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www.sciencedirect.com
HYPERTENSION PULMONAIRE EN MÉDECINE INTERNE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2014; 43: 935–944
ß 2014 Elsevier Masson SAS
Tous droits réservés.
Hypertension pulmonaire : définition,
diagnostic et nouvelle classification
Andrei Seferian1,2,3, Gérald Simonneau1,2,3
1. Université Paris-Sud, faculté de médecine, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France
2. AP–HP, hôpital Bicêtre, DHU Torino, centre de référence de l’hypertension
pulmonaire sévère, service de pneumologie et réanimation respiratoire, 78, rue du
Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
3. Inserm UMR-S 999, LabEx Lermit, hypertension artérielle pulmonaire,
physiopathologie et innovation thérapeutique, centre chirurgical
Marie-Lannelongue, 92350 Le Plessis-Robinson, France
Correspondance :
Key points
Pulmonary hypertension: Definition, diagnostic and new
classification
Pulmonary hypertension (PH): mean pulmonary arterial
pressure (mPAP) 25 mmHg on right heart catheterization
at rest.
Pulmonary arterial hypertension (PAH): mPAP 25 mmHg,
pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) 15 mmHg and
pulmonary vascular resistances (PVR) > 3 Wood units.
Patients with compatible symptoms (exertional dyspnea, syncopes, signes of right heart failure) can show signs of PH on
cardiac echography and therefore need to be investigated in
search of the cause of PH.
After ruling out the frequent causes of PH (left heart and
chronic respiratory diseases), the V/Q lung scan is used to
screen for patients with post-embolic PH, that need to be
further investigated hemodynamically and radiologically in
order to decide operability.
For the rest of the patients, only right heart catheterization
can identify patients with precapillary PH and these patients
must be further evaluated (clinically, by blood samples and by
tome 43 > n89 > septembre 2014
http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.005
Points essentiels
Hypertension pulmonaire (HTP) : pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) 25 mmHg au moment du cathétérisme cardiaque droit au repos.
Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) : PAPm
25 mmHg, pression capillaire pulmonaire (PCP) 15 mmHg
mmHg et résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités
Wood.
Les patients ayant des symptômes compatibles (dyspnée,
syncopes, signes d’insuffisance cardiaque droite) peuvent avoir
à l’échographie cardiaque des signes d’HTP et doivent être
évalués pour en rechercher la cause.
Après avoir éliminé les causes fréquentes d’HTP (maladies du
coeur gauche ou maladies respiratoires chroniques), la scintigraphie pulmonaire permet de déceler les patients avec des formes
d’HTP post-emboliques, qui peuvent bénéficier d’un traitement
chirurgical après un bilan hémodynamique et d’imagerie.
Pour les autres patients, seul le cathétérisme cardiaque droit
peut affirmer le diagnostic d’HTP pré-capillaire qui, après un
bilan exhaustif (clinique, biologique et d’imagerie), peut être
classée dans un groupe pour pouvoir bénéficier d’une prise en
charge adaptée.
935
Disponible sur internet le :
12 août 2014
Andrei Seferian, Hôpital de Bicêtre, DHU Torino, centre de référence de
l’hypertension pulmonaire sévère, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le KremlinBicêtre, France.
[email protected]
A Seferian, G Simonneau
imaging techniques) in order to be classified in one the PH
groups of the classification.
For the future the discovery of novel risk factors and understanding the mechanism involved with the already known
ones represent two major points of research.
Pour le futur, la découverte de nouveaux facteurs de risque et la
compréhension des mécanismes déjà reconnus dans le développement des formes d’HTP sont deux objectifs majeurs de
recherche.
Définition et controverses
Le diagnostic et la classification des hypertensions pulmonaires
(HTP) ont été au centre des débats de plusieurs symposiums au
cours de ces quarante dernières années : Genève 1973, Evian
1998, Venise 2003, Dana Point 2008 et Nice en 2013. La
dernière définition de l’HTP tient compte de la pression
artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) mesurée au moment
du cathétérisme cardiaque droit, qui doit être supérieure ou
égale à 25 mmHg [1].
