Les Antidépresseurs

Les Antidépresseurs
M. Polosan
Département de Psychiatrie
CHU Grenoble
1
Les antidépresseurs
dans la dépression
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Classification AD
Mécanismes d’action des AD
Hypothèses physiopathologiques de la dépression
Indications des AD
Critères de choix des AD
Réponse au traitement AD
Indications de traitement AD au long cours
Résistance au traitement AD
Stratégies de potentialisation des AD
2
Classification des AD
„
Chimique
„ ADTC
„ IMAO – hydrazinique (iproniazide), non-hydrazinique
„
„
IMAO-A (rév.) – toloxatone (Humoryl), moclobémide (Moclamine)
Non-IMAO, non-TC (2ème génération)
„
„
„
„
„
Maprotiline (Ludiomil) –profil tt, E2 ~ ADTC
Viloxazine (Vivalan)
Miansérine (Athymil)
Venlafaxine, milnacipran
ISRS
3
Classification des AD
„
„
„
Biochimique
1) Na – 5HT => ADTC ([-] recapture) – IMAO ([-] catabolisme)
2) ADTC – puissance inhibition recapture 5HT, Na
„ Amines tertiaires – imipramine, clomi, amitriptyline –5HT / Na
„ Amines secondaires – désipramine, nortriptyline – Na / 5HT
4
Classification des AD
Biochimique
„
3) Briley & Moret, 1991
„ Classification en
fonction de leur
activité Na et 5HT
(inhibition recapture)
„
4) Fieve, 1979
f (mécanisme d’action sur les
systèmes MA)
„ [-] recapture présyn
„ [-] catabolisme
„ [+] synthèse
„ [+] recapture présyn
„ [+] R/Na pré, post-syn
„
5
Classification biochimique actuelle
des AD
AD spécifiques
AD non spécifiques
Classification ISRS en fonction de leur puissance et sélectivité
6
Classification des AD
„
En fonction de l’affinité pour les récepteurs
7
Classification thérapeutique des AD
Kielholz, 1973 – 3 propriétés des AD : AD, anxiolytique, désinhibitirice
8
Classification thérapeutique actuelle
des AD
„
„
„
1) AD psychotoniques (désinhibiteurs, stimulants)
„ IMAO, AD dopaminergiques => asthénie, RPM
2) AD sédatifs (anxiolytiques)
„ Amitriptyline, miansérine
3) AD intermédiaires
„ Imipramine, clomi, ISRS, IRSNa
9
Mécanisme d’action
des AD
„
„
Systèmes neurotransmetteurs
„ Dopamine
„ Sérotonine
„ Noradrénaline
„ Acétylcholine
Neuroplasticité
„ mais avec des différences entre produits, car un effet
sérotoninergique réduit la PLT
10
Transmission synaptique
„
PA / bouton synaptique =>
„
canaux voltage-dépendants Ca
„
=> influx Ca
„
„
„
=> fusion des vésicules (NT)
avec la membrane présynaptique
= exocytose
Restauration de nouvelles
vésicules de stockage de NT
Activation des R / NT
postsynaptiques
11
Dépression et monoamines
„
Théorie sérotoninergique
- 5HT et perturbations de comportement chez déprimé
(sommeil, appétit, anxiété, sexualité, impulsivité)
-
↓ 5 HIAA dans LCR
-
Déplétion TRP
-
-
Anomalies des R 5HT 1A et 2 chez
suicidés (cortex F, hippocampe)
Action des AD
12
Dépression et monoamines
„
-
Théorie noradrénergique
Interaction étroite avec système 5HT ; action AD sur apathie, attention
↓ métabolites NA / LCR, urine
Réserpine – effet dépressogène
↑ Rβ / cortex F des suicidés
13
État normal - pas de dépression
Dépression : déficit en NT
Augmentation des NT => retour à l ’état normal
Augmentation des NT => retour à l ’état normal
14
Interactions 5HT - NA
Action excitatrice et inhibitrice
de la NA sur la libération de 5HT
15
Hypothèse des récepteurs
monoaminergiques dans la dépression
État normal
Diminution des NT
Hypersensibilisation des R
par manque de NT
16
Hypothèse de l ’action des AD
via les R des neurotransmetteurs
Début tt AD
Évolution temporelle des 3 effets des AD
17
Hypothèse de l ’action des AD
via les R des neurotransmetteurs
Hypersensibilisation des R => dépression
Augmentation de NT => désensibilisation des R
18
Hypothèse de l ’action des AD
via les R des neurotransmetteurs
AD bloque pompe de recapture =>↑ [NT] synapse
Augmentation du NT => désensibilisation des R
IMAO : pas détruire le NT =>↑ [NT] synapse
19
Hypothèse monoaminergique de l ’action
des AD sur l ’expression génique
20
Cinétique de la relation
5HT - récepteurs
dans la dépression
21
Dépression: 5HT ↓, R hypersensibilisés,
signal neuronal ↓ pour libérer 5HT
Augmentation initiale de 5HT
qu ’au niveau des régions
somatodendritiques
22
23
24
Stress - dépression
Dépression
fragilisation
?
