revue Déplétion du compartiment muqueux de cellules T CD4+

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Virologie 2007, 11 (5) : 381-8
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Déplétion du compartiment muqueux
de cellules T CD4+ mémoires
au cours de l’infection par le virus
de l’immunodéficience humaine (VIH) :
causes et conséquences
G. Carcelain
Laboratoire d’immunologie cellulaire et
tissulaire, Hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP,
Inserm UMR S 543,
Université Pierre-et-Marie-Curie Paris VI,
Paris
<[email protected]>
Résumé. La déplétion progressive en cellules T CD4+ sanguines, marqueur
pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale manifestation immunopathologique induite par l’infection à VIH. Cependant, une grande partie des
cellules T CD4+ est située dans les tissus muqueux de l’organisme, en particulier
au niveau de la muqueuse du tractus intestinal. Celle-ci, de par la présence en son
sein de cellules T CD4+ exprimant le chimiorécepteur CCR5, est le site privilégié de l’infection par le VIH ou le SIV. De fait, on observe, en primo-infection à
SIV ou à VIH, une déplétion importante de cellules T CD4+ CCR5+ présentant
un phénotype mémoire CD45RO+ (CD45RA-) au niveau des muqueuses du
tractus gastro-intestinal. Cela implique que le nombre total de cellules T CD4+
de l’organisme est sévèrement réduit de façon précoce dès la primo-infection. La
réplication virale joue un grand rôle dans cette déplétion initiale en entraînant
directement ou indirectement une destruction des cellules T CD4+. Secondairement, d’autres mécanismes, comme l’hyperactivation et la défaillance des mécanismes compensatoires, participent à sa persistance et à son aggravation. À la
différence de ce qui est observé dans le sang, la reconstitution immune de ce
compartiment est sûrement variable selon les patients et est dépendante du
moment de l’induction du traitement.
Mots clés : déplétion en cellules T CD4+, muqueuse du tractus gastrointestinal, immunopathologie de l’infection à VIH
doi: 10.1684/vir.2007.0117
Abstract. The gradual depletion of peripheral blood CD4+ T cells, a major
prognostic marker of the disease, is the principal hallmark of HIV infection.
However, most CD4+ T cells reside within the gastrointestinal tract and other
lymphatic tissues rather than in peripheral blood. Compared with circulating
lymphocytes a greater percentage of these mucosal CD4+ T cells express the
CCR5 chemokine receptor and are preferential targets of viral replication. So, an
important depletion occurs preferentially within these cells during primary
infection by SIV or HIV. Consequently, the total-body CD4+ T cell number is
severely and rapidly depleted. This initial depletion is mainly a direct or indirect
consequence of CD4+ T cell infection. Secondarly several mechanisms such as
hyperactivation and alteration of lymphocyte homeostasis take part in its persistence and aggravation. In contrast to blood, recovery of intestinal CD4+ T cell
numbers is highly variable among patients and is dependent of time of treatment
initiation.
Key words: CD4+ T cell depletion, gastrointestinal tract, HIV pathogenesis
Virologie, Vol. 11, n° 5, septembre-octobre 2007
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La déplétion progressive en cellules T CD4+, marqueur
pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale
manifestation immunopathologique induite par l’infection
à VIH. Ce déficit apparaît, pour la majorité des patients,
classiquement en quatre phases [1] : une phase initiale au
moment de la primo-infection caractérisée par une chute
rapide, transitoire et relative du nombre des cellules
T CD4+ et un retour proche des taux normaux associé à une
évolution favorable ; une deuxième phase, d’une durée
variable (quelques mois à 10 ans) caractérisée par une
diminution lente mais persistante des taux de cellules CD4
sanguins en dessous des limites inférieures de la normale ;
enfin, les troisième et quatrième phases avec respectivement un brusque infléchissement de la pente de déplétion
puis un déclin rapide des taux de cellules T CD4+ jusqu’à
leur disparition complète associé à un déficit majeur et
définitif du système immunitaire. Ainsi, selon cette description, le déficit en cellules T CD4+ débuterait au début de la
maladie mais ne deviendrait majeur qu’en fin d’évolution,
soit des années après la primo-infection. Cette évolution a
été décrite d’après des mesures sanguines des taux de
cellules T CD4+ qui ne représentent que 2 % de l’ensemble
des lymphocytes de l’organisme, la plupart étant situés
dans les muqueuses. La description de la lymphopénie
T CD4+ a largement été complétée ces dernières années,
tout d’abord dans les modèles simiens puis chez l’homme.