Pour le moment, nous ne disposons pas de suffisamment de
données pour pouvoir définir une hypertension pulmonaire à
l’effort [1]. L’ancienne définition qui parlait d’une PAPm à
l’effort 30 mmHg a été abandonnée en 2008, principalement
en raison d’une grande variabilité de l’hémodynamique à
l’effort selon l’âge et de l’impossibilité d’imposer un standard
unique pour l’épreuve d’effort.
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par une
PAPm 25 mmHg, une pression capillaire pulmonaire
(PCP) 15 mmHg (télé-expiratoire) et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 3 unités Wood au moment du
cathétérisme cardiaque droit [1]. Les RVP sont calculées en
tenant compte du débit cardiaque (DC) selon la formule :
(PAPm-PCP) / DC.
Diagnostic et recommandations pour la
réalisation du cathétérisme cardiaque droit
936
L’examen essentiel pour le diagnostic de l’hypertension pulmonaire est le cathétérisme cardiaque droit. La clé pour avoir
une homogénéité dans le diagnostic et la prise en charge des
HTP est de suivre les recommandations actuelles pour sa
réalisation [2] :
examen effectué dans des centres experts pour éviter les
complications potentiellement fatales du geste ;
utilisation d’une sonde Swan Ganz pour la mesure systématique des pressions de l’oreillette droite (POD), ventricule
droit (PVD), artère pulmonaire (PAP) et la pression artérielle
pulmonaire d’occlusion (PAPO) – reflet de la pression
capillaire pulmonaire ; mesure du débit cardiaque et de la
saturation en oxygène du sang veineux de l’artère pulmonaire
(SvO2) ;
calibrage du système hémodynamique en montant la tête
de pression pour le « zéro atmosphérique » au niveau
mi-thoracique (à la moitié de la distance entre le sternum et
la surface de la table) ;
le ballonnet de la sonde doit être gonflé dans l’oreillette
droite en évitant de gonfler et dégonfler le ballonnet à
répétition à cause du risque de rupture de l’artère
pulmonaire ;
idéalement, la mesure du débit cardiaque doit être faite par la
méthode directe de Fick, en mesurant la consommation
exacte d’oxygène, mais la technique reste peu disponible. Un
bon compromis est la méthode de thermodilution qui offre
des résultats fiables même en cas de bas débit ou
d’insuffisance tricuspidienne importante ;
le test de vasoréactivité pulmonaire est utilisé pour
déterminer les « répondeurs » au traitement par inhibiteurs
calciques. Il est positif en cas de baisse de la PAPm de
minimum 10 mmHg jusqu’à une valeur < 40 mmHg avec une
augmentation ou une conservation du débit cardiaque. Le plus
souvent, le produit utilisé est l’oxyde nitrique inhalé (10 à
20 parts per million) ; les alternatives sont l’epoprosténol
(2–12 ng/kg/min), l’iloprost (5 mg) ou l’adénosine (50 à
350 mg/min).
Stratégie diagnostique devant une
suspicion d’HTP
L’hypertension pulmonaire doit toujours être recherchée chez
un patient ayant une dyspnée non expliquée, des épisodes de
syncopes ou des signes d’insuffisance cardiaque droite. Malgré
la médiatisation de ces dernières années, l’HTP reste une
maladie diagnostiquée dans la plupart des cas à un stade
très avancé. L’échographie cardiaque est l’examen non invasif
le plus utilisé pour le screening des patients. Elle permet
d’estimer la PAP systolique en fonction du flux de l’insuffisance
tricuspidienne et de l’état volémique estimé par la mesure de la
veine cave inférieure.
Une fois le diagnostic d’HTP retenu, la stratégie diagnostique va
consister à trouver une cause à cette HTP pour pouvoir la classer
dans un des 5 groupes (figure 1 et encadré 1). Initialement, il
faut éliminer une HTP secondaire soit à une maladie du coeur
gauche (HTP du groupe 2), soit à une maladie respiratoire
chronique (HTP du groupe 3), les deux causes les plus fréquentes d’HTP. Dans la plupart des cas, le traitement de ces deux
formes consiste en une amélioration de la prise en charge
cardiovasculaire ou respiratoire. Les formes graves d’HTP des
tome 43 > n89 > septembre 2014
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification
Mise au point
Hypertension pulmonaire en médecine interne
Figure 1
Stratégie diagnostique devant une hypertension pulmonaire
HTP : hypertension pulmonaire ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; ECG : électrocardiogramme ; EFR : épreuves fonctionnels respiratoires ; DLCO : diffusion libre du
monoxyde de carbone ; VD : ventricule droit ; PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PCP : pression capillaire pulmonaire ; RVP : résistances vasculaires
pulmonaires ; MVO : maladie veino-occlusive ; HCP : hémangiomatose capillaire pulmonaire.
