MEMOIRE POUR L`OBTENTION DU DIPLOME D`ETUDES

INTER-REGION NORD-OUEST
UNIVERSITE DE LILLE 2
Année universitaire 2014 - 2015
MEMOIRE POUR L’OBTENTION DU DIPLOME
D’ETUDES SPECIALISEES (DES) D’ONCOLOGIE,
OPTION ONCOLOGIE MEDICALE
DOUBLET LOUIS
EVALUATION RETROSPECTIVE DU RECOURS A UN TRAITEMENT
ANTI-EGFR CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER
COLORECTAL METASTATIQUE SANS MUTATION DE KRAS,
AYANT RECU UNE PREMIERE LIGNE DE CHIMIOTHERAPIE SEULE
OU ASSOCIEE AU BEVACIZUMAB
Soutenu le 5 juin 2015
Faculté de médecine Henri Warembourg, Lille 2
Sous la direction du Pr Mohamed HEBBAR

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REMERCIEMENTS
A l’issue de ce travail de mémoire, je tiens tout d’abord à adresser mes remerciements au
Professeur Mohamed Hebbar pour m’avoir proposé ce sujet et l’avoir construit avec moi en
percevant mes centres d’intérêts et mes attentes. Je souhaite le remercier particulièrement
pour son enthousiasme, son écoute et son enseignement, pour la qualité de son jugement et
de ses intuitions.
Je tiens également à remercier le Professeur Antoine Adenis qui m’a autorisé avec
spontanéité l’accès aux données de son service et sans qui ce travail n’aurait pu pleinement
voir le jour.
Je désire aussi remercier le Professeur Jacques Bonneterre pour son écoute, sa patience et
sa compréhension, ainsi que pour avoir veillé à me garantir du temps pour la réalisation de
ce mémoire.
J’adresse mes chaleureux remerciements à tous les médecins qui m’ont appris l’art de la
médecine d’un point de vue humain et scientifique, et qui m’ont épaulé dans le travail
quotidien au cours de mes différents stages. Ils m’ont offert un précieux exemple par leur
combativité, leur rigueur, leur abnégation et leur générosité. Je remercie également tout le
personnel paramédical des différents services qui a été pour moi la joie du quotidien. Merci à
tous mes co-internes successifs pour leur humour qui m’a fait du bien, pour leur sincérité et
leur profondeur, ils sont l’espérance de la médecine de demain. Merci également à tous les
patients et leurs familles qui sont la raison d’être de mon métier et qui m’ont bien souvent
édifié.
Je souhaite remercier Agnès qui aura été mon ange gardien pendant tout cet internat,
particulièrement en cette période de mémoire, ainsi que Raphaëlle, Nathalie et Frédérique
qui m’ont aussi tant de fois témoigné de petites attentions, de leur amitié et de leur soutien.
Je tiens à remercier Diane avec qui j’ai partagé les joies et les peines de ce travail, pour son
aide précieuse et amicale, et sa motivation.
Merci à Sophie Cousin pour son aide dans le travail statistique et pour son attention à mon
équilibre de travail tout au long du précédent semestre. Merci à Anne Ploquin pour son aide
indispensable dans l’élaboration de ma base de données. Merci à elle et à Capucine pour
m’avoir généreusement facilité le travail de recueil. Merci à Thomas pour son aide
informatique.
Merci à tous mes amis, mes frères et sœurs, les proches de ma famille que la Providence a
placé dans ma vie. Merci pour votre présence et pour votre soutien inconditionnel.
Je souhaite remercier du fond du cœur mes parents et grands-parents qui m’ont toujours
témoigné de leur amour, m’ont construit et ont su accompagner mes désirs et potentialiser
mes talents.
Et surtout je veux remercier Anne, qui a porté ce mémoire avec moi et en a accepté les
sacrifices. Tu me permets de donner le meilleur de moi-même et rends la vie plus légère et
plus belle.

