Biomarqueurs et tumeurs solides des voies respiratoires

Bio-marqueurs et tumeurs solides des voies
respiratoires: perspectives
Florence de Fraipont
UF Cancérologie Biologique et Biothérapies
DBI, pôle de Biologie
Bio-marqueurs et tumeurs solides
• marqueurs circulants
• Marqueurs analysés en immunohistochimie
• Marqueurs moléculaires:
- associés aux thérapies ciblées
- Marqueurs épigénétiques: hyperméthylation de
l’ADN
Thérapies ciblées: voie de l’EGFR
Thérapie ciblée: mode d’action des molécules inhibitrices
Domaine extracellulaire
Anticorps anti-EGFR
Domaine
transmembranaire
Domaine intracellulaire à activité
kinase
Inhibiteurs de tyrosine Kinase
(TKI)
Anticorps anti-EGFR: cetuximab (Erbitux®; Merck Serono) et
panitumumab (Vectibix®; Amgen)
• Prescription chez patients porteurs
d’un cancer colorectal
métastatique ou d’un cancer des
voies aéro-digestives supérieures
• Inhibition des voies de
signalisation sauf si KRAS est
muté
• Majorité des mutations au niveau
des codons 12 et 13
• Mutations de KRAS entraîne
activation constitutionnelle de la
protéine p21; indépendamment de
la voie de l’EGFR
Activité anticorps anti-EGFR et statut mutationnel de KRAS
• ≈ 35% des cancers du colon ont KRAS muté
• Mutation associée à un mauvais pronostic
• Mutation associée à une non réponse aux anticorps anti-EGFR des
patients porteur d’un cancer colorectal métastatique
═►nécessité de rechercher le statut mutationnel de KRAS avant de
prescrire le traitement
• < 5% des cancers des voies aéro-digestives supérieures ont KRAS muté
═►prescription des anticorps anti-EGFR sans rechercher le statut
mutationnel
TKI: gefitinib (Iressa®; AstraZeneca) et erlotinib (Tarceva®;
Roche)
•
•
•
•
Blocage de la poche de fixation de l’ATP
Inhibition de l’activité kinase
Empêchant l’activation des voies de signalisation sousjacentes
Prescription chez patients porteur d’un cancer du poumon
non à petites cellules avancé ou métastatique
•Facteurs cliniques et histologiques de sensibilité:
- être une femme
- d’origine asiatique
- non fumeur ou ex-fumeur
- porteur d’un adénocarcinome
Facteurs biologiques de sensibilité ou de résistance au TKI
• Facteurs prédictifs de réponse: anomalies de EGFR
- surexpression de l’EGFR observée en immunohistochimie
- amplification chromosomique (FISH)
- mutations et/ou délétions des exons 18, 19 (DLREA), 20 et 21
(L858R)
• Facteurs associés à une progression sous TKI ou à une résistance
- deuxième mutation de l’exon 20 (T790M)
- mutations de l’oncogène RAS
- amplification de l’oncogène MET
Biomarqueurs moléculaires
• Marqueurs associés aux thérapies ciblées
• Marqueurs épigénétiques: hyperméthylation de l’ADN
Hyperméthylation de l’ADN et cancérogenèse
• Une modification épigénétique est modification transmise au cours
des divisions cellulaires, modulant l’activité du génome sans
affecter sa séquence nucléotidique
• Hyperméthylation de la région promotrice de gènes suppresseurs de
tumeur est associée à l’inhibition de leur expression
• Gènes suppresseurs de tumeur sont impliqués dans la régulation du
cycle cellulaire (p16, p15, p14, Rb), la réparation des dommages à
l’ADN (O6-MGMT, hMLH1), l’apoptose (CASP8, DAPK, RASSF1A)
ou la migration cellulaire (CDH1, CDH13, TIMP3)
• Anomalie précoce et spécifique de la tumeur
Question: Facteur diagnostique, pronostique ou de réponse aux
traitements?
Etude nationale BIO-IFCT002 pour les tumeurs du poumon
non à petites cellules
• Essai thérapeutique randomisé comparant deux schémas de
chimiothérapie préopératoire dans les cancers bronchiques non à
petites cellules (CBNPC) de stades cliniques I et II.
Responders
PERI
GP1 GP2
PC1 PC2
E
V
L
U
A
PRE
GP1 GP2
PC1 PC2
T
I
O
N
SURGER
Y
GP3 GP4
PC3 PC3
Responders
GP3 GP4
SURGER
PC3 PC4 Y
528 patients inclus dans 50 centres
208 tumeurs congelées analysées
Marqueurs moléculaires analysés dans 4 centres (P. Hainaut,
IARC; G. Zalcman, CHU Caen, M. Beau-Faller, CHU Strasbourg;
F. de Fraipont, CHU Grenoble)
%
80 Alterations
EGFR/Ras pathway
p53/p16 pathway
Cell-adhesion pathway
79.6
70
55.7
60
52.0
50
36.6
40
27.6
30
19.9
20
10
48.7
50.0 46.1
47.5
14.8
8.0
21.8
16.9
31.7
46.4
Progression-free survival (%)
Hyperméthylation du gène RASSF1A: facteur pronostique pour la
survie sans rechute
100
Median PFS = 16.7 months vs 64.1 months
HR= 2.08 [1.37-3.15]
80
p = 0.00056
60
40
20
0
Patients at risk
157
115
44
25
0
12
89
17
61
13
39
5
20
3
3
0
24
36
48
60
72
Months
Méthylation de RASSF1A et DAPK: facteur pronostique pour la
survie globale
RASSF1A
Overall survival (%)
100
DAP-K
HR= 2.07 [1.26-3.40]
p = 0.0042
80
HR= 0.55 [0.34-0.89]
100
80
methylated
wt
60
60
40
40
20
0
methylated
20
Patients at risk
157
44
143
37
116
24
0
12
24
76
17
36
46
11
48
20
6
60
Months
Median OS = 32.9 mo vs >75 mo
3
0
72
0
p = 0.016
wt
Patients at risk
98
99
0
87
89
12
78
61
51
41
30
27
13
13
0
3
24
36
48
60
72
Months
Median OS = >70 mo
Progression-free survival (%)
Définition de groupes de patients à risque suivant méthylation de
RASSF1A et DAPK
100
p = 0.00088
80
60
40
20
Patients at risk
0
75
103
19
60
71
8
48
50
7
32
35
6
19
22
3
10
11
2
0
3
0
0
12
24
36
48
60
72
Months
Median PFS
>75
24.7
9.7
Adj. HR (95%CI)
p
1.75 (1.10-2.77) 0.0048
2.79 (1.47-5.31)
Données de la littérature
...
Méthylation utilisée comme marqueur en clinique?
• Déterminer pour chaque type de tumeur un profil de méthylation, les
gènes les plus pertinents à analyser
• Valider dans des études prospectives, multicentriques, incluant un
grand nombre de patients
• Détection de ces anomalies dans des fluides en contact avec la
tumeur (salives, crachats) au niveau plasmatique (ADN circulant) ou
au niveau ganglionnaire: évaluation comme marqueur diagnostique
ou marqueur précoce de rechute
• Détection au niveau des marges lors de l’exérèse de la tumeur
DISCUSSION