Il est clair maintenant que le compartiment de cellules T
CD4+ total de l’organisme est considérablement détruit dès
le début de l’infection, bien avant la mise en place des
réponses immunitaires contre le virus (figure 1). Ces notions imposent désormais une réinterprétation des mécanismes physiopathologiques de cette maladie.
1re phase
séroconversion
Une déplétion sévère et précoce
du compartiment des cellules T CD4+
La déplétion des cellules T CD4+ telle que l’on peut la
mesurer au niveau du sang est, comme nous l’avons vu
ci-dessus, un élément caractéristique de la maladie. Ce
paramètre est couramment utilisé en clinique, parallèlement à la mesure de la charge virale, pour suivre l’évolution
naturelle ou sous traitement antirétroviral. Il reste le
meilleur outil du suivi de la progression clinique de l’infection et permet de décider du moment de commencer le
traitement et de confirmer l’efficacité thérapeutique en termes de reconstitution immune. Cependant, depuis plusieurs années, il est clair que ce paramètre périphérique
n’est pas le reflet quantitatif direct de la déplétion des
cellules T CD4+ qui apparaît dès le début de l’infection par
le VIH. En effet, le compartiment sanguin ne contient que 2
à 5 % de l’ensemble des lymphocytes de l’organisme. La
plus grande partie des lymphocytes est située dans la muqueuse du tractus intestinal [2], les ganglions lymphatiques
ou d’autres tissus lymphatiques [3]. Pendant de longues
années les études analysant la déplétion des cellules
T CD4+ se sont focalisées sur les compartiments sanguins
et ganglionnaires car plus faciles d’accès, surtout en ce qui
concerne le sang. Mais le tractus intestinal contient la plus
grande part du tissu lymphoïde de l’organisme (gastrointestinal associated lymphoid tissues ou GALT). Le
GALT est composé de tissu lymphoïde organisé comme les
plaques de Peyer ou de follicules lymphoïdes isolés ainsi
que d’un nombre important de lymphocytes T mémoires
distribués à la fois dans la lamina propria et dans l’épithé-
2e phase
asymptomatique
3e phase
progression
Cellules T CD4+ sanguines
4e phase
sida
Virus
%
CD4+
Cellules T CD4+ totales
CD4
Mois
Années
Figure 1. Évolution de la déplétion en cellules T CD4+. Comparaison de la diminution des cellules T CD4+ sanguines à celle de l’ensemble
des cellules T CD4+ de l’organisme.
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Virologie, Vol. 11, n° 5, septembre-octobre 2007
lium intestinal (figure 2). La proportion de cellules mémoires y est très largement majoritaire (> 95 %), à la différence
de leur répartition sanguine ou ganglionnaire (50-70 %)
[4]. Un nombre important de ces cellules T CD4+ présentes
dans le GALT expriment le chimiorécepteur CCR5, corécepteur d’entrée du VIH, et ce tissu lymphoïde a de fait été
identifié comme le site majeur de réplication du virus et
comme un réservoir important du virus in vivo [5, 6]. Ainsi,
la muqueuse intestinale, par la présence en son sein de
cellules T CD4+ exprimant CCR5, est le site privilégié de
l’infection par le VIH ou le SIV [7, 8].
Ce compartiment est cependant difficile d’accès chez
l’homme ; les prélèvements sont de faible quantité et fragiles, nécessitant une bonne expertise technique. Ces difficultés peuvent sûrement expliquer certains résultats divergents
de la littérature. La première étude qui a permis une telle
analyse a été réalisée dans le modèle macaque infecté par
SIV [7]. Une infection par une souche pathogène du SIV
(SIVmac239 ou SIVmac239/316) induit de façon constante
une déplétion rapide (dès le 7e jour, bien avant que des
modifications apparaissent dans les tissus lymphoïdes périphériques) et profonde (8 à 15 % des lymphocytes T CD4+)
des lymphocytes T CD4+ de la lamina propria du tractus
intestinal (jéjunum, iléum et côlon). Cette déplétion est
accompagnée d’une augmentation du nombre de cellules
T CD8+. Elle contraste fortement avec les modifications
transitoires ou minimes observées dans le sang, la rate ou
les ganglions des mêmes animaux. De plus, elle n’est pas
réversible mais persiste tout au long de l’évolution de la
maladie. Elle est présente quelle que soit la souche virale
pathogène inoculée bien que son ampleur soit corrélée à la
virulence virale. Enfin, il est clair que le GALT est égale-
Villosités
intestinales
Épithélium
intestinal
Lamina propria
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ment le lieu d’une réplication virale importante et que le
nombre de cellules infectées y est plus important que dans
les tissus lymphoïdes périphériques [7]. Initialement, ces
cellules infectées sont à la fois des cellules isolées de la
lamina propria et des cellules présentes dans les compartiments organisés que sont les plaques de Peyer ou les nodules folliculaires. Au cours du temps, elles ne sont plus
retrouvées que dans les follicules lymphoïdes organisés.
