DOSSIER THÉMATIQUE Os et cancer du sein Bisphosphonates : traitements de l’ostéoporose et cancer du sein Bisphosphonates: osteoporosis treatment and breast cancer Pierre Khalifa* L e cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme. Son pronostic a largement bénéficié de son dépistage précoce et des progrès thérapeutiques, des traitements adjuvants notamment, qui permettent de guérir plus de 3 femmes sur 4 quand la maladie reste localisée. Les bisphosphonates (BP) ont une place importante dans la prise en charge de ce cancer, pour réduire à la fois la perte osseuse liée aux traitements adjuvants, chimiothérapie et/ou hormonothérapie par agoniste de la LH-RH ou inhibiteur de l’aromatase, mais aussi l’incidence des événements osseux liés à la maladie métastatique. Bisphosphonates en prévention de la perte osseuse et de l’ostéoporose chez les patientes recevant un traitement adjuvant du cancer du sein Les traitements adjuvants du cancer du sein ont un impact osseux qui expose les patientes à un risque accru d’ostéoporose et de fractures, à bien distinguer des complications osseuses, notamment fracturaires, observées en présence ou non de métastases osseuses. Impact osseux des chimiothérapies et bisphosphonates * Ancien chef de clinique assistant des hôpitaux de Paris (ACCA), Paris. La chimiothérapie (agents alkylants, taxanes, anthracyclines), si elle améliore la survie sans récidive et la survie globale, a une toxicité gonadique responsable d’une aménorrhée, le plus souvent irréversible, qui conduit à une ménopause prématurée dans 70 % à 90 % des cas après 40 ans et 10 à 40 % des cas avant. Elle est responsable d’une perte osseuse rapide et importante, 2 à 3 fois plus forte que lors d'une ménopause naturelle, plus modeste quand les règles persistent ou en situation de carence estrogénique postménopausique. L’intérêt d’un BP pour prévenir la perte osseuse dans cette situation n’a fait l’objet que de rares études. Dans une étude menée chez 112 femmes traitées par une chimiothérapie adjuvante, la densité minérale osseuse (DMO) lombaire à 1 an a augmenté de 1,1 % sous acide zolédronique en i.v. (4 mg tous les 6 mois) et baissé de 7,5 % dans le groupe contrôle (p < 0,001) [1]. L’intérêt d’un traitement précoce ressort d’une étude incluant 439 patientes traitées par chimiothérapie, dont 56 % ont vu les sécrétions ovariennes s’arrêter plus de 3 mois. Lorsque le traitement par acide zolédronique en i.v. (4 mg tous les 3 mois) a été commencé dans les 3 premiers mois suivant la randomisation, la DMO lombaire à 1 an a augmenté de 1,2 %, et quand il a été mis en route après 1 an, la DMO a baissé de 6,7 % (p < 0,001) [+1,0 % versus –0,5 % respectivement, à 3 ans ; p = 0,019] (2). Impact osseux des traitements hormonaux adjuvants et bisphosphonates Une hormonothérapie est préconisée en traitement adjuvant du cancer du sein hormonodépendant, avec récepteurs RE+. 20 | La Lettre du Sénologue • n° 58 - octobre-novembre-décembre 2012 Séno 58déc.indd 20 10/12/12 10:46 Points forts Mots-clés »» Les bisphosphonates ont une place essentielle dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein. Ils sont indiqués pour réduire la perte osseuse et le risque de fractures, liés à la carence estrogénique induite par les traitements adjuvants chimiothérapiques ou hormonaux, par agoniste de la LH-RH ou inhibiteur de l’aromatase. Ils sont également intéressants, en traitement adjuvant, dans la maladie métastatique, pour réduire les événements osseux, et dans les formes avancées de cancer du sein. »» Traitement de première intention de l’ostéoporose postménopausique, les bisphosphonates pourraient, mais cela reste à confirmer, réduire l’incidence du