25
Vulnérabilité dépressive
« Toxicité » de la dépression
26
Arguments épidémiologiques
„
„
Prévalence de la dépression:
„ 10 à 15 % vie entière en population générale
Épisode dépressif unique est rare
„ 58% de récidives parmi les patients asymptomatiques
depuis 5 ans
„
50 à 75 % de récurrence
„
20 % de chronicisation
27
Arguments cliniques
„
„
„
„
„
„
„
Trouble de l’humeur - maladie de l’adaptation ?
Événements stressants =>
modifications personnalité
↓ coping
↑ vulnérabilité thymique
Stress => modifications physiologiques (hippocampe) =>
perturbation fonctions cognitives nécessaires à l’adaptation =>
précipitation de l’épisode thymique
Arguments indirects
„ ↓ performances cognitives (mnésiques) chez les patients
EDM récurrents versus EDM unique
Arguments paracliniques
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Modifications structurales et fonctionnelles
cérébrales dans la dépression
Cortex Préfrontal
↓ Volume
↓ taille neurone & densité
↓ densité gliale
Changements du flux
cerebral sanguin et du
metabolisme glucose
Hippocampe
Amygdale
↓ Volume
↓ ↑ Volume
↓ taille neurone
↓ densité gliale
Changements du flux
cerebral sanguin et du
metabolisme glucose
30
Arguments neuropathologiques
„
„
niveau intracellulaire
„ ↓ « cascades trophiques » dans la dépression (hippocampe,
préfrontal) – études post-mortem
niveau cellulaire
„ réduction du neuropile, perte neuronale
„ réduction de la connectivité intra-hippocampique
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Physiopathologie
des troubles de l’humeur
„
„
Des monoamines….(données connues)
„ Dysrégulation des systèmes NA, DA, 5HT, Ach et axe HPA
„ Déplétion monoaminergique, hypersensibilité des R amines
Aux neurotrophines (données récentes)
„ Anomalies des « cascades » intracellulaires (Adenylyl-cyclase
et PKC)
„ Réduction du volume de certaines régions cérébrales et
atrophie / perte cellulaire
32
Traitement antidépresseur
et
neuroplasticité
33
AD rétablissent
le fonctionnement cérébral
„
Neurocircuits - régulation affective
cortex frontal
cortex cingulaire
antérieur
striatum
hippocampe
34
Les traitements antidépresseurs ont-ils des effets
sur la neurogénèse et la plasticité?
35
Relation entre stress, antidépresseurs
et plasticité neuronale
Neurogenèse
Morphologie/Plasticité
Stress
Ð
Ð
Antidépresseurs (IRSs)
Ï
Ï
Stress + IRSs
?
?/ Ð
tianeptine
∅
∅
Stress + tianeptine
Ï
Ï
36
Neuroplasticité – révolution ?
„
„
„
„
Arguments pour le rôle de la neuroplasticité et la résilience ç dans la
pathophysiologie des troubles de l’humeur
Anomalies neurochimiques associées à des modifications structurales
dans certains neurocircuits critiques /fonctionnement affectif normal
Imputabilité de la résistance aux traitements
Traitement – objectifs
„ effet trophique (connectivité synaptique)
„ effet neurochimique (optimisation du fonctionnement des
neurocircuits via le signal biochimique)
„ stimulation des processus adaptatifs cognitifs (psychothérapie)
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Critères de choix d’un AD
„
„
„
„
„
„
„
„
Classification chimique et biochimique
Situation clinique
Comorbidité somatique
Interactions médicamenteuses
Risque d’IMV
Atcd de réponse / AD
Voie d’adm°
Opinion du patient
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Qualité de la réponse aux AD
• Critères de guérison – période asymptomatique
2 mois (RDC), 4 mois (Beck), 6 mois (HAMD)
• Symptômes résiduels - ! rupture psychosociale
•Critères biologiques ? – test à la dexaméthasone
Stades de la dépression récidivante et de son traitement
Ansseau, 1995
39
Rechute, récidive, récurrence
„
„
„
Rechute – réapparition du trouble après une phase de rémission
(pendant ou peu après la convalescence) = 2mois > rémission épisode
index
Récidive – réapparition du trouble après le rétablissement complet de la
santé
Récurrence (fr++) – retour du processus pathologique du au réveil du
pouvoir pathogène / agent
- idée d’un processus latent (≠ récidive)
40
AD au long cours
„
Risque de rechute
(Geddes, Lancet, 2003)
„
„
↓ si maintien AD
Risque de récurrence
(Geddes, Lancet, 2003)
„
„
↓ si maintien AD
Guérison – après rémission
„ Pas affirmer lors d’une
dépression récurrente
41
AD au long cours
„
„
Justification AD au long
cours
„ Risque récidive ↓
„ Risque vital / récidive
Phases de traitement
„ Tt épisode
„ Tt « consolidation »
„ Tt fragilité
émotionnelle et
cognitive dans un sens
plus adaptatif
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AD au long cours
population – cible ?
