Le Cancer en Chiffres - Epu B AMIENS(FRANCE)
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Le Cancer en Chiffres • 10 Millions de cas dans le monde • 2.8 Millions de cas en Europe • En France le cancer – 1ère cause de mortalité chez les hommes – 2ème cause chez les femmes • En Picardie – 4000 DC / an – 1ère cause de DC (35 et 64 ans) – 40% des cancers associés à la surconsommation alcoolotabagique Nb de nouveaux cas en 2000 Nb de décès en 2000 Sein 41845 11637 Prostate 40209 10004 Colon/Rectum 36257 15973 Poumon 27774 27164 ORL 15385 5090 Vessie 10771 4558 LMNH 9908 5243 Rein 8293 3607 1 Le Cancer en Chiffres 2 Le Cancer en Chiffres 3 Le Cancer en Picardie en Chiffres 4 Epidémiologie des Tumeurs de Vessie France - 5ème rang cancer - 3% décès cancer - 75% chez l'homme - + 60 ans - 10000 cas / an - 4000 DC / an - Sexe ratio 3 H / 1 F 5 Le Cancer de vessie en Chiffres 6 Carcinogenèse vésicale EXPOSITION METABOLISME Procarcinogène Enzymes Phase I Enzymes Phase II Carcinogène 7 Tableaux des TV Reconnues en Maladies Professionnelles du RG Tableau Désignation des maladies Délai de prise en charge Liste des principaux travaux susceptibles de provoquer ces maladies 15 ter lésions prolifératives de la vessie provoquées par les amines aromatiques et la N. nitrosodibutylamine A et B : Lésions primitives de l’épithélium vésical confirmées par examen histopathologique ou cytopathologique : Tumeurs malignes Tumeurs bénignes 30 ans Indicative substances limitativement énumérées Xénylamine o.Tolidine o.Toluidine…. durée d’exposition de 5 ans ou 10 ans En fonction du type d’exposition 16 bis affections cancéreuses provoquées par les goudrons de houille, huiles de houille, les brais de houille et les suies de combustion du charbon C : Tumeurs bénignes ou malignes de la vessie 30 ans durée d’exposition de 10 ans Limitative Fabrication de l’aluminium par électrolyse selon le procédé à anode continue (procédé Sõdeberg) 8 Substances et Professions Incriminées AA L’industrie du caoutchouc L’Industrie chimique La fabrication de colorants L’industrie textile L’industrie du cuir et du tannage Les métiers du bâtiment L’imprimerie La coiffure Les laboratoires de recherche L’industrie de l’aluminium L’industrie du fer et de l’acier L’industrie pétrochimique Les chauffeurs et conducteurs d’engins La production, distillation des goudrons de houille et asphaltage des routes Les huiles minérales Les fluides d’usinage des métaux et huiles de coupe La construction et la réparation automobiles La construction et le transport ferroviaires Les métiers liés à la mer La fabrication du noir de carbone La fabrication d’électrodes à base de carbone et de graphite Le ramonage des chaudières Production de carbide de calcium L’industrie de la céramique L’industrie métallurgique et le travail des métaux HAP AUTRES Les nitrosamines Les secteurs d’activité du nettoyage à sec Les secteurs de l’industrie phytosanitaire Les secteurs de l’incinération des ordures ménagères Les secteurs de l’industrie des matières plastiques / fabrication de câbles Les secteurs de l’industrie de l’uranium Les secteurs des personnels navigants 9 Estimations INVS 2003 Facteurs de risque professionnels LI Facteurs de risque professionnels LF Estimation LI Estimation LF Mortalité Homme 1999 3470 