Application de Immunothérapie au Cancer de l`Ovaire

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Introduction
Le Cancer de l’Ovaire
• 30% de Survie à 5 ans
• Traitement :
– Chirurgie Lourde
– Chimiothérapie (Carboplatine / Taxol)
– New : Bevacizumab…
• Réponse au traitement :
– 80% : Réponse Initiale
• 70% récidive dans les 18 mois
• Récidive = Chimiorésistance
Anatomo-Pathologie des CEO
4 Histotypes : 98% des CEO
Macro
Séreux (75%)
• Haut grade : 71%
• Bas Grade : 4,1%
Endométrioïdes (8,3%)
A Cellules Claires (9,5%)
Mucineuses (3,2%)
Gilks B and Concklin C 2013 (série de Vancouver)
Micro
Anatomo-Pathologie des CEO
Classification Dualiste (2 voies de Cancérogénèse)
Tumeurs de Type I
Tumeurs de Type II
Fréquence
25% des CEO
75% des CEO
Décès
10%
90%
Diagnostic
Stade Précoce
Stade Avancé (Carcinose)
Evolution
Lente
Rapide
Types
Histologiques
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mutations
Génomique
Précurseurs
Séreux de Bas grade
Endométrioïde de Bas grade
Cellules claires
Mucineux
KRAS, BRAF, HER2 (Séreux)
CTTNNB1, PTEN, PI3KCA
(Endométrioïde)
KRAS (Mucineux)
PI3KCA (Cellules Claires)
ARID1A, PPP2R1A
•
•
•
Stabilité Génomique
Continuum Lésionnel : kyste Bénin
➔ Borderline ➔ Malin
Séreux de Haut grade
Endométrioïde de Haut grade
Carcinomes indifférenciés
Carcinosarcomes
P53 (96% des Séreux de Haut Grade)
BRCA (40-50% des cas)
Instabilité Génomique
Précurseurs : de novo, STIC
CEO Séreux de Haut Grade Profil d’Expression: 4 sous types
4 Sous-Types
Mésenchymateux
Prolifératif
Expression élevée
Expression faible
Gènes de la composante stromale
(fibroblaste, péricyte vasculaire …)
Facteurs de Transcription et de
Prolifération
Marqueurs de différenciation
(MUC16 et MUC1)
Différencié
Marqueurs de différenciation
(MUC16 et MUC1 )
Immunoréactif
Chemokines des lymphocytes T
CMH classe I et II
Programmed cell death ligand 1 (PD-L1)
-
Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2011 (474) 609-615
fct° expression 1500 gènes
CEO Séreux de Haut grade
4 sous-types Pronostiques
4 Sous-Types
Survie
Mésenchymateux (19%)
Mauvaise
Prolifératif (25%)
Différencié (26%)
Immunoréactif (33%)
Meilleure
Signature CLOVAR (Classification Ovarian Cancer)
Basée sur l’expression de 100 gènes
Verhaak RG et al, JCI, 2013, 123 (1). 517-524
Sous-Groupes :
• Non mutuellement exclusifs
• 1 même cancer peut appartenir à 2 sous-groupe (40 à 83% des patientes)
Konecny GE et al, JNCI, 2014, 106 (10),
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Microscopie confocale
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Introduction
Echappement tumoral dans le CEO : Cellules immunitaires tolérogènes
• Lymphocytes T reg (IL-10 et TGFβ)1
• DC myéloïdes tolérogènes (CD14+CD1a-)
• Expriment PD-L1 (⬄B7-H1)2
• Sécrètent IDO3
• DC plasmacytoïdes tolérogènes4
• Macrophages B7-H4+ 5
• MDSC : expression de CD80 et arginase-1 6
1Preston
CC, 2011, Immunotherapy
TJ, Nat Med, 2003
3Banchereau J, Annu Rev Immunol, 2000
2Curiel
<2&6&/T*+,*2,%0,2%0,
-)`#/,)%,*+,*#4&D%$',*D/2*#&*#ID,*+,D*%,##/#,D*'/.(2&#,D*(6&2$,)),D*
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Ascite
lavage
Cr 51
4h
51
surnageant
Cr
51
Cr
UL 20 : nombre d'effecteurs
nécessaire pour obtenir un
pourcentage de lyse de 20 %.
Le nombre d'unités lytiques est
rapporté à 106 Ly T
Introduction
Inflammation et CEO
• Environnement cytokinique
tolérogène de l’ascite
• IL-6, VEGF, IL-10, TGFβ
Giuntoli RL , anticancer research, 2009
Introduction
Microenvironnement Tumoral et Echappement
Cellule
tumorale
Martinet L, 2009, Immunol Letter
Endothelial tumor CD95L expression and Intratumoral T cells
Motz G et al, Nature Medicine, 2014
GI)&"D,*$../)(#(@$C/,
NKG2D
MICA/B
ULBP1,2,3
?
