L Indications thérapeutiques pour le cancer colorectal métastatique RAS non muté

132 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014
Actualités
à la 25e JFCD
Indications thérapeutiques
pour le cancer colorectal
métastatique RAS non muté
Treatment strategy in patients with wild-type RAS
metastatic colorectal cancer
M. Hebbar*
* Service d’oncologie médicale,
CHU de Lille.
L
a chimiothérapie conventionnelle a permis
d’obtenir un gain significatif en termes de
survie globale (SG) au cours des dernières
décennies, la médiane de SG passant de 6 à 24 mois
au début des années 2000. Les biothérapies ont
permis d’améliorer encore les résultats. Parmi ces
biothérapies, les anticorps monoclonaux anti-EGFR
sont très utilisés après échec de 1 ou 2 lignes de
chimiothérapie, en monothérapie ou combinés à
la chimiothérapie, voire en première ligne, associés
à la chimio thérapie (1). Deux anticorps monoclo-
naux anti-EGFR sont disponibles : le cétuximab et
le panitumumab. Depuis 2008, leur utilisation est
restreinte aux patients dont la tumeur ne comporte
pas de mutation de l’oncogène KRAS (2). En effet,
ces mutations activatrices sont associées à une
résistance tumorale aux anti-EGFR. Récemment,
de nouvelles mutations de KRAS ainsi que des muta-
tions de NRAS conférant une résistance aux anti-
EGFR ont été identifi ées (3). En outre, la stratégie
thérapeutique globale peut sembler complexe en
l’absence de mutation des gènes RAS, notamment
concernant le positionnement dans le temps des
anti-EGFR.
Nouvelles mutations RAS
Outre les mutations de l’exon 2 du gène KRAS
(codons 12 et 13), il est maintenant recommandé de
rechercher les mutations dans les exons 3 (codon 61 :
4,3 % des patients) et 4 (codon 146 : 4,9 %). Concer-
nant NRAS, il s’agit des exons 2 (codons 12 et 13 :
3,8 %) et 3 (codons 59 et 61 : 2 %), voire de l’exon 4,
mais avec un taux de mutation très faible, voire
nul (3). S’ajoute la principale mutation de BRAF
(V600E : 10 %), qui a surtout une valeur pronos-
tique péjorative.
Anti-EGFR et métastases
d’emblée résécables
En présence de métastases jugées résécables
d’emblée, le schéma standard est représenté par
la chimiothérapie périopératoire par FOLFOX
(5-FU, acide folinique, oxaliplatine ; 6 cycles avant
la chirurgie, puis 6 cycles après), au vu des résul-
tats de l’essai de l’EORTC 40983 (4, 5). La question
de la place des anti-EGFR a été posée dans l’essai
New EPOC, qui comparait chimiothérapie périopé-
ratoire (le plus souvent FOLFOX) associée ou non
au cétuximab, chez des patients ayant une maladie
KRAS non muté (6). L’étude a été interrompue dès
l’analyse intermédiaire du fait d’une apparente supé-
riorité du bras chimiothérapie seule (survie sans
récidive médiane : 20 versus 14 mois ; HR = 1,49 ;
p = 0,03). Cela a d’ailleurs conduit à amender l’essai
en cours BOS 2, comparant chimiothérapie péri-
opératoire associée ou non au panitumumab ou au
bévacizumab. L’amendement porte sur l’extension
de la recherche génétique aux mutations RAS.
Anti-EGFR et métastases
potentiellement résécables
Se pose ici la question de l’intensifi cation théra-
peutique afin d’augmenter le taux de réponses
objectives et, au-delà, le taux de résécabilité. Les
données des études randomisées portant sur la
chimiothérapie indiquent toutefois un lien faible
entre le gain en termes de réponses objectives et
le gain en termes de résections. Un gain de 10 %
pour la réponse objective se traduit par un gain de
l’ordre de 2 % pour la résécabilité, sachant qu’après
résection de métastases, 1 patient sur 2 est en vie à
5 ans. Concernant la place des anti-EGFR, l’analyse

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXIII - n° 5 - mai 2014 | 133
Résumé
Le traitement des patients avec cancer colorectal métastatique sans mutation de RAS se complexifie. Il
faut tenir compte de nouvelles mutations de KRAS mais aussi de mutations de NRAS, voire de BRAF. Le
positionnement des anti-EGFR (cétuximab et panitumumab) reste controversé. Leur indication initiale
concernait les patients ayant échappé à au moins une ligne de chimiothérapie. Leur place en première ligne
a été évaluée dans plusieurs études randomisées. Certaines études suggèrent un gain en survie globale
lorsqu’un anti-EGFR est utilisé dès la première ligne, mais d’autres ne le confirment pas. Récemment
l’étude FIRE 3 comparant FOLFIRI-cétuximab à FOLFIRI-bévacizumab a montré un gain en survie globale
pour le cétuximab malgré l’absence de bénéfice en termes de taux de réponses objectives et de survie
sans progression. L’explication reste à trouver.