Tous = 8-10% AA = ? HAP = ? Tous = 14.2% AA = 5.4% HAP = 1.9 % 347 492 187 66 Incidence Homme 1995 7815 Tous = 8-10% AA = ? HAP = ? Tous = 14.2% AA = 5.4% HAP = 1.9 % 625-781 1110 422 148 10 Déclarations Reconnues CNAM (15 Ter et 16 Bis) 14 12 12 10 8 6 4 2 6 5 3 2 0 1995 7 1996 5 4 3 1997 8 7 3 1998 5 4 3 1999 15 Ter 2000 2001 16 Bis 3 2002 A nnées 11 Anatomopathologie • Carcinome Urothélial 90% • • • • • + Métaplasie épidermoide 10-15% + Métaplasie glandulaire + CU à type de Nids + CU Microkystique + CU Micropapillaire • Carcinome épidermoide 5% • Bilharziose • Adénocarcinome 2% I ou II (les II 2/3 colorectal) • • • • AdénoK Lieberkunien AdénoK bagues à chaton (50% N+) AdénoK à cellule claire IHC I = CK7+ et II = CK7- • Tumeurs Neuroendocrines (0.5 à 1%) • • • • IHC (Chromogranine A+ et NSE+) 25%M+ au diag 95% T3 T4 au diag 70% de DC à 2 ans 12 Circonstances de découverte…Variables Hématurie: 85 % des tumeurs 1 à 5 % des hématuries sont d’origine tumorale Troubles mictionnels irritatifs: 20 % Hématurie microscopique: (Hémastix®) Douleurs: Obstruction sur caillots Extension locorégionale Diffusion métastatique Infections urinaires récurrentes… 13 Evaluation Tumorale • Clinique – TR TV – ASA, OMS, ECOG …. • Echographie vésicale – Infiltration pariétale – Endo-vésicale ++ • UIV • TDM Thorax + Uro TDM – Référence • IRMN – Surévaluation du pT si post RTU et Biopsie • Echographie hépatique – Associée au bilan biologique • Scintigraphie osseuse – IRM sur zones suspectes • PET scan – Spécifique ++ 14 Cystoscopie: examen de référence • • • • Conditions: ECBU ─, pas de troubles de l’hémostase, pas d’AB prophylactique Fibroscope souple Ch 15 86 % d’endoscopies négatives ! (Meuleman – Br J Urol 1988) Photographies papier 15 Cytologie urinaire GRADE HISTOLOGIQUE G1 et G1-G2 G2 et G2-G3 Tous grades Sensibilité 26.8% 77.5% 61.9% Spécificité 93.1% 93.1% 93.1% VPP 27.7% 69.1% 73.5% VPN 92.8% 95.5% 88.8% Précision du test 87.2% 90.5% 85.5% Histologie Grade 2 Cytologie (B. Fontanière) 16 Imagerie Echographie vésicale sus pubienne - Tumeurs planes, < 2 mm, dôme vésical Sensibilité 74 %, spécificité 90% - - Tumeurs visibles: 60 % Bilan et surveillance du haut appareil Facteurs limitants: - - Urographie intraveineuse Dans la surveillance Association échographie-cytologie: - Sensibilité 100 % tumeurs haut grade - Sensibilité 66 % tumeurs bas grade Lacune tumorale 17 Marqueurs diagnostiques TEST Marqueurs Echantillon testé Type de test % Sensibilité % Spécificité Hemastix hématurie Hémoglobine Urine Bandelette 67-90 % faible BTA Stat, BTA TRAK Fragments de ME Urine Immunologique 57-83 % 46-73 % NMP22 Mitose nucléaire Urine ELISA 47-100 % 60-70 % Accu-Dx (FDP) Produits de dégradation fibrine et fibrinogène Urine Immunologique 52-81 % 75-90 % Immunocyt Mucines, haut poids moléculaire Antigène carcino-embryonaire Urine, cellules exfoliées Immunofluorescence 86 % 79 % Urine, cellules exfoliées RT-PCR 70-86 % (moyenne 7100) 60-90 % Télomèrase Télomèrase humaine CYFRA 21 (cytokératine 19) Polypeptides fibreux intracellulaires Urine Dosage 96 % Bas grades 74 % HA-Haase Acide hyaluronique, hyaluronidase Urine ELISA-like 92 % 84 % Microsatellites Perte d’hétérozygotie Urine, cellules exfoliées Génétique séquenceur 90-96 % 100 % 18 Les techniques de destruction des tumeurs par voie endoscopique • Biopsie exérèse à la pince « froide » Petites tumeurs. Réalisable sous anesthésie locale. • Vaporisation au laser Pas de biopsie possible. Coagulation lente. Coût. • Photothérapie dynamique ? Résection endoscopique: Technique de référence Ablation et coagulation large du site tumoral. Biopsie Peut être couplée à une vidéo caméra. 