La déplétion au niveau de cette muqueuse digestive
concerne de façon très prédominante des cellules
T CD4+ CCR5+ présentant un phénotype mémoire
CD45RO+ (CD45RA-) [9, 10]. Cela peut être expliqué par
le fait que le virus se réplique essentiellement dans cette
sous-population cellulaire [11]. Cette population de cellules T CD4+ mémoires est présente en bien plus grand
nombre dans le GALT des animaux que dans le sang, la
rate, les ganglions lymphatiques ou autres tissus lymphoïdes [6]. Il semblerait cependant que des cellules T CD4+
phénotypiquement décrites comme CCR5- soient également infectées par le VIH [12] et exprimeraient suffisamment de CCR5 en surface pour être susceptibles à l’infection.
Depuis, de nombreuses études ont confirmé cette observation rapportant toutes une déplétion majeure et rapide des
cellules T CD4+ mémoires présentes au niveau de la lamina
propria mais aussi de la muqueuse vaginale [13, 14]. Il est
clair également que ce phénomène est indépendant de la
voie d’inoculation virale [7, 15, 16].
Des études plus récentes ont permis de montrer que cette
déplétion massive des cellules T CD4+ des muqueuses
digestives n’était pas caractéristique du modèle macaque
Lumière intestinale
LIE
PP
LLP
Aires T
LT
Nodules
folliculaires
LB
Ganglions
mésentériques
Vaisseaux lymphatiques
Figure 2. Organisation schématique du tissu lymphoïde associé au tube digestif. La paroi du tube digestif contient une population de
cellules immunitaires comprenant des lymphocytes et des plasmocytes répartis dans : 1) l’épithélium intestinal : lymphocytes intraépithéliaux (LIE), 2) le tissu conjonctif du chorion de la muqueuse et de la sous-muqueuse (lamina propria) : lymphocytes dispersés de la
lamina propria (LLP) ou lymphocytes regroupés dans des structures en dômes au niveau de l’iléon nommées plaques de Peyer (PP)
(lymphocytes B dans les nodules folliculaires et lymphocytes T dans les aires T diffuses).
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SIV mais était également observée (bien qu’à un degré
moindre) chez les patients infectés par le VIH. Comme dans
le modèle pathogène SIV, lors de la primo-infection par le
VIH, les compartiments muqueux sont la cible (importante
quantitativement et préférentielle) d’une déplétion en cellules T CD4+, bien supérieure à celle observée au niveau
sanguin. Cette déplétion est visualisée dans les muqueuses
digestives bien avant la déplétion sanguine. Elle peut être
observée dans les 4 à 6 semaines après l’infection. La perte
prédomine, comme dans le modèle singe, au niveau du
GALT [17, 18] et c’est uniquement dans ce tissu lymphoïde
qu’elle est pratiquement totale (comparativement aux tissus
lymphoïdes ganglionnaires ou sanguins). Elle prédomine à
ce niveau tout au long de l’évolution naturelle de l’infection
et concerne principalement les cellules CD4+ CCR5+ [18].
De façon intéressante, chez les patients non progresseurs à
long terme, aucune déplétion au niveau du compartiment
muqueux n’a été rapportée [19].
Au total, le tissu lymphoïde intestinal est un organe crucial
en ce qui concerne les événements initiaux participant à la
pathogénicité de l’infection par le SIV. La déplétion importante du nombre de cellules T CD4+ CCR5+ observée au
niveau du tractus gastro-intestinal implique que le nombre
total de cellules T CD4+ de l’organisme est sévèrement
réduit de façon très précoce après l’infection. Ces cellules
sont une arme considérable dans la défense de l’organisme
contre les infections et cette atteinte initiale est d’une importance capitale dans l’évolution clinique de la maladie.
