul > 30 mg/m2)
Mitoxantrone (TDR et insuffisance cardiaque si dose > 110-120 mg/m2 et
risque majeur si > 160 mg/m2)
Intercalants = Amsacrine : TDR (hypokaliémie), insuffisance cardiaque
Taxol : TDC, TDR, bradycardie
Autres agents biologiques : Etoposide, Acide transrétinoïque (ATRA)
COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES
DES IMMUNOTHERAPIES
Interféron alpha
(cardiotoxicité 5 à 10%)
Troubles du rythme et de la conduction, insuffisance coronarienne aiguë
si ATCD cardio-vasculaires et cardiomyopathie. Réversible.
Interleukine 2 (IL 2)
Cardiotoxicité dose-dépendante souvent réversible à l’arrêt sans séquelle
: TDR, TDC, choc, manifestations d’insuffisance coronaire aiguë;
lésions endothéliales (fuite capillaire); rétention hydro-sodée.
Fréquence moindre si administration sous-cutanée mais accrue si le
nombre de cures ou les doses augmentent (dose classique : 18 MUI).
Anticorps monoclonaux
• Alemtuzumab
• Trastuzumab
CHIMIOTHERAPIES TOXIQUES CUMULATIVES
A- Anthracyclines
B- Autres produits
 Mitomycine C
 Mitoxantrone
 Cyclophosphamide
C- Immunothérapie
 Interleukine 2
SYNDROMES CARDIOTOXIQUES LIES AUX
MEDICAMENTS DE LA CHIMIOTHERAPIE
Dysfonction systolique du
ventricule gauche
Anthracyclines
Mitoxantrone (Novantrone)
Cyclophosphamide à dose
élevée Trastuzumab
(Herceptin)
Isofamide (Ifex)
Acide tout transrétinoïque
(Trétinoïne)
Hypertension artérielle
Bevacizumab (Avastin)
Cisplatinium (Platinol)
Hypotension
Etoposide (Vépéside)
Paclitaxel (Taxol)
Alemtuzumab (Campath)
Cétuximab (Erbitux)
Rituximab (Rituxan)
IL-2
Denileukin (Ontak)
Interféron-a
Acide tout transrétinoïque
(Trétinoïne)
Ischémie
5FU (Adrucil)
Cisplatinium (Platinol)
Capécitabine (Xeloda)
IL-2
Autres effets toxiques
Tamponnade ou fibrose endomyocardique : Busulfan
Myocardite hémorragique : cyclophosphamide (cytoxan)
Bradyarythmies : Paclitaxel (Taxol), Thalidomide
Phénomène de Raynaud : Vinblastine (Velban)
Neuropathie autonome : Vincristine (Oncovin)
Allongement du QT ou torsade de pointe : Arsenic (Trésenox)
Fibrose pulmonaire : Bléomycine (Blénoxane)
3. AUTRES PRINCIPAUX MEDICAMENTS A
ACCUMULATION INTRA-CARDIAQUE
De nombreux médicaments pris au long cours peuvent parfois
s’accompagner de manifestations liées à une accumulation
dans les tissus myocardiques (cordarone, chloroquine…)
Charlier P, Cochand-Priollet B, Polivka M, Goldgran-Toledano D, Leenhardt A.
Chloroquine cardiomyopathy revealed by complete atrio-ventricular block. A case
report. Arch Mal Coeur Vaiss. 2002;95:833-7.
Ces manifestations peuvent être histologiques (dépôt ±
spécifiques sur les biopsies myocardiques) mais également
s’accompagner de manifestations parfois graves : troubles
conductifs ou rythmiques principalement.