19 Le risque d’essaimage et de greffe des cellules tumorales vésicales • Haut appareil urinaire par reflux iatrogène 25 % contre 4 % en son absence (Mazeman - J Urol 1986) • Muqueuse vésicale lors de la résection: intérêt de la chimiothérapie endovésicale précoce (Soloway – Cancer 1980) • Intra et extrapéritonéale après perforation vésicale (Mydlo – J Urol 1999) • Urètre prostatique après résection simultanée: non significatif (Vincente - Eur Urol 1988) • Hématogène pendant la résection: non significatif (Desgrandchamps - Br J Cancer 1999) 20 Histoire Naturelle des TV Ta 40% T1 30% CIS 2-5% T2 20% M+ 3-5% U LP Récidive M Instillations ? Dissémination Intra- épithéliale Progression M+ 21 • Facteurs de risque vésicaux - Grade élevé: 10 % - pTis: 36 % (Kenwothy - J Urol 1996) Atteinte du haut appareil (Vogeli - Semin Urol, 1990) - Multifocalité + (Millan – Rodriguez - J Urol 2000) - Durée d’évolution des récidives : 13 %, 28 % et 38 % d’atteinte du H. A. à 5 ans, 10 ans et 15 ans (Herr - J Clin Oncol, 1998) • Aggravation du pronostic 60 % sont invasives 37 % de décès avec ou sans cystectomie. (Herr - J Clin Oncol 1998) 22 Tumeurs Superficielles de Vessie 23 Le Stade Variation d'Interprétation Pathologique pT1 Initial (%) pTa Initial (%) Relecture (%) Pta PT1 >PT1 Pta PT1 >PT1 Tosoni 2000 Br J Urol , 48 35 62 3 92 8 0 CCFAU 1993 27 53 4 91 2 24 Le Grade Variation d'Interprétation Diagnostic Initial Relecture (%) G1 G2 G3 G1 33 7 0 G2 60 51 9 G3 7 42 91 Tosoni 2000 25 Deuxième résection biopsie Stade à la 1° résection Stade à la 2° résection pT0 = 55 % pTa Même stade = 31 % Même stade = 16 % Sur stadification = 18 % Sous stadification = 24 % pTis la résection initiale • Tumeurs à haut risque Sous stadification = 14 % pT0 = 42 % pT1 • 4 à 6 semaines après pT0= 25 % Même stade = 75 % • Résection incomplète • Absence de muscle à la première biopsie • De principe ? (Herr - J Urol 1999) 26 Envahissement de la muscularis mucosae pT1a 164 PATIENTS pTa % Récidive 25 Progression 6.6 pT1a % pT1b % 31.7 64.2 6.7 (Hasui - Urology 1994) pT1b 53.5 Muscularis mucosae 27 Dysplasie à proximité d’une zone réséquée Fluorescence vésicale • Détection et biopsie des dysplasies microscopiques par injection IV de Photophrine ou d’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) endovésical + filtre bleu • Destruction élective par un faisceau laser dirigé sur elles grâce à leur longueur d’onde. 28 Tumeurs superficielles traitées par résection: récidive, progression et décès avec 20 ans de recul (Herr – World J Urol 1997) % de patients Tumeurs Stade / Grade Pas de récidive 27 % Récidive superficielle 59 % Progression de la tumeur 14 % Décès par la tumeur 14 % pTa G2 et G3 31 % 55 % 15 % 11 % pT1 G2 19 % 49 % 32 % 22 % pT1 G3 7% 48 % 45 % 36 % Moyenne 20 % 52 % 28 % 22 % pTa G1 29 Evaluation du risque évolutif selon le nombre de récidives annuelles, la taille et le grade de la tumeur Risque