cancer du sein. Bisphosphonates Cancer du sein Ostéoporose Inhibiteurs de l'aromatase Keywords Bisphosphonates Breast cancer Osteoporosis Aromatase inhibitors ◆◆ Tamoxifène Il inhibe l’action des estrogènes en saturant les récepteurs RE. Il a montré son efficacité en termes de délai avant la récidive, de risque métastatique et de survie. Avant la ménopause, c’est l’hormonothérapie de référence. Il se comporte comme un anti-estrogène et provoque une baisse, modérée, de la DMO, ne nécessitant pas de prévention de l’ostéoporose. Après la ménopause, son action estrogénique faible permet le maintien de la masse osseuse. ◆◆ Agonistes de la LH-RH Ils sont indiqués chez la femme non ménopausée, supprimant le caractère pulsatile de la sécrétion de la LH-RH par l’hypothalamus et, consécutivement, la sécrétion hypophysaire de FSH et de LH et la production d’estrogènes. Une revue Cochrane de 2009, portant sur 14 études randomisées et 13 000 femmes non ménopausées, montre qu’ils font, en monothérapie, aussi bien que la chimiothérapie et le tamoxifène seuls, en termes de survie sans récidive et de survie globale. L'association avec le tamoxifène fait mieux que le tamoxifène, l’agoniste ou la chimiothérapie seuls. L'association à la chimiothérapie fait mieux que la chimiothérapie seule (3). Son impact osseux est supérieur à celui de la chimiothérapie : une baisse significative de la DMO a été notée à 2 ans chez 53 femmes traitées par la goséréline comparées à 43 femmes traitées par chimiothérapie (–10,5 % et –6,4 % versus –6,5 % et –4,5 %, au rachis et au col fémoral ; p = 0,0005 et p = 0,04 respectivement). À l’arrêt de la goséréline, la DMO a récupéré partiellement, avec le retour de la fonction ovarienne chez la majorité des patientes, sans différence significative entre les 2 groupes à 3 ans (4). ➤➤ En pratique, avant la ménopause, les patientes recevant une chimiothérapie et/ou un agoniste de la LH-RH devraient être averties du risque d’arrêt des règles et de perte osseuse et devraient subir une ostéodensitométrie. Celles ayant un Z-score inférieur à –2 déviation standard (DS) ou inférieur ou égal à –1 DS et une baisse annuelle supérieure à 5 % de la DMO relèvent, pendant la durée du traitement, d’un BP (prise orale ou en i.v.), en association avec des apports suffisants de calcium et de vitamine D (5). Highlights ◆◆ Inhibiteurs de l’aromatase Ils sont, après la ménopause, le traitement adjuvant de première ligne en raison de leur efficacité et de leur tolérance à court terme supérieures à celles du tamoxifène. Ils réduisent la production résiduelle d’estrogènes en inhibant l’enzyme qui aromatise les androgènes des surrénales et des ovaires, de façon réversible (environ 80 à 90 %) pour l’anastrozole et le létrozole, irréversible et forte (environ 98 %) pour l’exémestane. La chute importante et rapide de l’estradiolémie explique l’évolution de la DMO (tableau I) et le risque accru de fractures (tableau II) observés avec ces traitements (6). Les résultats à 100 mois de l’étude ATAC, après 4 ans en moyenne d’arrêt de l’anastrozole, rassurent cependant sur la réversibilité de l’impact osseux du traitement. Les BP, essentiellement par voie i.v., sont largement préconisés dans la prévention et le traitement de la perte osseuse induite par les inhibiteurs de l’aromatase. »» Bisphosphonates play a crucial role in the treatment of breast cancer patients. Their use is indicated to reduce bone loss and the risk of fractures associated with oestrogen deficiency induced by adjuvant chemotherapy or hormonal therapy, through the LH-RH agonist and the aromatase inhibitor. They are also of interest as adjuvant treatment in patients with metastatic