Adapté de [8].
tome 43 > n89 > septembre 2014
S’il ne s’agit pas d’une HTP des groupes 2 ou 3, la réalisation d’une
scintigraphie pulmonaire va permettre de diagnostiquer une HTP
post-embolique (groupe 4) sur la présence des défauts perfusionnels non matchés en ventilation. Dans ce cas, le bilan doit
937
groupes 2 et 3 qui associent une dysfonction du ventricule droit
doivent être référées à des centres experts pour une évaluation
hémodynamique invasive et pour la recherche d’autres causes
d’HTP qui peuvent être associées.
A Seferian, G Simonneau
Encadré 1
5.3 Troubles métaboliques : glycogénose, maladie de Gaucher,
Nouvelle classification des hypertensions pulmonaires Nice
2013
5.4 Divers : obstruction tumorale, médiastinite fibrosante,
Groupe 1. Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
1.1 Idiopathique
1.2 Héritable
1.2.1 BMPR2
dysthyroïdie
insuffisance rénale chronique, hypertension pulmonaire
segmentaire
BMPR2 : bone morphogenetic protein receptor type II ; CAV1 :
caveolin-1 ; ENG : endogline.
1.2.2 ALK1, ENG, SMAD-9, CAV1, KCNK3
1.2.3 Inconnue
1.3 Induite par une drogue ou une toxine
1.4 Associée à :
1.4.1 des maladies du tissu conjonctif ;
1.4.2 une infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH) ;
1.4.3 une hypertension portale ;
1.4.4 une cardiopathie congénitale ;
1.4.5 une schistosomiase.
Groupe 1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou
hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP)
Groupe 1’’. Hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né
Groupe 2. Hypertension pulmonaire associée à des maladies du
coeur gauche
2.1 Dysfonction systolique du ventricule gauche
2.2 Dysfonction diastolique du ventricule gauche
2.3 Maladies valvulaires
2.4 Obstructions congénitales ou acquises au niveau du tract
d’éjection ou de remplissage du ventricule gauche et
cardiomyopathies congénitales
Groupe 3. Hypertension pulmonaire associée à des maladies
pulmonaires et/ou une hypoxémie
3.1 Broncho-pneumopathie chronique obstructive
Classification
3.2 Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)
La dernière classification des HTP de Nice en 2013 reprend les
cinq groupes déjà reconnus depuis le symposium d’Evian en
1998, quand les termes d’HTP « primitive » et « secondaire »
ont été abandonnés : groupe 1 – les HTAP, groupe 2 – les HTP
associés à des maladies du coeur gauche, groupe 3 – les HTP
associés à des maladies respiratoires chroniques, groupe 4 – les
HTP post-emboliques, groupe 5 – les HTP associés à des
mécanismes multifactoriels incertains (encadré 1) [1].
3.3 Autres maladies pulmonaires avec pattern restrictif et
obstructif mixte
3.4 Troubles respiratoires du sommeil
3.5 Hypoventilation alvéolaire
3.6 Exposition chronique aux hautes altitudes
3.7 Anomalies du développement
Groupe 4. Hypertension pulmonaire thromboembolique
chronique
Groupe 5. Hypertension pulmonaire ayant des mécanismes
multifactoriels incertains
5.1 Troubles hématologiques : anémie hémolytique chronique,
syndrome myéloprolifératif, splénectomie
5.2 Troubles systémiques : sarcoïdose, histiocytose à cellules de
Langerhans pulmonaire, lymphangioléiomyomatose
938
être poursuivi pour évaluer la gravité hémodynamique de l’HTP
et l’opérabilité en fonction de la présence de séquelles postemboliques au niveau proximal sur l’angioscanner thoracique
et/ou l’angiographie pulmonaire. La scintigraphie pulmonaire ne
permet pas de déceler les patients avec HTAP associée à une
maladie veino-occlusive et reste un examen de dépistage seulement pour les HTP post-emboliques [3].