le plus faible (1): - Tumeur de moins de 2 cm - Récidivant < 1 fois par an - Grade 1 Risque le plus élevé (3): - Tumeur de plus de 2 cm - Récidivant > 3 fois par an - Grade 3 Taille (cm) (Kurth - Eur J Cancer, 1995) Nouvelle tumeur ou moins de 1 récidive par an 1à3 récidives par an > 3 récidives par an <1,5 1,5-3 > 3 <1,5 1,5-3 > 3 <1,5 1,5-3 > 3 G1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 G2 1 2 2 2 2 3 3 3 3 G3 2 2 2 2 3 3 3 3 3 (1: groupe 1 risque faible) – (2: groupe 2 risque intermédiaire) – (3: groupe 3 haut risque) 30 Classification des tumeurs superficielles de la vessie selon le risque de progression et de décès (CCAFU) Tumeur Superficielle de la vessie Risque de progression à 5 ans Risque de décès spécifique à 10 ans GROUPE 1: Risque faible - pTa G1 unique - pTa G1-G2 non récidivant à 3 mois 7.1 % 4.3 % GROUPE 2: Risque intermédiaire - pTa G2 multifocal - pTa multi récidivant - pTa G3 - pT1 G2 unique 17.4 % 12.8 % GROUPE 3: Haut risque - pT1 G3 - pTis diffus - pT1 multifocal - pT1 récidivant à moins de 6 mois 41.6 % 36.1 % 31 Groupe 1 : TSV à faible risque Résection endoscopique Cystoscopie de contrôle au 3ème mois Pas de récidive + Récidive résection Groupe 2 MMC xx 88 MMC Surveillance - cystoscopie à 6 mois - puis cystoscopie annuelle pendant 5 ans ou indéfiniment IPOP Cystoscopie de contrôle (+/- 3 mois post RTUTV) 32 Groupe 2 : TSV à risque intermédiaire pTa IPOP/MMCx8 pT1 BCG 6+3 Cystoscopie de contrôle au 3ème mois Pas de récidive Récidive résection Groupe 3 Instillations Surveillance - Cystoscopie (+ cytologie ?) tous les 3 mois pendant un an - puis tous les 6 mois pendant 1 an - puis tous les ans (indéfini) BCG : traitement d'entretien long : BCG x 3 tous les 6 mois /36 mois (Lamm) MMC : 2ème cycle Récidive précoce Progression < T2 Second cycle ou CTX < 2 ans 33 Groupe 3 : TSV à haut risque RTU de principe 2° RTU de nécessité BCG x 6 + 3 ou MMC x 8 Récidive < T2 Cystoscopie de contrôle Précoce au 3ème mois <6 mois Entretien X 3/6 mois 36 mois Cystoscopie 3-4-6 mois à vie Progression ≥ T2 relecture Cystectomie radiochimiothérapie 2ème cycle d'instillations? Cystectomie ? Tardive >12 mois 2ème cycle ou entretien Échec CTX <2 ans 34 Instillations Endo-vésicales Chimiothérapie Endo-vésicale (MMC) 35 Mitomycine C, en pratique … • Diminue les récidives pas la progression • Entretien (non…sauf protocole) • Indiquée Groupe 2 Risque Intermédiaire • 40 mg / 40cc • pH urinaire neutre • 1 semaine / 8 semaines • IPOP (< 24 heures) • Synergie hyperthermie = ?? Au 2001 Dose 40/20 Del + 100% Faible volume Instillation Del + 20% Restriction Hydrique pré Inst Del + 34% Vidange vésicale Del + 64% Alcalinisation Del + 15% 75% éliminé à la 1ère miction Bracken 1980 40 mg U (IC 90%) Lamina propria (IC 50%) 45% [ ] Urothéliale Musculeuse 19% [ ] Urothéliale 6% [ ] Urothéliale Séreuse 36 La MMC, en pratique…. IPOP 1j Cystoscopie de contrôle au 3ème mois 2 mois ATTAQUE 1s 2s 3s 4s 5s 6s 7s 8s CC mois ENTRETIEN 4ème 5ème 6ème CC 7ème 8ème 9ème 10ème CC 11ème 12ème CC 37 Instillations Endo-vésicales Immunothérapie Endo-vésicale (BCG) 38 Réponse Immunologique aux Mycobactéries M γδT TGFβ TNFα CD3+ CD4+ Fas CTL CD3+ CD8+ φ Mn0 IL2 IFNγ IL15 IL12 IL10-IL13 NK IFNγ Th1 Th0 Th2 CTL 39 Problématique Liée au Traitement par le