Hormonothérapie du cancer du sein OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT PROFESSIONNEL CONTINU

La Lettre du Cancérologue • Vol. XX - n° 4 - avril 2011 | 255
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
Hormonothérapie
du cancer du sein
P. Cottu, P. de Cremoux
État des lieux
Les traitements hormonaux des cancers du sein sont les plus anciens
et ceux qui ont apporté le plus de bénéfi ce avec le meilleur rapport
bénéfi ce/risque. On distingue classiquement quatre situations, en
fonction du statut ménopausé ou non et du caractère précoce ou
avancé de la maladie.
Phase précoce,
patiente non ménopausée
Le tamoxifène (20 mg/j pendant 5 ans) reste le standard en cas
d’indication de traitement hormonal avant la ménopause. Les
revues de la littérature et la conférence de consensus de Saint-Gall
ont confi rmé cette indication (1, 2). Supprimer la fonction ovarienne
peut être utile ; la castration chirurgicale est considérée comme
la méthode de choix (1). La castration par agonistes de la LHRH
(luteinising hormone-releasing hormone) n’est pas supérieure au
tamoxifène et, surtout, n’a pas montré de bénéfi ce par rapport à
une association chimiothérapie-tamoxifène (3). Sa durée optimale
est inconnue.
Phase précoce, patiente ménopausée
Les IA restent la référence et doivent être inclus à un moment ou
à un autre dans le schéma de traitement hormonal. Cependant, la
tolérance parfois mauvaise et le bénéfi ce globalement marginal des
IA font que le tamoxifène pour 5 ans reste une option acceptable
pour beaucoup. Parmi les stratégies possibles, on peut actuellement
identifi er le traitement initial par IA, ou un traitement initial par
tamoxifène durant 2 à 3 ans suivi d’un IA pour un total de 5 ans,
ou enfi n un relais par IA après 5 ans de tamoxifène, en particulier
en cas d’envahissement ganglionnaire initial (1, 4). L’actualisation
récente des essais avec IA a permis de conforter certains résultats
(tableau I). La dernière publication de l’essai ATAC a permis de
montrer que, après 100 mois de suivi, le bénéfi ce de l’anastrozole
persistait, en termes de survie sans métastase à distance, mais sans
incidence sur la survie globale (5). L’actualisation de l’essai BIG
1-98 a, de même, confi rmé le bénéfi ce du létrozole (6). La substi-
tution de l’exémestane au tamoxifène reste également bénéfi que
à long terme (7). Enfi n, les données actualisées de l’étude MA-17
(létrozole en relais, après 5 ans de tamoxifène) continuent à être
positives, avec cependant des interrogations délicates sur les causes
de mortalité compétitives, notamment cardio- vasculaires (8).
Phase avancée, patiente non ménopausée
Depuis la méta-analyse de J.G. Klijn et al., le traitement hormonal
de référence dans cette indication est l’association castration-
tamoxifène (9).
Phase avancée, patiente ménopausée
Les IA sont également la référence dans cette indication (10). La
stratégie thérapeutique pour les patientes rechutant durant ou
après un traitement par IA n’est pas défi nie à ce jour.
Faits nouveaux
Quelles avancées en hormonothérapie
avant la ménopause ?
L’introduction des IA avant la ménopause est une question ouverte.
Les premières tentatives de prescription chez des patientes âgées de
plus de 40 ans présentant une aménorrhée chimio-induite se sont
soldées par des taux élevés de retour à un statut non ménopausé,
Tableau I. Résultats actualisés des essais d’inhibiteurs d’aromatase en situation adjuvante.
Essai n Suivi (mois) Survie sans maladie Survie globale
ATAC
Anastrozole 6 186 100 HR = 0,85
p = 0,003 NS
BIG 1-98
Létrozole 8 028 51 HR = 0,82
p = 0,007 NS
IES
Exémestane 4 274 56 HR = 0,76
p = 0,0001
HR = 0,83
p = 0,05
MA-17
Létrozole 5 169 64 HR = 0,68
p = 0,0001 NS
NS : non signifi catif.

Figure 5. Scores du récepteur estrogénique et du Ki67 en fonction du score génomique de prolifération à 1 mois et au moment de l’intervention (18).