Mots-clés
Cancer colorectal
Anti-EGFR
Cétuximab
Panitumumab
RAS
Summary
Treatment strategy of patients
with wild-type RAS metastatic
colorectal cancer is more and
more complicated. We have
to take into account the new
KRAS mutations, but also NRAS
and BRAF mutations. When to
use the anti-EGFR monoclonal
antibodies (cetuximab or pani-
tumumab) remains contro-
versial. These agents have been
fi rstly used in chemotherapy
pre-treated patients. Their role
in fi rst-line has been assessed
in several randomized trials. In
the majority of patients with
non resectable metastases,
some studies suggested a
benefi t for using an anti-EGFR
agent in fi rst-line, but this was
not observed in other trials.
The recent results of the FIRE
3 trial comparing front-line
FOLFIRI-cetuximab to FOLFIRI-
bevacizumab indicated superior
overall survival duration in the
cetuximab arm, despite similar
results between the two arms
in terms of objective response
rate and progression-free
survival. The explanation of
this apparent survival benefi t
remains to be explained.
Keywords
Colorectal cancer
Anti-EGFR
Cetuximab
Panitumumab
RAS
des études réalisées en première ligne n’indique
pas de corrélation claire entre le gain en réponses
objectives dans le bras chimiothérapie + anti-EGFR
par rapport au bras chimiothérapie seule et le gain
en résécabilité. Par exemple, dans l’étude CRYSTAL
(FOLFIRI [acide folinique, 5-FU, irinotécan] avec
ou sans cétuximab), le gain en réponses objec-
tives est de 18 % chez les patients avec tumeur
non mutée KRAS, mais le gain en résécabilité est
seulement de 3 % (7). La récente étude de L.C. Ye
et al. a porté sur des patients ayant des métastases
exclusivement hépatiques ; elle a comparé chimio-
thérapie (FOLFIRI ou FOLFOX) associée ou non au
cétuximab (8). Le gain en réponses était de 28 % et
celui en résécabilité de 18 % dans le bras cétuximab.
Toutefois, l’étude n’a porté que sur 138 malades,
et les taux absolus de résection étaient décevants
(25,7 versus 7,4 %).
La place des anti-EGFR dans cette situation n’est
donc pas clairement établie. En tout cas, il n’est
pas certain que l’adjonction d’un anti-EGFR fasse
mieux qu’une intensifi cation de la chimiothérapie
elle-même. L’étude menée par A. Falcone et al. avait
comparé, en première ligne, FOLFIRI et FOLFOXIRI
(acide folinique, 5-FU, oxaliplatine, irinotécan), avec
des taux de résection secondaire des métastases de
respectivement 6 et 15 % (p = 0,03) [9]. Plus récem-
ment, l’essai TRIBE a comparé les mêmes schémas
thérapeutiques associés au bévacizumab, avec cette
fois des taux de résection assez décevants (12 versus
15 %) [10]. L’étude OLIVIA a comparé FOLFOX +
bévacizumab et FOLFIRINOX + bévacizumab chez
80 malades ayant des métastases limitées au
foie (11). Les taux de résection des métastases étaient
respectivement de 23,1 versus 48,8 % (p = 0,017).
Toutefois, l’apport précis du bévacizumab ne peut
être déterminé puisque cet agent était présent dans
les 2 bras de traitement.
Au total, la stratégie thérapeutique doit être décidée
au cas par cas. Si l’intensification de la chimio-
thérapie (FOLFIRINOX) semble améliorer les taux
de résécabilité, cette option ne peut certainement
être retenue chez tous les patients au vu du profi l
de tolérance. En l’absence de mutation RAS, une
bichimiothérapie associée à un anti-EGFR est une
option, sans que l’on sache si elle est meilleure que
l’utilisation d’une chimiothérapie + bévacizumab.
Anti-EGFR
et métastases non résécables
Une question fréquemment posée en pratique est
la place des anti-EGFR dès la première ligne chez
des patients ayant des métastases sans mutation
de RAS qui ne seront a priori jamais résécables.
Comme mentionné plus haut, plusieurs études ont
évalué la place des anti-EGFR dans ce contexte,
que ce soit avec une chimiothérapie à base d’irino-
técan (CRYSTAL) ou d’oxaliplatine (OPUS, COIN,
NORDIC VII, PRIME) [3, 12-14]. Si nous nous inté-
ressons à la SG des patients avec tumeur KRAS
non muté, les résultats sont positifs pour CRYSTAL
(p = 0,009) et non signifi catifs pour les essais OPUS,
COIN et NORDIC VII, avec même de moins bons
résultats à long terme dans le bras cétuximab pour
COIN et NORDIC VII. L’actualisation de PRIME
(FOLFOX avec ou sans panitumumab) chez les
patients atteints de tumeurs RAS non muté indique
des résultats positifs en SG (p = 0,04).