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SOMMAIRE
LISTE DES ABBREVIATIONS……………………………………………………......
RESUME………………………………………………………………………………….
ABSTRACT………………………………………………………………………………
INTRODUCTION………………………………………………………………………...
1. Le cancer colorectal…………………………………………………….…..
1.1 Epidémiologie………………………………………………………..
1.2 Statut tumoral RAS………………………………………………….
1.3 Dépistage…………………………………………………………….
1.4 Diagnostic et bilan initial…………………………………………….
1.5 Prise en charge thérapeutique……………………………………..
2. Les traitements anti-EGFR en première ligne dans le cancer
colorectal métastatique……………………………………………………….
2.1 Etude CRYSTAL…………………………………………………….
2.2 Etude OPUS……………………………………………………..…..
2.3 Etude PRIME………………………………………………………...
2.4 Etude COIN…………………………………………………………..
2.5 Etude NORDIC VII…………………………………………………..
2.6 Méta-analyse de Zhou et al. …………………………………...….
2.7 Etude FIRE-3………………………………………………………...
2.8 Etude PEAK……………………………………………………….....
2.9 Etude CALGB/SWOG 80405………………………………….…...
3. Rationnel et objectifs de l’étude……………………………………….…
3.1 Synthèse et analyse critique des études évaluant l’intérêt des
traitements anti-EGFR en 1ère ligne métastatique……………..………
3.2 Objectifs de notre étude…………………………………………….
PATIENTS ET METHODES……………………………………………………………
1. Formalités administratives, réglementaires et éthiques……………..
2. Mise en œuvre de l’étude…………………………………………………..
3. Inclusion des patients………………………………………………………
4. Recueil de données…………………………………………………………
5. Analyse statistique………………………………………………………….
RESULTATS……………………………………………………………………………..
1. Constitution de la cohorte de patients…………………………………..
2. Caractéristiques générales de la population………………………......
3. Traitements reçus par les patients inclus………………………………
4. Taux de recours aux traitements ciblés…………………………………
5. Survie globale………………………………………………………………..
DISCUSSION…………………………………………………………………………….
1. Validité interne et externe de l’étude………………………………….....
2. Analyse des résultats de survie globale………………………………..
3. Analyse du taux de recours aux traitements anti-EGFR…………..…
4. Quel traitement ciblé privilégier en première ligne de
chimiothérapie métastatique ?.................................................................
5. Perspectives………………………………………………………………….
CONCLUSION…………………………………………………………………………...
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES……………………………………………….
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LISTE DES ABBREVIATIONS
5-FU : 5-Fluorouracile
ACE : Antigène carcinoembryonnaire
ASCO : American Society of Clinical Oncology
BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive
CALGB : Cancer And Leukemia Group B
CLCC : Centre de Lutte Contre le Cancer
CCR : Cancer colorectal
CCRM : Cancer colorectal métastatique
CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de
Recherche dans le domaine de la Santé
CHIP : Chimio-hyperthermie intrapéritonéale
CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire
CHU : Centre Hospitalier Régional
COL : Centre Oscar Lambret
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
ESMO : European Society for Medical Oncology
GERCOR : Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie
HR : Hazard ratio
IC95%, IC95 : Intervalle de confiance à 95%
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
IV : Intraveineux
JCO : Journal of Clinicla Oncology
MAPK : Mitogen-activated protein kinases
MICI : Maladie inflammatoire chronique de l’intestin
MMR : Mismatch repair
NEJM : New England Journal of Medicine
NS : Non significatif
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OR : Odds ratio
p : valeur-p
R0 : Résection complète microscopique
RAF : Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (protéine)
RAS : Rat sarcoma (protéine)
RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
SG : Survie globale
SSP : Survie sans progression
TEP : Tomographie par Emission de Positrons
TNM : Tumor, Node, Metastase (classification)
TRO : Taux de réponse objective
USA : United States of America
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

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RESUME
Contexte : L’intérêt d’un traitement anti-EGFR à la place du bévacizumab en
association à la bi-chimiothérapie de première ligne métastatique dans le cancer
colorectal métastatique (CCRM) KRAS exon 2 sauvage a été évalué par plusieurs
essais prospectifs dont les résultats sont discordants et souffrent de nombreux biais.
La survie globale dans les bras contrôles ne recevant pas d’anti-EGFR en première
ligne peut en effet être altérée par un taux de recours aux traitements anti-EGFR lors
des lignes ultérieures semblant faible (entre 4,4% et 48% selon les études).
Méthode : Nous avons donc conduit une étude rétrospective incluant les 185
patients du CHRU et du Centre Oscar Lambret de Lille traités par chimiothérapie
entre 2007 et 2013 pour un CCRM KRAS exon 2 sauvage.
Résultats : Dans notre population, représentative d’une population standard de
patients atteints de CCRM et globalement comparable aux populations des essais
prospectifs, outre un taux de résection chirurgicale secondaire R0 des différentes
lésions plus élevé (23,2%), le taux de recours aux traitements anti-EGFR au delà de
la première ligne de chimiothérapie métastatique était de 58,4%. Il était de 65% en
ne tenant compte que des patients décédés. La survie globale médiane globale de
notre cohorte était comparable à celle des différents bras de traitement des essais
prospectifs, soit de 26 mois (IC95% : 22,67 – 29,33).
Conclusion : Le biais suspecté d’un taux de recours insuffisant aux traitements anti-
EGFR dans les bras contrôles des essais prospectifs est confirmé. La supériorité des
anti-EGFR sur le bévacizumab dans cette situation n’est donc pas démontrée,
d’autant que le bévacizumab présente de nombreux avantages en première ligne :
tolérance, efficacité, lignes de traitements ultérieures par anti-EGFR à proposer au
patient.