Score du RE Score du Ki67
8
6
4
2
0
1 mois, p = 0,27
Faible intermédiaire Élevé
8
6
4
2
0
1 mois, p = 1,95 x 10-5
Faible intermédiaire Élevé
8
6
4
2
0
Fin d’étude, p = 0,0001
Faible intermédiaire Élevé
8
6
4
2
0
Fin d’étude, p = 7,7 x 10-6
Faible intermédiaire Élevé
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Cancer du sein
OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU
allant jusqu’à 27 % dans certaines séries (11). Une grande étude
randomisée, présentée lors du congrès 2008 de l’ASCO et publiée
depuis, a comparé tamoxifène et anastrozole chez des patientes
non ménopausées par ailleurs traitées par goséréline (12). Aucune
différence n’a pu être mise en évidence après 3 ans de traitement.
Il est diffi cile d’établir des recommandations, d’autant que les
éventuels suivis endocriniens biologiques sont techniquement
délicats et diffi ciles à reproduire.
Quelle gestion des effets indésirables
des inhibiteurs de l’aromatase ?
Les effets indésirables osseux des IA commencent à être mieux
connus. L’analyse des effets osseux observés dans l’étude IES montre
une augmentation rapide et pérenne de la résorption osseuse
et des marqueurs de formation (13). La sous-étude osseuse de
l’essai ATAC confi rme ces résultats, en soulignant toutefois que
les patientes ayant une densité minérale osseuse initiale normale
ne deviennent jamais ostéoporotiques à 5 ans (14). Il existe des
recommandations pour prendre en charge l’ostéoporose induite
par les IA (15). Les effets indésirables cardio-vasculaires des IA sont
fréquents et parfois graves. La méta-analyse des essais randomisés
rapporte une fréquence de ces effets plus élevée que celle observée
avec le tamoxifène (HR = 1,31 ; p = 0,007) [16]. Ces effets sont
surtout cardio- et cérébro-vasculaires, et moins souvent thrombo-
emboliques.
Comment la biologie
va-t-elle modifi er nos pratiques ?
Les analyses complémentaires des essais ATAC et BIG n’ont pas
permis de dégager de sous-groupe bénéfi ciant plus particulièrement
des IA. Les études biologiques récentes, menées notamment sur
des modèles néo-adjuvants avec biopsies itératives, ont mis en
évidence que les tumeurs fortement proliférantes (défi nies par
analyse moléculaire à grande échelle [17, 18] ou par le niveau du
Ki67 [19, 20]) étaient vraisemblablement moins hormonosensibles
(fi gure 5, tableau II).
Tableau II. Résumé des faits nouveaux en hormonothérapie du
cancer du sein.
Question Faits nouveaux
IA avant la ménopause
Aucune indication actuellement
Supériorité non démontrée
avant la ménopause
Effets indésirables
des IA
Effets osseux : gestion adaptée au risque
individuel et à la densitométrie initiale
Effets cardio-vasculaires : évaluer le risque
artériel avant prescription
Biologie tumorale
L’hormonosensibilité est inversement
proportionnelle à la prolifération
L’évaluation biologique répétée aidera
à la décision
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trastuzumab
anticorps monoclonal anti-HER2(1)
5indications
dans le cancer du sein
adjuvant ou métastatique
* Définie par un score 3+ par immunohistochimie
ou par un résultat positif par FISH ou CISH
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Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 : •en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Les chimiothérapies
précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et une taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients. Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur
conviennent pas ; •en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé. •en association avec le docetaxel, chez les patients non
pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. •en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab. Cancer du sein en situation adjuvante :
Herceptin est indiqué en traitement adjuvant du cancer du sein avec surexpression tumorale de HER2 ou amplification du gène HER2, après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir Propriétés pharmacodynamiques).
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique ou en situation adjuvante dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (Voir
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Cancer gastrique métastatique : Herceptin est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œsogastrique, avec surexpression
tumorale de HER2, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine chez les patients n’ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique. Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d’un cancer gastrique
métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmé par un résultat FISH+, ou SISH+, ou par IHC3+. Des méthodes d’analyse précises et validées doivent être utilisées (voir Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
et Propriétés pharmacodynamiques). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Un test HER2 doit être obligatoirement effectué avant le début de traitement par Herceptin. Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de
chimiothérapie cytotoxique. Cancer du sein métastatique : Les différentes doses indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu’en association avec le paclitaxel, le docetaxel ou un inhibiteur de l’aromatase. Administration toutes les 3 semaines :
Dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. Administration
hebdomadaire : Dose de charge initiale recommandée est de 4 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 2 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge.