Une telle perte impose secondairement la mise en place de
moyens homéostasiques de compensation de cette réduction du compartiment de ces cellules T CD4+ mémoires.
S’ils ne peuvent être mis en place, l’équilibre entre l’agent
pathogène et l’hôte est gravement perturbé au détriment de
ce dernier.
Mécanismes de la déplétion muqueuse
en cellules T CD4+ en primo-infection
et en phase chronique
Beaucoup de mécanismes participent probablement à cette
déplétion en cellules T CD4+ et à son entretien, que ce soit
directement ou indirectement (figure 3).
Infection et destruction des cellules par le virus
Au moment du pic de réplication majeur qui apparaît en
primo-infection, 30 à 60 % des cellules T CD4+ mémoires
présentes dans les tissus sont infectées dans les 10 jours
suivant l’infection virale [12]. La plupart d’entre elles, soit
environ la moitié des cellules T CD4+ mémoires des macaques, vont disparaître dans la semaine suivant leur infection
et ce de la même façon, quel que soit le tissu analysé [12].
Consécutivement à cette déplétion, la charge virale diminue. Localement, les pics de production virale coïncident
avec une augmentation du nombre des cellules T CD4+
infectées [20]. Le nombre de cellules infectées est suffisant
pour expliquer les pertes observées en primo-infection
[21]. Cependant, la possibilité d’une destruction de cellules
T CD4+ par apoptose de cellules infectées ou non infectées
reste possible [26], ainsi que leur destruction consécutive à
la mise en place des réponses immunes T CD8+ cytotoxiques anti-VIH. En effet, le GALT participe à la mise en
Activation, prolifération
(périphérie)
CD4
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revue
TME
Régénération
thymus
(central)
TMC
T CD4 naïves
Mois
Années
Figure 3. Homéostasie des cellules T CD4+ lors de l’infection liée au VIH. L’infection par le VIH induit rapidement une déplétion du
compartiment de cellules T CD4+ muqueuses mémoires effectrices (TME) activées. Secondairement, d’autres phénomènes concourent
à l’amplification et à l’entretien de cette déplétion : 1) un dysfonctionnement thymique empêche la production de nouvelles cellules naïves ;
2) l’hyperactivation induit une différenciation de cellules T CD4+ naïves ou de cellules T CD4+ mémoires centrales (TMC) en cellules
T CD4+ mémoires effectrices.
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place des réponses immunes T anti-SIV [22, 23] et le niveau
de la déplétion des cellules T CD4+ du compartiment muqueux gastro-intestinal est inversement corrélé au nombre
de cellules T CD8+ spécifiques [7].
Au moment de la primo-infection, la réplication virale joue
donc un grand rôle dans la physiopathologie de la maladie
en entraînant directement ou indirectement une destruction
des cellules T CD4+. Son rôle reste persistant pendant la
phase chronique de l’infection. L’observation d’une absence de déplétion des cellules T CD4+ des muqueuses
digestives chez les patients asymptomatiques à long terme,
qui présentent la caractéristique de peu répliquer le virus du
fait probablement de la mise en place de fortes réponses T
anti-VIH, va dans ce sens. Cependant, alors que la réplication virale est importante et continue chez la plupart des
patients infectés par le virus, la maladie progresse dans la
majorité des cas lentement sur plusieurs années. À l’opposé
de ce qui se passe chez l’homme, les singes, hôtes naturels
de l’infection à SIV, ne progressent pas dans la maladie
malgré une réplication virale importante. Cela démontre
que d’autres facteurs sont nécessaires à la progression
pendant cette phase et que d’autres corrélats de progression
existent.
Mise en place et conséquences
de l’hyperactivation chronique
Parallèlement à la dissémination virale à l’ensemble de
l’organisme, apparaît une activation massive du compartiment des cellules T facilement mise en évidence, entre
autres par analyse phénotypique des marqueurs d’activation membranaires ou dosage des cytokines proinflammatoires ou chimiokines [24, 25]. Cette activation va
avoir pour conséquence de produire en permanence de
nouvelles cibles pour le virus et permettre sa réplication.