BCG • Résultats – 70% de survie à 5 ans sans récidive • Effets indésirables locaux et généraux – Minimes : 60 à 80% – Modérés : 30% – Sévères : 2% • Protocoles établis sur des bases empiriques et univoques 40 Le BCG, en pratique…. • Cicatrisation vésicale • Stérilité des urines • Sondage NON traumatique • Respect des CI • Gestion des effets secondaires • Approche thérapeutique individualisée P 1 2 3 4 5 8 9 3 mois Cytologie et Cystoscopie Cystoscopy and Cytology 6 Instillations 10 11 12 6 mois 13 6 20 21 24 mois 7 14 15 12 mois CC 19 R 16 17 18 18 mois CC 22 CC 23 24 30 mois CC 25 CC CC 26 27 36 mois CC 41 100.00% 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 % p atie n ts Tolérance …. Instillations % de patients en cours de traitement % de patients avec diminution de dose % de patients avec arrêt du traitement pour EI • • • • • • Arrêt pour récidive = 19/121 (15.7%) ( 52.5% après les 6I) Arrêt pour EI = 52/121 (43%) Arrêt pour trouble de la compliance = 10/121 (8.3%) Diminution des doses pour EI = 69/121 (57%) Protocole en cours 28/121 (23%) Protocole complet 12/121 (9.9%) 42 Effets Indésirables du BCG Hématurie macroscopique 39% Fièvre de bas grade < 48 heures > 48 heures Instabilité vésicale de durée > 7 jours 60% 10% 10% Cystite et obstruction urétérale 1% Fièvre persistante 1% Infection intercurrente 12% 43 44 45 BCG : Traitement effets secondaires Traitement symptomatique - antalgiques non opiacés - anti-cholinergiques - anti-spasmodiques Traitements spécifiques La multiplication du Bacille - Oflocet (Efficacité 2 Heures) - INH /Rifampicine +/-Ethambutol (Efficacité en 1 semaine) Les phénomènes immuno-allergiques - AINS/Corticoïdes Recommandations Aventis Pasteur 46 Facteurs Prédictifs de la réponse au BCG Non Significatifs Significatifs Récidive Progression Récidive Fièvre > 37.5° + _ Multifocalité Leucocyturie + ND Grade + ND CIS Cytokines IL2, L18,8 CIS à 3 mois + + T1a/T1b T1 à 3 mois + + P53 post BCG + + Conversion tests C Age, sexe + _ + _ P53 ou BCG (PHC) ATCD Tuberculose 47 Approche Thérapeutique Individuelle TUMEURS GENES R3476 97 S965 S2816 30 S1798OCT33 42 S3554 98 S1352 25 R893 79 49 R637 52 R1333-4 S3031 100 S30310CT 56 77 S3161 100 R407 S27470CT 58 R28170CT 100 R2817 81 S1796OCT 35 R13210CT 39 S2205OCT S1719 86 S1529 100 S2380 10 48 BCG : Test Thérapeutique • Récidive à 3 mois du BCG = 82% de progression • Récidive après 3 mois du BCG = 25% de progression 49 • Les tumeurs ne répondant pas aux instillations: Cystectomie ou traitement Cystectomie conservateur de seconde ligne ? • Pour quelles tumeurs et à quel moment ? • Quelle cystectomie ? 50 Les résultats des traitements conservateurs de seconde ligne Produits utilisés Réponses % Produits utilisés Réponses % MMC après TTPA 43 % BCG après TTPA / MMC 50 % TTPA après MMC 60 % BCG après MMC / ADM 68 % MMC après BCG 80 à 100 % BCG après BCG 84 % Et après ? 