• Critères de Frank et Kupfer
• 3 EDM / 5 ans
• 5 EDM / vie entière
• 3 EDM /vie entière + s. résiduels, stresseurs, RS, atcd fam tr. humeur
• Autres auteurs
• 2 EDM / vie entière si EDM > 120 j (mauvaise réponse / tt)
• Sévérité EDM actuel – HAMD > 24
• Âge début maladie : précoce
• Atcd fam unipolaires récidivants
• Récidive / rechute rapidement après l’arrêt du tt AD
• Trouble personnalité, faible estime de soi
• Âge > 65 ans
• Isolement, deuils, faible niveau socio-éducatif
• N° épisodes, leur durée, durée intervalles libres, s. résiduels
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Dépendance et syndrome de sevrage
„
„
„
„
Rares
AD psychostimulants (IMAO, amineptine)
Sujets à risque – atcd TCA, toxicophilie, alcoolisme
Sd sevrage ADTC - 12 – 48 h après arrêt; pdt 2 semaines
„ Troubles somatiques généraux (céphalées, asthénie,
vomissements, anorexie, douleurs abdo)
„ Anxiété, agitation
„ Troubles du sommeil
„ Troubles moteurs : akathisie, dyskinésie
„ Fluctuations émotionnelles (allure maniaque, irritabilité)
„
20-50% des cas d’arrêt brutal
44
Dépendance et syndrome de sevrage
„
„
„
„
„
Sd sevrage IMAO - 24h après arrêt tt; pdt 1-3 semaines
„ Confusion, agitation, déréalisation
„ Tr attention
„ Malaises, céphalées, nausées, sialorrhée, sueurs
„ Tremblements, myoclonies
„ cauchemars
Sd sevrage ISRS – 24 – 72h après arrêt; 2 semaines
„ Vertiges, nausées, céphalées, léthargie
„ Anxiété, paresthésies, tr équilibre, sueurs, insomnie, cauchemars
Sd sevrage IRSNa
„ Céphalées, vertiges, nausées, diarrhée, sensation de choc
Phénomènes de rebond – réapparition symptômes, intensité >, transitoire
Retentissement sur l’observance du tt, information du patient
45
Efficacité générale des antidépresseurs
„
„
Résultats des meta-analyses
„ taux de réponse à l’imipramine : 65%
„ pas de différence entre les produits
Résultats d’ensemble
„ taux de réponse (diminution de 50% du score des échelles)
55 à 70%
„ taux de rémission (disparition complète des symptômes)
10 à 20% de moins que les taux précédents
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Facteurs de résistance au traitement
„
„
„
Comorbidité
„ comorbidité somatique
„ antécédents de dysfonction thyroïdienne
„ comorbidité psychiatrique
„ troubles de l ’axe II
„ abus de toxiques
Caractéristiques de la dépression
„ prédominance féminine
„ dépression de type unipolaire
„ charge familiale de dépression
„ événements de vie négatifs
Caractéristiques du traitement
„ retard au traitement initial
„ traitement inadéquat
„ traitements associés dépressogènes
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La résistance peut se définir comme
l ’échec à un traitement
„
„
„
50% répondent complètement = guérison
30% répondent incomplètement = rémission partielle
(symptômes résiduels)
Environ 20% des patients déprimés ne répondent pas
au traitement
(Nierenberg, 1990 ; Thase, 1998)
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Stades de résistance
(Thase et Rush : 1997)
„
Stade I : échec d ’un ATD majeur
„
Stade II : I + échec d ’un 2ème ATD de classe différente
„
Stade III : II + échec d ’un ATD tricyclique
„
Stade IV : III + échec d ’un IMAO
„
Stade V : IV + échec d ’une ECT bilatérale
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En pratique : quelle attitude adoptez-vous ?
2 ème ATD
d ’une autre classe
Maintien de l ’ATD
et potentialisation
Échec d ’un 1er ATD
2ème ATD
de même classe
ECT
Associations
d ’ATD
50
Traitement des dépressions
résistantes
„
„
Stratégies de substitution
„ pas de profil clinique prédisant une bonne réponse
„ efficacité dans 1/3 - 1/2 des cas (même classe)
„
1/2 - 2/3 des cas (classe différente)
Stratégies de potentialisation
„ associations (ADTC + IRS ; ADTC + miansérine ; AD + NLP)
„ stratégies d ’augmentation
„
„
„
„
lithium
hormones thyroïdiennes
pindolol
Autres
„ anticonvulsivants ; neuroleptiques atypiques ; psychostimulants
„ stratégies non médicamenteuses
51