Plusieurs phénomènes participent à cette activation immune chronique. Le virus lui-même va induire la mise en
place d’une puissante réponse immune T-spécifique nécessitant une activation de ces sous-populations cellulaires
[26, 27]. De plus, la déplétion massive du compartiment de
cellules T CD4+ mémoires va entraîner la mise en place de
mécanismes homéostasiques prolifératifs compensatoires
[28]. Enfin, la destruction massive du système immun muqueux laisse ce site sans défense et l’on peut émettre l’hypothèse d’une dissémination rapide et massive de l’infection vers le compartiment systémique et une généralisation
systémique de l’activation cellulaire [29]. Une telle conséquence ne serait pas limitée au VIH mais pourrait également concerner d’autres agents pathogènes microbiens.
L’ensemble de ces phénomènes pourrait participer à l’amplification et à l’entretien de l’hyperactivation périphérique
de l’ensemble du système immunitaire [30]. Ainsi, le lipopolysaccharide (LPS), utilisé comme mesure d’une activité
microbienne, augmente progressivement avec l’évolution
Virologie, Vol. 11, n° 5, septembre-octobre 2007
de la maladie liée au VIH et ce de façon parallèle à l’activation du système immunitaire tant inné qu’adaptatif. Inversement, le LPS plasmatique diminue dès la mise sous
traitement antirétroviral efficace des patients. Cela suggère
que, lors de la primo-infection, la déplétion en cellules
T CD4+ est responsable, entre autres, d’une perturbation de
la qualité de la barrière muqueuse qui entraînerait une
dissémination périphérique de nombreux agents pathogènes, ce qui pourrait entraîner une majoration considérable
de l’hyperactivation du système immunitaire de l’hôte,
créant ainsi une activation généralisée.
Les conséquences de cette hyperactivation sont à la fois
bénéfiques et néfastes. Elle permet, par compensation
homéostasique du nombre de cellules T CD4+ mémoires,
de restaurer au moins transitoirement un degré de compétence immune pendant la phase d’évolution asymptomatique de l’infection.
Cependant, il ne faut pas oublier que l’hyperactivation des
cellules T reste le marqueur le plus fortement associé à la
progression dans la maladie [31]. Elle entretient, comme
nous l’avons dit ci-dessus, la réplication du virus. Elle
induit une conversion rapide des cellules T CD4+ naïves
vers les compartiments mémoires, aggravant la déplétion.
Enfin, elle atteint de façon sévère et peut-être irréversible
les structures anatomiques et le bon fonctionnement des
organes lymphoïdes primaires [32] ou secondaires (fibrose
et destruction de l’architecture ganglionnaire) [18, 33, 34].
Cet effet délétère de l’hyperactivation sur les structures
ganglionnaires a récemment été analysé de façon très
approfondie chez le singe et chez l’homme par l’équipe
d’A. Haase [33, 34]. L’hyperactivation immune et l’inflammation qui lui est associée entraînent rapidement des
dépôts de collagène au niveau des tissus lymphoïdes ganglionnaires et une fibrose progressive des zones ganglionnaires T. Cette modification de l’architecture des tissus
lymphoïdes ne permet plus le maintien et le développement
des cellules T CD4+ naïves et participe à la déplétion
globale du compartiment des cellules CD4.
Le rôle de l’hyperactivation chronique dans la physiopathologie de la maladie est clairement mis en évidence en
comparant le modèle pathogène des singes rhésus macaque
aux modèles de singes non pathogènes (singe vert, mandrill, mangabey et chimpanzé). Consécutivement à l’inoculation de leur souche SIV respective, tous les singes développent une réplication virale identique importante et
persistante au cours du temps [35]. Cependant, la présence
de cette réplication virale importante ne conduit pas à la
même évolution clinique dans les deux modèles de singe,
démontrant qu’elle n’est pas suffisante à elle seule à induire
la déplétion en cellules T CD4+ et la maladie. En effet,
dans le modèle pathogène du macaque qui est celui le plus
proche de l’infection à VIH, la maladie évolue vers une
déplétion sévère et rapide en cellules T CD4+ et une
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progression à termes en stade sida. Inversement et de façon
paradoxale, dans les modèles non pathogènes, les singes
restent asymptomatiques [36]. Cette absence d’évolution
est associée à un niveau d’activation des cellules T très peu
augmenté, à la différence de ce qui est observé dans les
modèles pathogènes [37, 38]. L’équipe de M. MullerTrutwin a pu mettre en évidence une différence dans la mise
en place de l’équilibre pro-inflammation/anti-inflammation
dans les jours suivant l’infection qui pourrait permettre aux
animaux d’éviter l’activation généralisée et expliquer la
différence d’évolution clinique de l’infection dans deux
modèles de singe [39].