disease, to reduce bonerelated adverse events and to treat advanced breast cancer. »» Used as first-line treatment of postmenopausal osteoporosis, bisphosphonates may decrease breast cancer incidence; however, this hypothesis remains to be confirmed. ◆◆ Étude ABCSG/ARNO Il s'agit d'une étude ouverte, randomisée, menée chez 1 803 patientes ayant un cancer du sein RE+ Tableau I. Perte osseuse sous inhibiteurs de l’aromatase. Étude Traitement n Perte osseuse lombaire à 2 ans Perte osseuse fémorale à 2 ans p ATAC Anastrozole versus tamoxifène 308 –4 % +1,9 % –3,2 % +1,2 % < 0,0001 IES Exémestane versus tamoxifène 206 –1 % –0,8 % 0,003 Létrozole versus placebo 226 –5,35 % –0,7 % –3,6 % –0,71 % MA17 Tableau II. Fractures sous inhibiteurs de l’aromatase. Traitement n Durée du suivi (mois) Fractures p Anastrozole versus tamoxifène 6 241 68 11 % 7,7 % < 0,0001 Létrozole versus tamoxifène 8 010 35,5 5,7 % 4,0 % < 0,001 IES Exémestane versus tamoxifène 4 274 58 7 % 5 % 0,003 ABCSG/ARNO Anastrozole versus tamoxifène 3 224 28 2,4 % 1,2 % NR Létrozole versus placebo 2 383 60 5,2 % 3,1 % 0,02 Étude ATAC BIG1-98 MA17 La Lettre du Sénologue • n° 58 - octobre-novembre-décembre 2012 | Séno 58déc.indd 21 21 10/12/12 10:46 DOSSIER THÉMATIQUE Références bibliographiques 1. Kim JE, Ahn JH, Jung KH et al. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal women with early breast cancer undergoing adjuvant chemotherapy: a phase III trial of the Korean Cancer Study Group (KCSG-BR06-01). Breast Cancer Res Treat 2011;125(1):99106. 2. Shapiro CL, Halabi S, Hars V et al. Zoledronic acid preserves bone mineral density in premenopausal women who develop ovarian failure due to adjuvant chemotherapy: final results from CALGB trial 79809. 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La perte osseuse était plus importante sous anastrozole que sous tamoxifène (–16 % versus –8 %) et la DMO est restée stable chez les patientes recevant l’acide zolédronique alors qu’elle a baissé significativement en l’absence d’acide zolédronique (–12 % à 24 mois ; p < 0,001) [7]. ◆◆ Études Z-FAST (n = 602) et ZO-FAST (n = 1 066) Ces 2 études (8, 9) avaient pour objectif d’évaluer le moment optimal du traitement préventif de la perte osseuse sous létrozole (2,5 mg/jour) par l’acide zolédronique en i.v. (4 mg tous les 6 mois). Dans ces 2 études, la DMO lombaire a augmenté de 4,4 % et de 5,3 % à 1 an et de 6,7 % et de 9,3 % à 3 ans, respectivement, dans les groupes traités dès la mise en route du traitement par létrozole comparés aux groupes traités de façon retardée, en cas de T-score inférieur à –2 DS ou de fracture. La DMO fémorale n’a augmenté que dans les groupes traités dès la mise en route du traitement. ◆◆ Étude IBIS II Randomisée, en double aveugle contre placebo, elle avait pour but d’évaluer l’efficacité du risédronate per os (35 mg par semaine) en prévention de la perte osseuse sous anastrozole, chez 87 femmes préalablement traitées par chimiothérapie. Les DMO lombaire et fémorale à 1 an ont augmenté, respectivement, de 1,2 % et de 1,3 % sous risédronate et baissé de 0,9 % et de 0,8 % sous placebo (p < 0,01) [10]. Bisphosphonates en traitement adjuvant du cancer du sein Cet effet adjuvant des BP, qui dépasse largement le cadre de cet exposé, doit être pris en compte dans la mise en route d’un traitement préventif de la perte osseuse liée aux traitements adjuvants chimiothérapiques ou hormonaux. Il résulte des études précliniques montrant un effet direct des BP sur la prolifération cellulaire tumorale et métastatique. Ingérés par les ostéoclastes, les BP inhibent la résorption osseuse et le relargage de facteurs de croissance. Ils modulent l’expression génique de