TCR
L T V"9V#2
3(/',DI*(`*EE*](/2)$1
PAg
¢ tumorales
DNAM
CD 155
CD 112
From: Immune checkpoint inhibition in ovarian cancer
Int Immunol. 2016;28(7):339-348. doi:10.1093/intimm/dxw020
Figure Legend:
Immune checkpoint inhibitors in cancer. Anti-CTLA-4 antibody (!CTLA-4 Ab) blocks CTLA-4 binding with B7-1 or B7-2 and inhibits
antigen-specific T-cell recognition in the lymph nodes (cognitive phase). PD-1 inhibitors, anti-PD-1 antibody (!PD-1 Ab) and anti-PDL1 antibody (!PD-L1 Ab) block signaling through PD-1 and the PD-1 ligands (PD-L1 and PD-L2) and block antigen-specific T-cell
activation within the tumor microenvironment (effector phase).
Date of download: 4/1/2017
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Introduction
Chirurgie initiale du CEO et immunologie
•
population périphérique des Ly T régulateurs (CD4+, CD25+, FoxP3+)
• ↑ Ly T CD8+ avec ↑ capacité fonctionnelle à sécréter de l’IFNγ
• ↑ T CD4 + effecteur (CD45RA+CCR7-)
•
IL-10 du sang périphérique
Napoletano C, J Cell Mol Med, 2010
Introduction
Chimiothérapie (CT) des CEO et immunologie (1)
• Induit l’immunogénicité tumorale :
• Augmente l’expression des TAA1
• Active des voies de transduction conduisant à l’augmentation de
l’expression de Fas, TRAIL, NKG2D par la cellule tumorale2
• Induit la mort immunogène (ex : relargage d’ATP extracellulaire
reconnu par TLR des DC)3
1Zitvogel
L, Nat Rev Clin Oncol, 2011
2Van der Most RG, PLoS One, 2009
3Apetoh L, Nat Med, 2007
Introduction
Chimiothérapie (CT) des CEO et immunologie (2)
• Diminue l’immunosuppression :
• Diminue le taux des Ly T reg (CD4+, CD25+, FoxP3+) (chez l’homme)1
• Diminue les MDSC du µenvironnement (modèle animal)2
• Immunité nécessaire à l’action de la CT :
• Ly Tγδ (Vγ4 et Vγ6) nécessaires au recrutement des Ly T CD8 pour
l’efficacité antitumorale de CT(modèle animal)3
1Napoletano
C, J Cell Mol Med, 2010
J, Cancer Research, 2010
3Ma Y, J Exp Med, 2011
2Vincent
Microenvironnement Immunitaire Tumoral
Lavoué et al, Journal of Translational Medicine, 2013
Microenvironnement Immunitaire Tumoral
Lavoué et al, Journal of Translational Medicine, 2013
Checkpoint Inhibitor And Ovarian Cancer
Phase
Study
Anti CTLA 4
antibody
• Ipilimumab
Dose
Patient
Stage
Disease
Response
Follow Up
9
IV
PR or SD in 4
Pts
2-6
months
1 mg/kg
10
Platinum
resistant
25% SD
3mg/kg
10
Platinum
resistant
20% CR
Median
OS : 20
months
Median
OS : 20
months
10
Recurrent
disease
Clinical efficacy
II
Anti PD1/PDL1
antibody
• Nivolumab (antiPD1)*
II
• Nivolumab (antiPD1)*
• Pembrolizumab
(anti-PD1)
I
* Hamanishi J et al, J Clin Oncol 2015 (Epub ahead of print)
Phase II – Nivolumab (Anti-PD1)
* Hamanishi J et al, J Clin Oncol 2015 (Epub ahead of print)
Checkpoint Inhibitor And Tolerance
Fatigue, Diarrhée, Nausée, Vomissements
Cytolyse, Lymphopénie, Insuffisance rénale
Pneumopathie, Problèmes endocriniens (hypophyse, Thyroïde), Myosite
De Felice F et al, Journal of Immunology Research, 2015,
Chemotherapy and PD-L1 expression (Mouse)
Jin Peng et al. Cancer Res 2015;75:5034-5045
Chemotherapy and PD-L1 expression (Human)
Before Chemotherapy
PD-L1 expression
After Chemotherapy
PD-L1 Expression
Neoadjuvant chemotherapy (NACT) increases immune infiltration and programmed death-ligand 1 (PD-L1)
expression in epithelial ovarian cancer (EOC) Leary A et al Annals of Oncology 2017
E,*6(/D*2,.,2%$,