51 La cystectomie est recommandée • Progression vers pT2 • CIS récidivant < 6 mois après BCG • Tumeur diffuse incontrôlable • Tumeur symptomatique incontrôlable • Echec BCG sur atteinte muqueuse ou canaux superficiels prostatiques • Atteinte stroma ou glandes prostatiques 52 La cystectomie est à discuter Tumeur à haut risque qui récidive sans progresser moins de 6 mois après instillations • Modification du traitement conservateur ? • Cystectomie « retardée » ? avant 2 ans d’évolution (Herr - J Urol 2001) • Cystectomie d’emblée de principe ? • Avis éclairé du patient 53 Tumeurs Infiltrantes de Vessie 54 Généralités • • • • Prise en charge = Extension Risque métastatique des T2 (50%) Survie avec M+ : 6 à 12 mois Taux de rémission complète des M+ après chimiothérapie (10 à 20%) 55 Critères Pronostiques • • • • Obstruction urétérale Stade T limité au muscle / atteinte de la graisse péri-vésicale Type de prolifération papillaire ou solide Histologie Urothéliale / Epidermoide indifférenciée 56 La Chirurgie Radicale • Pelvectomie chez la Femme • Prostatocystectomie chez l ’Homme • Survie après cystectomie à 5 ans – 80 et 75% pour les pTa – 78 et 62% pour les pT1 – 88 et 62% pour les CIS – 62 à 88% pour les pT2 – 57 à 74% pour les pT3a – 29 à 57% pour les pT3b – 10-35% pour les N1-N2 57 La Chirurgie Radicale • Mortalité de 2 à 2,5% • Complication post opératoires: – Hémorragies – plaies rectales – Thromboses veineuses profondes – Abcès pelviens – Occlusions….. 58 Les Techniques • La cystectomie totale – Avec ou sans remplacement • La cystectomie partielle – Tumeurs solitaires réséquées en totalité – 10% des patients atteints de TV – 70% de récidives 59 Les Dérivations Urinaires • Dérivations Urinaires Cutanées – Urétérostomie cutanée directe – Urétérostomie cutanée trans-iléale (Bricker) – Cutanées continentes (Kock-Skinner) • Dérivation Urinaires Internes – Urétérosigmoidostomie (Coffey-Goodwin) – Remplacement vésical (Entérocystoplastie) 60 Cystectomie Cystoprostatectomie Entérocystoplastie avec ou sans remplacement vésical + Urétrectomie en cas de localisation urétrale ou d’atteinte de la prostate 61 Intervention en Evaluation Conservation de la coque prostatique Préservation des bandelettes et des érections 62 La Radiothérapie externe • • • • • • Tumeurs de stades T2a-b Tumeur Unique < 2 cm Pas de dilatation de la VES RTUV complète Age < 75 ans Survie à 5 ans = 40% 63 La Radio-Chimiothérapie • Synergie des drogues • 45 à 64% de survie à 5 ans • Dose totale de 40 grays 64 La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical • Néo-adjuvante = Controversée • < ou = pT1 = 70% de survie à 5 ans • > ou = pT2 = 30% de survie à 5 ans 65 La Chimiothérapie Néo-adjuvante et Adjuvante à un Traitement Radical • Adjuvante = Controversée • Augmentation du temps sans progression • Pas d’augmentation de la survie spécifique • Réponse avec étude EORTC ??? 66 Les Tumeurs Métastatiques de Vessie N+M+ et Avancées T4 67 La Chimiothérapie Systémique • Les monothérapies – 28% de réponses objectives avec Cisplatine (Scher 1992) – Dose variables de 50 à 120 mg/m2 – 43% de réponses objectives avec Méthotréxate – 16% de réponses objectives avec Vinblastine • Les Polychimothérapies – Le CISCA, le CMV, le MVAC – Gemcitabine + Cisplatine – HD-MVAC (3.7% de survie à 6 ans) – Pronostique réponse chimio = IK et M+Viscérales 68 Résultats • CMV • 56% de réponses globales – Survie des bons répondeurs : 11 mois – Survie des mauvais répondeurs : 6 mois • CISCA – 33% de réponses complètes • MVAC – – – – 13 à 50% de réponses complètes (Sternberg 1988, Stockle 1993) Survie sans récidive de 12 mois 40 à 50% de non répondeurs Survie des répondeurs de 14 à 16 mois 69