Si la scintigraphie pulmonaire est normale, l’étape suivante
consiste dans la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit
pour affirmer le caractère pré- ou post-capillaire de l’HTP. En cas
d’HTP pré-capillaire, il est nécessaire de réaliser un bilan à la
recherche d’une potentielle cause : stigmates cliniques et
sérologiques de maladies auto-immunes, historique personnel
d’exposition à des médicaments ou toxiques, sérologies des
hépatites virales, sérologie VIH, bilan thyroïdien, échographie
abdominale à la recherche d’une hypertension portale. En
absence de cause retrouvée, l’HTAP est considérée comme
étant idiopathique. Une évaluation génétique peut être proposée dans des centres experts. Tous les tests ont pour but une
compréhension optimale des mécanismes responsables du
développement de l’HTAP au cas par cas pour pouvoir proposer
un traitement adapté.
Groupe 1 : hypertensions artérielles pulmonaires
(HTAP)
Le groupe 1 des HTP inclut l’HTAP idiopathique, héritable ou
associée à des conditions cliniques comme les connectivites,
l’infection VIH, l’hypertension portale ou l’exposition à différents toxiques. Elles ont toutes en commun une atteinte
des artérioles pulmonaires avec un diamètre inférieur
à 500 mm. Les lésions histologiques typiques sont : une
tome 43 > n89 > septembre 2014
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification
hypertrophie de la média, une prolifération de l’intima, un
épaississement de l’adventitia, des infiltrats inflammatoires
périvasculaires qui vont déterminer l’apparition d’un remodelage artériel pulmonaire avec des lésions plexiformes et de la
thrombose in situ [4,5].
HTAP idiopathique (HTAPi)
C’est une forme d’hypertension pulmonaire sans facteur de
risque identifié, ni contexte familial. Compte tenu de ces caractéristiques, il n’existe pas de programme de screening fiable pour
ces patients et par conséquence le diagnostic reste tardif [6,7].
Ces dernières années, nous avons pu observer des changements
par rapport au profil classique d’HTAP idiopathique : la femme
jeune sans antécédents, décrite initialement dans la littérature.
Maintenant, le sex-ratio est à 1 et il existe de plus en plus de
patients âgés avec des comorbidités importantes [6,8].
HTAP héritable
Le gène le plus connu et le plus étudié dans l’HTAP héritable
reste le gène BMPR2 – bone morphogenic protein receptor type
2, membre de la super-famille tumor growth factor (TGF) – bêta
[9]. Des mutations du gène BMPR2 sont retrouvées dans 80 %
des familles avec des cas multiples d’HTAP [9]. Des mutations
d’autres gènes de la même super-famille TGFb sont impliquées
dans des rares cas d’HTAP héritable : activin-like receptor
kinase-1 (ALK1) [10], endogline (ENG) [11] ou SMAD-9 [12].
Plus récemment, deux autres gènes ont été associés à des cas
d’HTAP héritable : le gène KCNK3 – qui code des canaux
potassiques [13] et le gène cavéolin (CAV)-1 – qui code une
protéine de la membrane cavéolaire abondante dans les cellules endothéliales pulmonaires [14]. À ce jour, pour approximativement 20 % des formes familiales d’HTAP, aucun gène
n’a été identifié.
Mise au point
Hypertension pulmonaire en médecine interne
HTAP induite par une drogue ou une toxine
Elle fait partie du groupe 1 des HTP et a été une des premières
formes d’HTAP avec une cause reconnue après l’épidémie de cas
d’HTAP post-prise d’anorexigènes des années 1960 [15]. Le
tableau I reprend les principaux médicaments et toxiques susceptibles d’induire une HTAP et le niveau de risque pour chaque
produit : certain, probable, possible ou peu probable, en fonction
des données disponibles à ce jour. Les patients atteints d’HTAP
induite par la prise de fenfluramine et dexfenfluramine ont les
mêmes caractéristiques cliniques, fonctionnelles, hémodynamiques et génétiques que l’HTAP idiopathique, suggérant que
l’exposition à ces anorexigènes serait un facteur déclenchant
de l’HTAP n’influençant pas l’évolution clinique de la maladie
[15,16]. L’hypothèse principale suggère qu’il existe une interaction entre l’aminorex et les dérivés de la fenfluramine et la voie
de la sérotonine, un puissant agent vasoconstricteur et mitogène
pour les cellules musculaires lisses [17].
