Les Médicaments génériques - AIPM Association des Internes en

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14
Pr. Andrieu
1
Les Médicaments génériques
I) Définition :
 Copie d’un médicament original
 ≠ copie strictement identique
 Répertoire des groupes génériques (site ANSM) :
- Médicaments génériques -> médicaments génériques associés
- 7800 génériques
A) Code santé publique :
 Même composition en substance active
 Même forme pharmaceutique (même biodisponibilité, même efficacité)
 Bioéquivalence avec la spécialité de référence
 Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiates sont considérées comme une
même forme pharmaceutique.
 Les différentes sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou déridés d’un SA sont
considérés comme une même SA, sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard
de la sécurité ou de l’efficacité = définition large de la substance active
 La présence des ENN excipients à effet notoire n’est pas spécifique aux génériques. Ils sont présents aussi
bien dans les princeps que dans les génériques.
B) EEN :
Excipient à effet notoire : tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines
catégories particulières de patient.
La spécialité de référence est ou a été commercialisée :
- En FR
- Dans un état membre de l’UE
II) Enjeu économique :
 Exception au principe général de liberté des prix
 Spécialités pharmaceutiques remboursables ne peuvent être vendues au dessus d’un prix plafond fixés par
les pouvoirs publics
 Marges de distribution de ces médicaments réglementées
 Mécanismes incitatifs favorisants la délivrance des génériques pour maitriser les dépenses liées au
remboursement de médicaments :
- Prix des génériques significativement inférieur à celui de la référence. Dès la commercialisation du
générique ou au moment de la perte de brevet : baisse de prix de 60% pour les génériques et 20% pour
le princeps. Puis baisse de 12,5% après 18 mois d’exploitation du répertoire pour le princeps ou mise
sur TRF (tarif forfaitaire de Responsabilité)
- Mais sans mécanisme d’ajustement, pharmacien pas incité à délivrer de générique : marge en valeur
absolue perçue par le pharmacie est toujours supérieurs pour un médicament onéreux
- Par dérogation, la marge des génériques est, pour les pharmaciens, égale à celle de la spécialité de
référence : neutralité des marges

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14
Pr. Andrieu
2
- Possibilités de remise par le fabricant beaucoup plus importante pour les génériques que pour les autres
médicaments remboursables.
C) Substitution du princeps :
 Adhésion du patient indispensable, information par :
- ANSM garante de la sécurité et de l’autorisation des médicaments
- Organismes d’Assurance Maladie
 Adhésion du médecin traitant à la substitution
D) EEN :
 Peu de personnes sensibles aux EEN, mais ils doivent être pris en compte lors de la substitution !
- Pour une spécialité sans EEN, choisir une spécialité sans EEN
- Pour une spécialité contenant un ou plusieurs EEN, choisir un générique contenant le ou les mêmes EEN
ou un générique partiellement ou totalement dépourvu de ces EEN
 Substitution par un générique contenant des EEN que ne contient pas la spécialité prescrite, est possible
lorsqu’après avoir interrogé le patient, il apparait que pas de risque de survenue d’effets liés à ces EEN
 Présences des EEN signalée dans le répertoire des génériques pour toutes les spécialités (générique et
princeps)
 EEN signalés aux patients dans la notice du médicament (emballage)
III) Le marché des génériques :
 Evolution de la part du marché des spécialités remboursables détenues par les génériques
 Augmentation du marché grâce à :
- élargissement du répertoire
- Renforcement de la substitution dans groupe du répertoire (adhésion du patient)
- Incitations financière de l’Assurance Maladie généralisation et renforcement de la disposition « tiers
payants contre générique)
 Remises consenties aux officines peuvent atteindre 17% pour les génériques -> diminution de la part en
valeur des génériques par rapport aux autres spécialités remboursables
 Part de marché en valeur détenue par les génériques : poids dans l’économie d médicament
 Génériques présents sur le marché non remboursable
 Génériques présents sur le marché hospitalier, part de marché en valeur semble faible, mais :
- Forte pression sur les prix : labo exploitant la spécialité originale doit baisser son prix de vente pour
conserver une partie de son marché initial
- Effet modérateur incontestable sur les prix à l’hôpital
 Part des génériques (en quantité) dans le marché pharmaceutique > 60% dans des pays comme
l’Allemagne, le RU et Pays Bas
 Aux US, la part des génériques est très élevée : 80 des médicaments prescrits
 Mais définition du générique différente : inclut les SA hors brevet
 En FR : 46% en quantité
A) Intérêt économique :
 Prix bas des génériques : économie sur Produits de Santé
 Permettent de mieux rémunérer les efforts de recherche en octroyant aux médicaments véritablement
innovants un prix de vente supérieur à celui qui aurait pu être accordé en l’absence d’économies
engendrées par les génériques
B) Spécialités biologiques similaires :
 Médicaments biologiques similaires : copies de médicaments biologiques dits de référence