macromolécules de la matrice extracellulaire (intégrines, protéoglycanes, hyaluronanes, métalloprotéases et inhibiteurs de métalloprotéases). Ils inhibent ainsi l’adhésion, la prolifération, la migration et l’invasion de la matrice osseuse par les cellules tumorales. L’effet antitumoral pourrait également passer par la réduction du nombre de cellules tumorales circulantes, un facteur pronostique de récidive et de survie du cancer du sein métastatique ou avancé. L’effet adjuvant des BP dans la prise en charge du cancer du sein a fait l’objet d’une revue Cochrane récente portant sur 34 essais cliniques randomisés. Les BP (acide zolédronique 4 mg, pamidronate 90 mg et ibandronate 150 mg, par voie i.v., toutes les 3 ou 4 semaines) sont efficaces dans la prévention et le traitement des événements osseux liés au cancer du sein (métastases, fractures pathologiques, compression médullaire, hypercalcémie) et dans la survie sans récidive, mais non dans la survie globale, en cas de cancer métastatique, de cancer avancé ➤➤ En pratique, après la ménopause, les femmes recevant un traitement inhibiteur de l’aromatase devraient être averties du risque d’ostéoporose et devraient bénéficier, à l’instauration du traitement, d'une évaluation du risque, clinique (âge de la ménopause, spontanée ou induite ; évolutivité du cancer ; hérédité ; antécédent fracturaire ; indice de masse corporelle [IMC] ; tabagisme ; corticothérapie) et densitométrique, et d’un dosage de la calcémie, de la 25-hydroxy-vitamine D et de l’hormone parathyroïdienne (PTH). Le traitement préventif de l’ostéoporose induite nécessite, dans tous les cas, des apports suffisants en calcium et en vitamine D (et une supplémentation en cas d’apports insuffisants), la pratique d’un exercice physique régulier et l’arrêt du tabac. Un BP (alendronate, risédronate ou acide zolédronique) est recommandé par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) à toutes les femmes ostéoporotiques (T-score inférieur à –2,5 DS) et, au cas par cas, en cas d’ostéopénie (T-score entre –1 et –2,5 DS) [11]. Un traitement par un BP par voie i.v. (acide zolédronique, 4 mg tous les 6 mois) ou par voie oral (risédronate 35 mg par semaine) ou par le dénosumab (60 mg par voie sous-cutanée tous les 6 mois) est recommandé par l’European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) : – en cas de T-score lombaire ou fémoral inférieur à –2,5 DS ou de facture prévalente de fragilité ; – chez toutes les femmes âgées de 75 ans et plus, quelle que soit leur DMO ; – en cas de T-score inférieur à –1,5 DS + 1 facteur de risque d’ostéoporose ou inférieur à –1 DS + 2 facteurs de risque ; – chez les femmes ayant une probabilité de fracture fémorale à 10 ans évaluée par le FRAX® supérieure ou égale à 3 % (12). 22 | La Lettre du Sénologue • n° 58 - octobre-novembre-décembre 2012 Séno 58déc.indd 22 10/12/12 10:46 DOSSIER THÉMATIQUE sans métastase, chez les femmes âgées entre 60 et 65 ans et plus, ménopausées depuis plus de 5 ans mais aussi, avant la ménopause, chez les femmes ayant des taux bas d’estrogènes après suppression ovarienne. Les BP semblent inefficaces, en traitement adjuvant, dans le cancer du sein à un stade précoce et, avant la ménopause, en l’absence de suppression ovarienne (13). Bisphosphonates, traitement de l’ostéoporose postménopausique et antécédents de cancer du sein Il est fréquent, avec l’augmentation de l’espérance de vie de ces patientes, d’avoir à traiter une ostéoporose à distance de la prise en charge d’un cancer du sein considéré comme guéri, dans le but de réduire le risque de fractures. Les BP, qui ont fait la preuve de leur efficacité en prévention des fractures vertébrales et non