Le benfluorex (Mediator, Laboratoires Servier, France) a été
utilisé en Europe depuis 1976 comme un médicament hypoglycémiant et hypolipémiant. Il fait partie de la même classe des
Tableau I
Niveau de risque
Définition
Médicaments et toxiques en cause
Association basée sur l’apparition d’une épidémie
ou sur les résultats d’une vaste étude épidémiologique
multicentrique
Aminorex
Fenfluramine
Dexfenfluramine
Benfluorex
Huile de colza
Inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine
Probable
Association basée sur les résultats d’une étude
monocentrique cas-témoins ou sur plusieurs séries
de cas
Amphétamines,
Méthamphétamines
L-tryptophane
Dasatinib
Possible
Médicaments aux mécanismes d’action similaires à ceux des
catégories « certain » ou « probable » mais non encore étudiés
Cocaïne
Phénylpropanolamine
Millepertuis
Agents de chimiothérapie
Interféron a et b
Dérivés d’amphétamines
Association non confirmée par une étude épidémiologique
Contraceptifs oraux
Œstrogènes
Tabac
Certain
Peu probable
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939
Médicaments et toxiques susceptibles d’induire une HTAP et niveau de risque
A Seferian, G Simonneau
940
dérivés de fenfluramine et il a comme métabolite final, la
norfenfluramine, similaire à l’isoméride. En 2012, Savale et al.
ont publié une série de 85 cas d’HTP associés à un antécédent
d’exposition au benfluorex, dont 70 cas correspondant à des
HTAP pré-capillaires avec des caractéristiques cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques proches de l’HTAP idiopathique
[18]. Un quart de ces patients a également été exposé aux
dérivés de fenfluramine avant le benfluorex et un tiers avait un
autre facteur de risque d’HTP [18]. Un quart des patients avait des
valvulopathies mitrales et/ou aortiques [18]. L’originalité du
rapport consiste justement en cette haute fréquence des atteintes « doubles » valvulaires mitro-aortiques et vasculaires pulmonaires, par rapport au valvulopathies isolées décrites dans les
années 1990 avec les dérivés de la fenfluramine [18].
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) comme l’imatinib, le
dasatinib ou le nilotinib ont transformé le pronostic de la leucémie myéloïde chronique mais, en raison de leur mécanisme
complexe d’action, sont associés à de nombreux effets indésirables. L’imatinib agit également sur la voie du platelet derived
growth factor (PDGF), reconnue comme étant impliquée dans
l’HTAP. Le produit été testé comme traitement de l’HTAP, mais les
études ont été interrompues en raison des effets indésirables :
hématomes sous-duraux et toxicité cardiaque directe [19].
Cependant, le dasatinib, un autre ITK inhibiteur du PDGF, a été
associé au développement de plusieurs cas d’HTAP. Montani
et al. ont rapporté 9 cas d’HTP pré-capillaires modérées à sévères
associées à la prise de dasatinib [20]. À 4 mois de l’arrêt du
médicament, des améliorations hémodynamiques ont été constatées chez 8 patients sur 9. À 9 mois, la plupart des patients
n’avaient toujours pas une hémodynamique normale malgré
l’introduction d’un traitement spécifique pour l’HTAP et 2
patients étaient décédés [20]. Avec la découverte de 4 cas
supplémentaires, le nombre total de cas déclarés en France
est passé à 13. Tenant compte du nombre de patients potentiellement exposés au dasatinib en France (2900 patients),
l’incidence la plus basse des HTAP associées au dasatinib est
estimée à 0,45 %, ce qui représente plus que l’incidence des
HTAP associées aux anorexigènes [20].
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) sont déjà des
facteurs de risque reconnus pour l’hypertension pulmonaire
persistante du nouveau-né (HTPPNN) – groupe 1’’. Plusieurs
études réalisées ces quinze dernières années ont démontré
l’association entre leur utilisation par les femmes enceintes et
l’incidence de l’HTPPNN. L’étude la plus récente, menée chez
30 000 femmes, a montré que l’utilisation des IRS tard pendant la
grossesse a été associée à une augmentation de 2 fois le risque
de développement de l’HTPPNN [21]. Pour l’instant, il n’existe
pas d’association entre l’utilisation des IRS et l’HTAP chez l’adulte.