Défaillance des mécanismes homéostasiques
Les sites muqueux déplétés initialement en cellules
T CD4+ le restent dans la phase stationnaire post-infection
aiguë. Cependant, la plupart des singes ou patients infectés
restent relativement longtemps asymptomatiques pendant
cette phase. Cela est peut-être lié au fait que les souspopulations lymphocytaires T CD4+ sont dynamiques et
que des mécanismes homéostatiques peuvent sûrement se
mettre en place. Le stade sida pourrait alors être une question de seuil de capacité de compensation. Schématiquement, plusieurs mécanismes compensatoires peuvent être
mis en place pour compenser les pertes cellulaires T survenues au niveau du compartiment de cellules T CD4+ mémoires effectrices. Ainsi, l’apport peut être le fait de nouvelles cellules T CD4+ naïves produites par le thymus
migrant dans les organes lymphoïdes périphériques. Il peut
également être dû à une prolifération de cellules T CD4+
mémoires centrales présentes localement proliférant et se
différenciant sous l’effet de leur rencontre avec leurs antigènes spécifiques, permettant ainsi le remplacement des
cellules effectrices mémoires perdues. Ainsi, la déplétion
initiale et la persistance de l’hyperactivation laissent les
cellules T CD4+ mémoires effectrices très dépendantes
d’un recrutement ou d’une production permanente de nouvelles cellules.
Consécutivement à l’infection par le VIH, ces mécanismes
homéostasiques peuvent être mis en échec. Le thymus,
permissif à l’infection, présente secondairement à l’infection par le VIH des anomalies fonctionnelles et une involution qui le rendent incapable de générer une exportation
périphérique de nouvelles cellules T CD4+ naïves [40]. La
déplétion n’est pas non plus complètement compensée localement par une conversion suffisante de cellules
T CD4+ mémoires centrales à longue durée de vie en cellules T CD4+ mémoires effectrices à courte durée de vie
[41, 28]. En effet, ce compartiment de cellules est lui-même
très diminué après la primo-infection et ne permet plus un
apport suffisant pour compenser totalement les pertes.
Cependant, on observe une augmentation de la prolifération de l’ensemble des cellules T CD4+ mémoires et ce
386
mécanisme, bien que faible, peut contribuer à la survie et à
la compensation partielle de la déplétion survenue en phase
aiguë. Cela permet de compenser le déficit immunitaire et
une survie clinique sans sida pendant plusieurs années.
Cette réponse proliférative (visualisée par différents marqueurs de prolifération ou d’entrée en cycle cellulaire)
semble permettre la présence de nouvelles cellules T CD4+
mémoires au niveau des sites muqueux effecteurs (poumons, ganglions périphériques...) et préviendrait l’apparition d’une immunodépression trop profonde et ses conséquences cliniques [28]. En effet, quand ces analyses sont
réalisées de façon comparative chez des singes progresseurs rapides ou non progresseurs, les auteurs mettent en
évidence un afflux de nouvelles cellules T CD4+ mémoires
effectrices au niveau de la muqueuse pulmonaire des singes
non progresseurs alors que cela n’est pas visualisé chez les
singes progresseurs.
Un traitement antirétroviral efficace
permet-il une reconstitution
de ce compartiment
de cellules T CD4+ ?
Un traitement efficace mis en place chez des patients au
stade chronique de l’infection et naïfs de traitement antirétroviral permet, dans la plupart des cas, un contrôle de la
réplication virale et une reconstitution de la souspopulation de cellules T CD4+ dans le compartiment sanguin [42]. En parallèle, la reconstitution du nombre de
cellules T CD4+ dans les muqueuses intestinales reste souvent incomplète et très retardée malgré une diminution de la
réplication virale dans ces tissus [43]. Elle est sûrement
variable selon les patients à la différence de ce qui est
observé dans le sang et peut être dépendante du moment du
début du traitement.