vertébrales, sont proposés en première intention par les nouvelles recommandations françaises de 2012 (14). Les BP – l’alendronate 70 mg et le risédronate 35 mg, en 1 prise orale hebdomadaire, l’acide zolédronique en 1 perfusion annuelle de 5 mg – sont préconisés en cas de fracture majeure non traumatique (fracture de l’extrémité supérieure du fémur, de l’extrémité supérieure de l’humérus, du fémur distal et du tibia proximal, fracture de 3 côtes simultanément ou fracture du bassin), quel que soit l’âge (après une ostéodensitométrie s’il existe un doute sur les conditions de survenue de la fracture). En cas de fracture non majeure ou en l’absence de fracture, la décision de traiter est en fonction du T-score (traitement si inférieur ou égal à –3 DS) et, si le T-score est supérieur ou égal à –3 DS, c'est est en fonction de la valeur du FRAX® pour le risque de fracture majeur à 10 ans. Bisphosphonates, traitement de l’ostéoporose postménopausique et risque de cancer du sein Certaines études observationnelles suggèrent que les BP administrés dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique pourraient réduire significativement le risque de cancer du sein. Une méta-analyse des études publiées jusqu’en juin 2011 portant sur 84 931 patientes traitées par BP et 15 363 cancers du sein montre une réduction de 15 % du risque de cancer du sein (p = 0,03) et de 32 % du risque de cancer invasif (p < 0,001) chez les femmes traitées par BP comparées à celles non traitées par BP avec un effet dose-réponse significatif et une réduction du risque de 8 % par année de traitement supplémentaire (p = 0,001) [15]. Tolérance des bisphosphonates et cancer du sein La tolérance générale des BP per os ou en i.v. est bonne, et leur toxicité dominée par le risque d’insuffisance rénale et d’hypocalcémie. Dans une étude rétrospective portant sur 181 cancers du sein métastatiques, une toxicité rénale de stade 1-2 ou de stade 3 est notée chez respectivement 3,9 % et 0,7 % des patientes traitées par BP et une hypocalcémie chez 29 patientes (16 %), le plus souvent lors des traitements prolongés plus de 2 ans (16). La prévalence des ostéonécroses de la mâchoire sous BP (acide zolédronique et/ou pamidronate dans tous les cas) en cas de cancer du sein a été estimée à 2,8 % (69 cas) dans une méta-analyse récente (17). La prévalence des fractures fémorales atypiques est plus rare, estimée à 1 pour 1 000 années-patientes, corrélée au nombre de cures de BP par voie i.v. et à la durée médiane du traitement dans une métaanalyse récente (18). Avant chaque perfusion de BP par voie i.v., il est conseillé de vérifier la clairance de la créatinine et de s’assurer de l’absence d’hypocalcémie et de baisse du taux de 25-hydroxy-vitamine D. Un suivi dentaire régulier et une parfaite hygiène bucco-dentaire sont nécessaires pour prévenir et dépister à temps une éventuelle ostéonécrose de la mâchoire. En cas de douleurs fémorales inexpliquées, des radiographies doivent être pratiquées au moindre doute, pour éliminer une fracture fémorale atypique. Sans négliger le risque d’ostéonécrose de la mâchoire et de fractures fémorales atypiques, le rapport bénéfices/risques reste en faveur de l’utilisation des BP. ■ Références bibliographiques (suite) 10. Greenspan SL, Bhattacharya RK, Sereika SM et al. Prevention of bone loss in survivors of breast cancer: a randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2006;92:131-6. 11. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT et al. American Society of Clinical Oncology. 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:4042-57. 12. Rizzoli R, Body JJ, De Censi A et al. 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