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14
Pr. Andrieu
3
 Même composition qualitative et quantitative en substance active et même forme pharmaceutique qu’un
médicament biologique de référence
 ≠ génériques, en raison des différences liées à la variabilité de la matière première ou aux procédés de
fabrication
IV) Auto-générique :
 Les auto-génériques : copies strictement identiques aux spécialités originales, obtenues avec l’accord des
titulaires de l’AMM de ces spécialités originales
 Mécanisme utilisé par un labo titulaire d’une spécialité de référence en vue d’obtenir un auto-générique,
copie conforme de sa spécialité de référence en vue de l’exploiter lui-même ou de confier son exploitation
à un autre laboratoire
V) Cycle de vie du médicament :
 Brevet : 20 ans de protection de la découverte
 CPP : certificat complémentaire de protection : 5 ans de protection supplémentaire sans dépasser 15 ans
après obtention de la 1ère AMM dans un pays européen.
 AMM : 8 ans de protection des données pharmaceutiques, non cliniques et cliniques du médicament
princeps
 Une demande d’AMM pour un générique peut dont être déposée à l’ANSM au terme d’un délai de 8 ans à
partir de l’octroi de la 1ère AMM européenne du médicament de référence
A) Clause Bolar :
 Législation avant 2004 :
- Données couvertes par la propriété intellectuelle des brevets consultables la fin effective de ces derniers,
c’est-à-dire dix années après leurs dépôts aux autorités, selon la loi française
- Pays européens ne bénéficiaient pas de la clause dite « Bolar » (≠US, Israël ou Inde). Impossible de réaliser
en Europe les études et essais de bioéquivalences nécessaires à l’obtention de l’AMM pour les
médicaments prochainement généricables, et encore sous la protection de leur brevet. Production de
lots cliniques également interdite.
- Production à l’échelle industrielle et stockage de génériques avant la date du princeps interdites
B) Notion d’AMM globale :
 Depuis 2005 : AMM successivement accordées dans l’UE pour de nouvelles indications thérapeutiques,
voies d’administration ou dosages que ceux figurant dans l’AMM du produit initial = « extensions de
gamme », font partie d’une seule et même AMM et ne bénéficient pas de délai de protection
supplémentaire
- AMM nationalisée : en France (ANSM)
- AMM centralisée : en UE (EMA)
- AMM décentralisée : France ou autre états UE
C) Répertoire des groupes génériques
 Regroupement d’une spécialité de référence et des spécialités qui en sont génériques
 Directeur général de l’ANSM identifie les génériques pour l’inscription au répertoire. Il informe le titulaire
de l’AMM de la référence de l’octroi de l’AMM générique de se spécialité.
 Puis, au terme d’un délai minimum de 60 jours, durant lequel le détenteur du brevet du princeps peut faire
valoir ses droits auprès du génériqueur, la spécialité générique est inscrite automatiquement au répertoire
 Un générique peut être inscrit au répertoire avant l’expiration du brevet qui protège sa référence.
Néanmoins, il ne pourra pas être commercialisé avant que le brevet ne soit arrivé à échéance