Cancer du sein en situation adjuvante :administration toutes les 3 semaines : La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel administrée toutes les 3 semaines, en
débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. Administration hebdomadaire : En situation adjuvante, Herceptin a également été étudié en administration hebdomadaire (dose de charge initiale de 4 mg/kg suivi de 2 mg/kg toutes les semaines
pendant 1 an) en association au paclitaxel [administration hebdomadaire (80 mg/m²) ou toutes les 3 semaines (175 mg/m²) pour une durée totale de 12 semaines] après 4 cycles de AC (doxorubicine 60 mg/m² en bolus I.V. associée au cyclophosphamide
600 mg/m² pendant 20-30 minutes). Cancer gastrique métastatique :administration toutes les 3 semaines : La dose de charge initiale recommandée est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d’entretien recommandée est de 6 mg/kg de poids corporel
administrée toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après l’administration de la dose de charge. Cancer du sein (métastatique et en situation adjuvante) et cancer gastrique :durée du traitement : Traitement jusqu’à progression de la maladie dans le
cancer du sein métastatique et le cancer gastrique métastatique. Traitement pendant 1 an (18 cycle si administration toutes les 3 semaines) ou jusqu’à rechute de la maladie dans le cancer du sein en situation adjuvante. Mode d’administration : Pas d’injection rapide
ou de bolus intraveineux. La dose de charge doit être administrée en perfusion intraveineuse d’environ 90 minutes. Surveillance pendant 6 heures. Si la dose de charge initiale a été bien tolérée, les doses suivantes peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
Surveillance pendant 2 heures. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité au trastuzumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients. Dyspnée de repos sévère en rapport avec des complications liées au stade avancé de la maladie ou oxygénodépendants.
MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : Cardiotoxicité - Réactions liées à la perfusion, réactions de type allergique et d'hypersensibilité - Evènements pulmonaires. INTERACTIONS*. FECONDITE, GROSSESSE ET ALLAITEMENT*:Grossesse :
L’administration d’Herceptin doit être évitée pendant la grossesse, hormis dans les cas où le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus. Des cas d’oligohydramnios ont été rapportés. Allaitement : La femme ne doit pas allaiter pendant
le traitement par Herceptin et les 6 mois qui suivent la dernière administration. EFFETS SUR L’APTITUDE A CONDUIRE DES VEHICULES ET A UTILISER DES MACHINES*. EFFETS INDESIRABLES* : Réactions indésirables les plus graves et/ou les plus fréquemment
rapportées à ce jour avec l’utilisation d’Herceptin sont : cardiotoxicité, réactions liées à la perfusion, hématotoxicité (en particulier neutropénie) et des évènements pulmonaires. SURDOSAGE*. PROPRIETESPHARMACODYNAMIQUES* : Agent antinéoplasique, anticorps
monoclonal ; L01XC03. Herceptin ne doit être utilisé que chez des patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES*. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUE*. INCOMPATIBILITES*. CONSERVATION* :
4 ans. A conserver entre +2°C et +8°C. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION*. CONDITIONS DE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux
médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier. Agréé aux collectivités à l’exception de l’indication dans le cancer gastrique. Inscrit sur
la liste de rétrocession. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. NUMÉRO D’IDENTIFICATION : 1 flacon (verre) de 15 ml : EU/1/00/145/001, CIP 3400956210374. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Roche
Registration Limited - 6 Falcon Way - Shire Park - Welwyn Garden City - AL7 1TW - Royaume-Uni. REPRÉSENTANT LOCAL : ROCHE - 52, Boulevard du Parc - 92521 Neuilly sur Seine Cedex - Tél. [phone]. DATE D’APPROBATION/REVISION :Janvier 2011 -
V02/11.*Pour une information complète, consulter le RCP disponible sur le site de l'AFSSAPS (www.afssaps.fr) ou à défaut sur le site de ROCHE (www.roche.fr).Le fichier utilisé pour vous communiquer le présent document est
déclaré auprès de la CNIL. Roche est responsable de ce fichier qui a pour finalité le suivi de nos relations clients. Vous disposez d’un droit d’accès, de rectification et d’opposition aux données recueillies à votre sujet auprès du Service Juridique
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Herceptin press 210x297-2011:1 17/03/11 12:24 Page 1

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OBJECTIFS D’ENSEIGNEMENT
PROFESSIONNEL CONTINU Cancer du sein
Références bibliographiques (suite de la p. 256)
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