Myocardites médicamenteuses
• Deux mécanismes principaux possibles
– la toxicité directe
– ou une réaction d’hypersensibilité (certains
anticonvulsivants, ATB, antipsychotiques, vaccins)
– myocardites de stress (catécholamines)
• Diagnostic myocardite = clinique, échographique
(épaississement pariétal à VG de taille normale ou
CMD à épaisseur septale normale = 50%),
à l’IRM et la biopsie myocardique
Myocardites, intoxications et ECMO. Baud FJ, Tournoux F, Deye N. 2010
Diagnostic histo. de myocardite
• Myocardite = inflammation du myocarde (myocytes,
intertitium, vaisseaux et souvent péricarde)
 preuve histologique de l’inflammation
 aiguë = pas de fibrose ; subaiguë et chronique = fibrose
• Critères usuels = histo-pathologiques de Dallas basés sur
l’existence d’un infiltrat cellulaire inflammatoire avec ou
sans nécrose myocytaire :
– Présence d’un infiltrat inflammatoire cellulaire et interstitiel avec
nécrose ou lésions myocytaires (dégénérescence) = myocardite
– Présence d’un infiltrat inflammatoire sans mise en évidence de lésion
des myocytes = myocardite possible
– Absence de lésion inflammatoire et myocytaire = pas de myocardite
• PCR et immuno-histochimie négative si toxique
Xénobiotique
responsable de
myocardite
d’hypersensibilité
Pénicilline,
phénicolé,
cyclines,
amphotéricine B,
streptomycine,
isoniazide,
sulfonamides,
phénytoines,
carbamazépine,
indométacine,
methyldopa,
spironolactone,
thiazidique
Signes
extracardiaques
Biopsie
Cutanés,
muqueuses,
digestifs,
respiratoires,
ORL,
Hyperéosinophilie
Infiltrat
périvasculaire
d’éosinophiles,
de cellules
géantes
multinuclées
et de
leucocytes
Pronostic
Mort
subite
Traitement
Arrêt du
traitement,
Guérison Corticoïdes,
complète Immunosuppresseurs
Xénobiotique
cause de myocardite
Signes (extra-)
cardiaques
Cocaïne
Neurologiques
Mort subite, CMNO ?
Emétine
Signes cutanés, digestifs
Catécholamines
Sueur, confusion,
Hyperglycémie
Alopécie, mucite,
Signes digestifs
Mort subite, CMD
Anthracyclines
(2-5% des cas)
Endoxan
Radiothérapie
Ethylène Glycol
Colchicine
Organophosphorés
Interféron α, IL 2
Phénothiazines
Hydrocarbure, Etain
CO
Antimoine, arsenic, cobalt
Phosphures d’Alu (raticide)
Morsures de scorpion ,
serpent, araignée
Cutanéo-muqueux
digestifs, ORL,
respiratoires
Rénal, acidose, coma
Digestifs, CIVD, aplasie
Sd nicoti-muscari-nique
Biopsie
Traitement
= éviction
Infiltrat inflammatoire,
amyonécrose, lésions
bischémiques
Inhib. Calciques
Infiltrat inflammatoire: cel.
mononuclées et histiocytes
Lésion focales de nécroses Aspirine ?
et d’hémorragie
Dipyridamole ?
Raréfaction myofibrillaire,
myocytolyse, inclusion
smitochondriales
Hémorragie
Raréfaction myofibrillaire,
lesions microvasculaires,
fibrose irréversible
Cristaux d’oxalate de Ca++ Fomépizole
Ac (Fab) ?
Atropine, Pralidoxime
Neuro : PC, coma
Vasoplégie, hémorragie
Oxygène
Signes généraux, OAP
Sérum spécifique
CONCLUSION
Les
complications
cardiaques
des
agents
antinéoplasiques sont nombreuses.Elles peuvent
être sévères et doivent être prévenues par une
bonne évaluation pré-thérapeutique, le respect des
précautions d’usage des différents agents, et par
une
surveillance
adaptée
lors
du
suivi
thérapeutique. Lorsqu’elles surviennent, elles
doivent être traitées de façon précoce et
rigoureuse afin d’en minorer les conséquences.
Les myocardites toxiques sont
probablement sous-estimées du
difficulté diagnostique.
rares mais
fait de la