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14
Pr. Andrieu
4
 Le répertoire des groupes génériques est l’outil sur lequel le pharmacien d’officine se base pour délivrer les
médicaments génériques.
D) Droit de substitution
- Depuis 1999, pharmacien « peut délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialiste du même
groupe générique à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité, pour des raisons
particulières tenant au patient, par une mention express portée sur la prescription ».
- Pharmacien doit indiquer sur l’ordonnance le nom du médicament qu’il a substitué.
- Non substitution possible par le pharmacien si risque (ex : patient âgé et poly-médicamenté)
- Dispositif « tiers payant contre générique ». Si patient refuse la substitution, il doit faire l’avance des frais
des médicaments.
E) Le médicament générique
- Comme pour toute spécialité pharmaceutique, l’ANSM est chargée de l’évaluation, du contrôle en
laboratoire et de l’inscription des spécialités génériques.
- Une spécialité générique doit faire l’objet, avant sa commercialisation, d’une autorisation de mise sur le
marché délivrée par le directeur général de l’Agence, dans le cadre soit d’une procédure purement
nationale, soit d’une procédure européenne.
F) La demande d’AMM pour un générique comprend :
- Un dossier pharmaceutique : données apportant la preuve de la qualité du médicament ;
- Un dossier biopharmaceutique : données apportant la preuve de la bioéquivalence du générique par
rapport à la spécialité de référence.
Le dossier de demande est déposé versus un médicament de référence qui a un dossier d’AMM complet : données
pharmaceutiques, non cliniques et cliniques.
Le dossier est évalué par les évaluateurs de l’ANSM en utilisant des référentiels : recommandations des lignes
directrices de l’Agence Européenne des Médicaments et sur les monographies de la Pharmacopée Européenne.
VI) Qualité pharmaceutique SA :
- Pour les SA, similarité de la structure avec celle du produit de référence à démontrer par des tests
physicochimiques. Différences à argumenter en termes d’impact sur la sécurité et l’efficacité.
- Caractéristiques physico-chimiques des SA pouvant affecter la biodisponibilité du produit, doivent être
discutées : polymorphisme, taille des particules.
- Problème majeur de la qualité des médicaments génériques : la SA
 Plusieurs fournisseurs de SA
 Qualité des « Starting Materials » différente
 Solvants différents
 Synthèses différentes
- Hétérogénéité possible
- « Flow Chart » : suivi de la SA du site de synthèse à la libération du PF = sites de fabrication (stérilisation,
micronisation) + transport
Problème majeur de la qualité des médicaments génériques : La SA
- Plusieurs fournisseurs de SA
- Qualité des « starting materials » différente
- Solvants différents
- Synthèses différentes
 Hétérogénéité possible.
« Flow chart » : suivi de la sA du site de synthèse à la libération du PF = sites de fabrication (stérilisation,
micronisation) + transports.

UE INDUS 08.12.14 ;12.12.14 et 16.12.14
Pr. Andrieu
5
 Attestation de respect BPF du site de production de la SA par audit du pharmacien responsable de la
libération du PF.
 Responsabilité pharmaceutique tout le long de la chaine de production : SA + PF
 Certificat BPF donné par une autorité européenne.
 Si certificat BPF donné par une autre autorité attestation de l’équivalence des exigences BPF (ex : Chine).
A) Qualité pharmaceutique : forme solide orale
En complément des études de bioéquivalence, la similarité des profils de dissolution in vitro du générique et de la
référence doit être démontrée dans des milieux de dissolution appropriés simulant les milieux physiologiques (2
pour l’estomac, 4 à la sortie de l’estomac et et 6,8 pour l’intestin).
Des normes de dissolution in vitro sont fixées pour le contrôle de qualité du produit dans un milieu de dissolution
discriminant.
B) Qualité pharmaceutique : forme liquide injectable
Pour les solutions, les suspensions, les émulsions, les caractéristiques physico-chimiques pouvant impacter la BD
sont comparées (composition excipiendaire, viscosité, distribution granulométrique, propriétés de surface ect…).
C) Qualité pharmaceutique : forme cutanées semi-solides
Pour les préparations semi-solides pour application cutanée, la composition excipiendaire de la référence et du
générique sont comparées ainsi que les caractéristiques physico-chimiques, pharmaceutiques et rhéologiques.
Toute différence doit être argumentée en termes d’impact sur la sécurité et l’efficacité. Des études comparatives
ex-vivo de diffusion du PA sont également exigées.
VII) Développement pharmaceutique
De même que pour un nouveau produit, développement d’un générique doit être optimisé de manière à réduire les
impuretés à taux les plus bas possibles (surtout ceux liés à la SA).
Démontrer que les génériques présentent un profil d’impuretés qualitativement et quantitativement similaire à
celui de la référence.
Si une nouvelle impureté est présente dans le générique ou si le % d’une impureté est significativement supérieur à
celui observé dans la référence, à justifier  profil d’impuretés du générique à qualifier sur un plan toxicologique.
VIII) Dossier pharmaceutique : Eléments essentiels pour le générique
Données pour justifier de la qualité du médicament :
- Origine et spécification de la SA
- Origine et spécification des excipients
- Méthode de fabrication du PF
- Méthode de contrôle du PF
- Reproductibilité de la qualité dans un lot et entre lots : Validation des méthodes de fabrication et de
contrôle.
- Maintient de la qualité : Etudes de la stabilité de la SA et du PF.
Développement pharmaceutique du générique doit justifier la similarité du générique à la référence in vitro.
D) Stabilité du PF
Péremption, conditions de conservation, stabilité en conditions d’utilisation à faire avec le générique.