Génétique et cancers digestifs : qui envoyer à une consultation

Lyon le 23 novembre 2012
Génétique et cancers
digestifs : qui envoyer à une
consultation d’oncogénétique
et pour rechercher quoi ?
Thierry Lecomte
Service d’Hépatogastroentérologie
et de Cancérologie digestive
CHU de Tours
Université François Rabelais
Les facteurs de prédisposition génétique
aux cancers ?

Les facteurs majeurs :
 Déterminisme
 Syndromes
 Affections

monogénique (mutation délétère)
de prédisposition héréditaire
rares / Risques tumoraux très élevés
Les facteurs mineurs :
 Déterminisme
oligo-(poly)-génique (polymorphismes
fonctionnels)
 Risque
 Effet
associé à chaque facteur modéré ou très modéré
additif de plusieurs polymorphismes
 Interactions
avec des facteurs d’environnement
X
X
X
X
X
pancréas
grêle
X
X
X
X
X
X
X
X
X
TNE
GIST
NEM1
estomac
X
NF1
SPINK1
PRSS
X
CDH1
X
BRCA2
MYH
X
p16
APC
colon
SMAD4
BMPR1
A
STK11
(LKB1)
Gènes
MMR
Principaux gènes des syndromes de
prédisposition aux cancers digestifs
X
X
Caractéristiques générales

Affections rares
5 % des cancers du côlon

Risque majeur de cancer(s)
Syndrome de Lynch : incidence cumulé de cancer
du côlon à 70 ans ≈ 40-50 %

Prise en charge spécifique
stratégie de dépistage et de prise en charge

Possibilité d’un diagnostic génétique prédictif
chez les apparentés sains
Deux types de stratégie
diagnostique génétique

Cas index - phénotype « évocateur » ….
encore faut-il l’évoquer
 stratégie diagnostique à la recherche d’une
altération génétique « constitutionnelle »

Apparenté d’un cas index - histoire familiale :
diagnostic génétique connu :
 diagnostic génétique à proposer
 diagnostic génétique non connu :
 retour vers le cas index pour définir la stratégie
diagnostique

Eléments phénotypiques à préciser
devant un cas index



Phénotype « carcinologique » digestif (CR anapath)
ATCDs personnels et familiaux de cancers (cancers
extra-digestifs) – arbre généalogique
Phénotype endoscopique :
 Polypose


ou non
Polypose atténuée (<100) ou « classique » (> 100)
Nature des polypes (adénomateux, hyperplasiques, mixtes
hamartomateux ….)
 Atteinte
digestive extra-colique (polypose gastrique
glandulo-kystique, polypose duodénale)


Manifestation extra-digestive (tumeur desmoïde …)
Résultat du statut MSI (demandé en RCP)
Exemple de cas index

Un phénotype évocateur chez un cas index

Clinique : cancer du côlon à 42 ans

Endoscopique : pas de polypose

Moléculaire : cancer colique MSI+
 consultation d’oncogénétique
BIEN CARACTERISER LE PHENOTYPE
Polyposes colorectales

Adénomateuses
 Polypose
« floride »

pas de problème d’identification

problème des formes de novo (retard diagnostique)
 Polypose
atténuée

définition discutée (5 ou 10 adénomes, fct de l’âge ?,
synchrones ?)

plus tardive, plus hétérogène (familiale, sporadique)

diagnostic plus complexe

Hamartomateuses

Hyperplasique, mixte
Diagnostic génétique des polyposes


PAF « classique » (> 100) : 80 %
 APC
(75 %) autosomique dominant
 MYH
(5 %)
PAF atténuée (hétérogénéité) (< 100) : 20 %
 MYH
(10 %) autosomique récessif
 APC
(10 %)
«
Grover, JAMA 2012
sporadique » ???

Syndrome de Peutz-Jeghers : 60 %

Polypose juvénile : 40-60 %

Polypose mixte, hyperplasique (?)
Polypose adénomateuse familiale
« classique » liée à APC





Autosomique dominant
Hautement reconnaissable au moyen
d’une coloscopie
100 à 1000 polypes adénomateux
Polypose duodénale, polypose
glandulo-kystique ….
Début de la surveillance
endoscopique à partir de 12 ans
Polypose atténuée liée à des mutations
du gène APC
•
•
•
•
Adénome : 40 ans (12-80)
Cancer : 55 ans (30-80)
Atteinte du côlon proximal
Diagnostic de cancer à un âge plus avancé que
dans la PAF « classique »
• Manifestations extra-coliques et extra-digestives
Polypose atténuée liée au gène MYH

Transmission autosomique
récessive

Polypose colorectale atténuée

Mutations germinales biallèliques du gène MYH

Rare manifestation extradigestive, extra-colique (≠ APC)

> 50 % compliquée de cancer
Polyposes hamartomateuses

Deux types principaux :
 Syndrome


Polypes hamartomateux de l’ensemble du tube digestif
Lentiginose péri-orificielle
 Polypose





de Peutz-Jeghers, gène STK11/LKB1
juvénile, gène SMAD4 ou BMPRA1
Polypes hamartomateux coliques (≥ 5)
Transmission autosomique dominante
Incidence : 10 fois < à celle de la PAF/APC
Diagnostic basé sur le type histologique des
polypes
Prédispositions aux cancers digestifs : côlon
estomac, pancréas … et extra-digestifs
Syndrome de Lynch

Le plus fréquent des syndromes de
prédisposition au CCR

Forme non polyposique de syndrome de
prédisposition

Problèmes d’identification – pas de phénotype
endoscopique caractéristique
A
évoquer en RCP
 Interrogatoire
 Tests

moléculaires sur la tumeur
Méconnaissance – retard diagnostique
Définition clinique du syndrome de Lynch :
les critères d’Amsterdam
Critères cliniques :
-3 apparentés atteints
-1 apparenté au 1er degré
aux 2 autres
-1 cas diagnostiqué à un âge
< à 50 ans