Ainsi, chez des sujets traités en primo-infection, alors
qu’un traitement efficace permet rapidement une reconstitution complète des cellules T CD4+ au niveau du sang,
plusieurs études de l’équipe de Mehandru rapportent que
celui-ci ne permet pas une disparition de la déplétion en
cellules T CD4+ au niveau des muqueuses du tractus
gastro-intestinal même après plusieurs années de traitement efficace [17, 44]. La reconstitution observée reste
partielle dans ces études, que les patients soient traités en
phase aiguë de l’infection (Elisa négatif ou western-blot
incomplet) ou précocement (moins de 6 mois après la séroconversion) [44]. Dans la plus grande étude conduite par
cette équipe, une perte de 50 à 60 % des cellules T CD4+
persiste au niveau de la lamina propria. Ce sont toujours les
cellules T CD4+ CCR5+ qui sont le plus sévèrement déplétées. Enfin, contrastant avec ces anomalies du compartiment des cellules T CD4+, le nombre de cellules exprimant
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de l’ARN du VIH1 est faible. Cependant, après analyse
approfondie par diverses méthodes (cytométrie de flux et
immunohistochimie), les auteurs retrouvent une normalisation des taux muqueux de cellules T CD4+ chez 30 % des
patients, ce qui montre clairement les difficultés d’analyse
de ces compartiments expliquant ainsi les résultats parfois
contradictoires rapportés. Les paramètres pouvant expliquer les différences d’évolution entre patients reconstituant
au niveau muqueux et patients ne le faisant pas ont été
analysés. Aucune différence entre les deux groupes n’a pu
être mise en évidence sur les paramètres clinicobiologiques
classiquement mesurés lors de l’infection à VIH. La seule
différence rapportée est la présence au moment de la mise
en place du traitement puis la persistance in situ d’une
hyperactivation des cellules T CD8+ chez les patients présentant la moins bonne reconstitution, activation qui est
inversement proportionnelle à la reconstitution des cellules
T CD4+ muqueuses [21].
L’équipe de Guadalupe a montré également, dans deux
études, qu’un traitement très précoce pouvait induire une
reconstitution du compartiment des cellules T CD4+
muqueuses. Cette reconstitution semble être dépendante du
démarrage très précoce du traitement antirétroviral chez les
patients de cette étude [19, 45]. Cependant, ces résultats
sont difficiles à généraliser du fait du très faible effectif. En
revanche, il semble clair que la mise en place tardive d’un
traitement en infection chronique ne permet pas d’observer
une reconstitution des compartiments des cellules T CD4+
muqueuses [43, 19, 45].
Aucune de ces études n’a analysé les capacités fonctionnelles de ces cellules T CD4+ qui reconstituent les muqueuses
gastro-intestinales. Seules des études réalisées chez le singe
ont pu montrer que les capacités de ces cellules en termes
de sécrétion d’interleukine 2 après stimulation mitogénique non spécifique ne sont pas toujours normales [46]. Il est
donc important de noter que, même s’il existe une reconstitution quantitative au niveau de la muqueuse gastrointestinale, cela peut ne pas refléter une reconstitution fonctionnelle, et seules des études complémentaires pourraient
évaluer ce point.
Conclusions et perspectives
Au total, un schéma des événements peut être proposé avec,
au moment de l’arrivée du virus dans l’hôte, une infection
massive et rapide des cellules T CD4+ CCR5+ présentes au
niveau des muqueuses, et en particulier de la muqueuse
digestive. Ces cibles permettent une réplication majeure du
virus et, de fait, sa dissémination rapide. Ce compartiment
de cellules T CD4+ est rapidement détruit entraînant une
diminution de la charge antigénique dans ce compartiment.
De par cette atteinte des cellules T CD4+, la barrière muqueuse gastro-intestinale n’est plus capable d’assurer corVirologie, Vol. 11, n° 5, septembre-octobre 2007
rectement son rôle protecteur contre les agents pathogènes
entrant par cette voie et cela permettrait une dissémination
de ces agents pathogènes locaux. Cette dissémination participerait à l’hyperactivation généralisée caractéristique de
cette pathologie. Enfin, cette hyperactivation permettrait le
relais et l’entretien de la réplication par un apport compensatoire de cellules T CD4+ recrutées de la périphérie qui, de
fait, entretiendrait également la consommation de cellules
T CD4+.
L’absence de reconstitution satisfaisante de cette déplétion,
même après plusieurs années de traitement antirétroviral
efficace, nécessite d’envisager des stratégies complémentaires visant à protéger ou à restaurer spécifiquement ce
compartiment des cellules T CD4+ muqueuses.
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