Ces résultats assez disparates trouvent peut-être
leur explication dans les lignes thérapeutiques
ultérieures, notamment le taux de recours à un
anti-EGFR dans le bras chimiothérapie seule en
première ligne. Ces taux de crossover apparaissent
assez limités : 31 % des patients inclus dans le bras
chimiothérapie seule dans CRYSTAL, 23 % dans
OPUS, 19 % dans NORDIC VII, 18 % dans PRIME,
et jusqu’à 2 % dans COIN. En pratique courante,
le recours à un anti-EGFR au-delà de la première
ligne est sans doute plus fréquent. Si nous nous
intéressons à une étude randomisée en première
ligne ne posant pas la question du positionnement
des anti-EGFR, par exemple l’essai MACRO qui
évaluait l’intérêt de la maintenance par bévaci-
zumab, le taux de recours à un anti-EGFR au-delà
de la première ligne était de 50 %, sans doute bien
plus réaliste (15). Il est possible que le taux limité
de recours ultérieur à un anti-EGFR dans les études
évaluant ces molécules en première ligne soit lié à
la sélection des centres investigateurs. En effet, dans
certains pays d’Europe (Grande-Bretagne, Europe de
l’Est), malgré l’autorisation de mise sur le marché
des anti-EGFR après échec d’une chimiothérapie,
ces molécules sont diffi cilement remboursées, voire
ne le sont pas.

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Indications thérapeutiques pour le cancer colorectal métastatique RAS non muté
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Très récemment, les résultats de l’essai FIRE-3 ont
été rapportés (FOLFIRI + cétuximab ou bévacizumab
en première ligne) [16]. Cette étude, conduite par le
groupe allemand AIO, avait comme objectif principal
le taux de réponses objectives. L’essai était négatif
pour ce critère (65,5 versus 59,6 %) mais également
pour la durée de survie sans progression (10,4 versus
10,2 mois). La surprise vient de la SG, avec un net
avantage pour le bras cétuximab (28,7 versus
25 mois, soit un écart de 3,7 mois). Cet écart
atteint même 7,5 mois chez les patients atteints
d’une tumeur RAS non muté (33,1 versus 25,6 mois).
Toutefois, les courbes de SG ne commencent à se
séparer que tardivement, à partir de 18 mois, soit
bien au-delà de la survie sans progression médiane.
L’explication vient donc probablement des lignes
ultérieures. Apparemment, les taux de recours à la
biothérapie non utilisée en première ligne étaient
équilibrés : 46 % de recours au bévacizumab dans
le bras cétuximab, 43,8 % de recours au cétuximab
dans le bras bévacizumab. En fait, ces chiffres corres-
pondent aux patients ayant accédé aux lignes ulté-
rieures. Ainsi, si l’on se rapporte à tous les patients
inclus dans le bras bévacizumab, seulement 28 %
ont eu par la suite accès à un anti-EGFR. Sachant
qu’au-delà de la première ligne, l’omission d’un
anti-EGFR est sans doute plus préjudiciable que celle
du bévacizumab pour les patients avec tumeur RAS
non muté, nous avons peut-être l’explication de cet
écart si tardif et conséquent en SG. Il convient donc
d’être prudent et d’attendre des données supplé-
mentaires sur cet essai, mais également les résultats
d’autres essais similaires, en particulier l’essai du
CALGB (chimiothérapie associée au panitumumab
ou au bévacizumab).
Conclusion
La place des anti-EGFR en cas de métastases résé-
cables d’emblée n’est pas établie et reste évaluée
dans des essais cliniques. En cas de métastases
potentiellement résécables, l’utilisation d’un
anti-EGFR en association avec une bichimio thérapie
est possible pour essayer d’améliorer le taux de
résections secondaires, mais au même titre que
la combinaison bévacizumab + chimiothérapie.
En outre, la supériorité par rapport à une trichimio-
thérapie n’est pas établie. Cette question est ainsi
posée dans l’essai METHEP2 (PRODIGE 14). En cas
de métastases non résécables, l’essai FIRE-3 pose
beaucoup de questions, en particulier celle des
choix thérapeutiques au-delà de la première ligne.
Plusieurs essais sont en cours ou en préparation en
France afi n d’obtenir des données plus précises :
essai PRODIGE 28 (maintenance par cétuximab en
première ligne), PRODIGE 18 (cétuximab ou béva-
cizumab en deuxième ligne), High-Light (schéma
intensifi é puis désescalade versus escalade théra-
peutique), essai STRATEGIC (GERCOR) comparant
chimiothérapie plus bévacizumab ou cétuximab et
intégrant les lignes ultérieures. ■
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