Bonne spécificité mais sensibilité très insuffisante
Recrutement des familles sur la base de ces
critères  surestimation des risques tumoraux
Obsolètes
Définition génétique du syndrome
de Lynch


Altération d’un gène MMR  défaut de réparation
des mésappariements de l’ADN
Gènes impliqués :
 MSH2
 MLH1
 MSH6
 PMS2
 PMS1,
MSH3, EXO1
 Inconnu
40 %
20 %
10 %
1%
<1 %
30 %
Caractéristiques des CCR associés
au syndrome de Lynch



Sujets jeunes
Localisés en amont de l’angle colique gauche
Développés à partir d’adénome (concept d’adénome
agressif)

Caractéristiques histologiques
 faible
degré de différenciation
 contingent colloïde muqueux
 réaction lymphocytaire dense Crohn-like du stroma

Autres éléments évocateurs :
 ATCDs
personnels de cancers du spectre
 Cancers synchrones
Notion de spectre « large » et
« étroit »


Autres cancers associés au syndrome de Lynch
Spectre étroit : RR > 8
 Endomètre
 Grêle
 Voies

urinaires excrétrices
Spectre large : 2 < RR < 8
 Cancer
de l’ovaire
 Cancer gastrique
 Cancer des voies biliaires
Phénotype moléculaire des CCR
associés au syndrome de Lynch

Phénotype MSI (RER, dMMR)
 Analyse
en BM de marqueurs
moléculaires (microsatellites)
 ADN extrait de la tumeur (adénome) :
blocs fixés en paraffine (biopsies, cancer
opéré)
 Accessibilité du test +++ (Plateformes de
génétique des tumeurs ; Inca)

Perte d’expression
immunohistochimique d’une protéine
MMR
Phénotype MSI
100 % des CCR liés à un syndrome de
Lynch
 15 % des CCR « sporadiques »






Sujets âgés
Cancer du côlon proximal
Hyperméthylation promoteur MLH1
Voie de carcinogenèse (adénome festonné)
BRAF muté (V600E)
Polypose atténuée ou syndrome de
Lynch ?

Pas toujours évident à différencier

Le phénotype moléculaire (statut MSI) du
cancer (voir d’un adénome) est primordial

Transmettre les CR anatomopathologiques et
endoscopiques
Recommandations pour la
recherche d’un syndrome de Lynch
Tumeur du spectre diagnostiquée à un âge
inférieur à 60 ans
 Atteintes multiples chez un même individu ou
chez deux apparentés au premier degré quels
que soient les âges au diagnostic
 Penser à un syndrome de Lynch
 Demander une recherche d’une instabilité
des microsatellites (en BM; plateformes de
génétique des cancers)

Cancer gastrique héréditaire



Forme familiale liée à CDH1 : forme diffuse de
cancer gastrique
Syndrome de Lynch (plus rare)
Quand demander une consultation (CDH1):
 2 cancers gastriques avec un lien de parenté au 1er
degré dont un cancer diffus à un âge < à 50 ans
 3 cancer gastriques diffus quelque soit l’âge
 1 cancer diffus à un âge < à 40 ans
 cancer lobulaire du sein et cancer gastrique diffus dont
un à un âge inférieur à < 50 ans
Consensus International. J Med Genet
2010, 47(7):436-444
Fiche GENMAD 2012
Adénocarcinome du pancréas

Agrégation familiale (environ 5 % des cas de
cancer du pancréas)

Pas de recommandation consensuelle concernant
les critères justifiant une consultation
d’oncogénétique

Gènes / syndromes (20 % des cas) :
 p16/Cdnk2
 BRCA2
: Mélanome familial
: Cancer sein-ovaire
 Peutz-Jeghers
 Pancréatite
chronique héréditaire
Tumeur neuroendocrine
duodéno-pancréatique

Exploration à la recherche d’une NEM1 :

Situations à risque élevé de NEM 1 : âge < 50 ans,
syndrome de Zollinger-Elison, TNE multiples, histoire
familiale évocatrice, hyperparathyroïdie …
 Explorations +/- poussées selon l’âge et le contexte :
Calcémie basale et PTH basale
 Avec l’aide d’un endocrinologue, recherche d’adénome
hypophysaire, de tumeur surrénalienne, de tumeur endocrine
bronchique ou thymique
 Mutations constitutionnelles du gène de la ménine

Réseau
RENATEN
Qui envoyer en consultation
d’oncogénétique ? Situations types (1)

Liées au cas index
 Agrégation
familiale d’un même type de cancers
ou de cancers « génétiquement associés »
 Cancers synchrones ou métachrones chez un
individu donné
 Age jeune au diagnostic
 Polyposes (> 10-15 adénomes; voir 5 si < 40 ans)
 Cancer du côlon < 60 ans et MSI + (IHC MMR)
Qui envoyer en consultation
d’oncogénétique ? Situations types (2)

Apparenté qui appartient à une famille :

atteinte d’un syndrome de prédisposition
génétique au cancer identifié

suspecte de syndrome de prédisposition
génétique au cancer
Stratégie de prise en charge fonction du
caractère informatif ou non de la famille
Eléments à renseigner et à transmettre
en vue d’un diagnostic génétique
Du phénotype …
Phénotype
« familial »
Phénotype
clinique digestif et extra-digestif
Phénotype
endoscopique (polypose familiale)
Phénotype
anatomopathologique
Phénotype
moléculaire +++ (syndrome de Lynch)
….. au génotype
Merci de votre
attention