En analysant le Registre français des HTP, 53 patients avec une
HTAP et une exposition à l’interféron (IFN) a ou b ont
été retrouvés [22]. Quarante-huit patients avaient reçu de
l’IFN-a pour une hépatite C chronique et avaient comme facteur
confondant une infection VIH et/ou une hypertension portale
[22]. Les 5 patients sous IFN-b le recevaient pour une sclérose en
plaques et n’avaient pas de facteur de risque pour une HTAP [22].
En plus, 16 autres patients avec une HTAP et une infection avec le
virus de l’hépatite C ont aggravé leur hémodynamique après
l’introduction de l’IFN-a [22]. Le mécanisme potentiellement
impliqué est une libération plus importante d’endothéline-1 par
les cellules endothéliales pulmonaires suite au contact avec l’IFN,
mais pour l’instant, compte tenu des nombreux facteurs confondants, l’IFN a été retenu seulement parmi les causes possibles
d’HTAP associées à la prise d’un médicament.
D’autres médicaments ont été impliqués dans l’apparition de
quelques cas d’HTAP sans que l’association soit certaine : les
amphétamines et ses dérivés, les agents de chimiothérapie ou
la phénylpropanolamine. Pour vérifier ces pistes et pouvoir
détecter d’autres nouveaux produits potentiellement toxiques
au niveau vasculaire pulmonaire, il est très important d’obtenir
une histoire complète des expositions médicamenteuses pour
chaque nouveau patient diagnostiqué avec une HTAP.
HTAP associée des maladies du tissu conjonctif
Parmi les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie est la
plus souvent associée à une HTAP avec une prévalence entre 7
et 12 % des patients sclérodermiques [23]. Leur pronostic est
plus sombre par rapport aux autres sous-groupes d’HTAP et, par
conséquence, le diagnostic doit être précoce pour améliorer la
prise en charge [23]. Dans le suivi des patients sclérodermiques, l’échographie cardiaque doit être annuelle et les patients
à risque doivent passer un cathétérisme cardiaque droit dans
les meilleurs délais. L’HTAP n’est pas la seule forme d’HTP chez
les patients sclérodermiques, qui peuvent être touchés par une
fibrose pulmonaire responsable d’une HTP secondaire ou peuvent avoir une dysfonction diastolique du ventricule gauche.
En absence de fibrose pulmonaire, l’HTAP peut être également
observée chez les patients avec un lupus érythémateux, une
connectivite mixte, un syndrome Gougerot Sjögren, une polyarthrite rhumatoïde ou une polymyosite mais sa prévalence
reste inconnue – probablement plus basse que celle associée à
la sclérodermie.
HTAP associée à l’infection par le VIH
L’HTAP est une complication rare de l’infection par le VIH avec
une prévalence estimée de 0,5 % [24]. Depuis l’introduction
des thérapies antirétrovirales, puis du traitement spécifique de
l’HTAP dans la pratique courante, le pronostic de la maladie
s’est amélioré progressivement et, à ce jour, nous pouvons
même constater des normalisations hémodynamiques chez les
patients HTAP-VIH [24]. Le mécanisme de ce phénomène n’est
pas clair : le virus n’étant pas été retrouvé au niveau de
l’endothélium pulmonaire, l’hypothèse principale incrimine
un processus inflammatoire indirect par une augmentation
des cytokines pro-inflammatoires, des facteurs de croissance
ou de l’endothéline, entraîné par le virus [24].
tome 43 > n89 > septembre 2014
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification
L’hypertension porto-pulmonaire est retrouvée chez 2 à 6 %
des patients ayant une hypertension portale [25]. L’apparition
de cette forme d’HTAP est indépendante de la gravité de la
maladie hépatique, mais le pronostic à long terme dépend de
celle-ci et de l’hémodynamique au cathétérisme cardiaque
droit. Par rapport à l’HTAPi, les données concernant la survie
sont discordantes entre les registres français et américain : une
meilleure survie vs HTAPi dans le registre français et le contraire
dans le registre américain REVEAL [25,26]. Cette différence
provient probablement du recrutement des patients, avec
aux États-Unis des patients référés pour une transplantation
hépatique ayant une cirrhose grave, et en France, des patients
avec une cirrhose modérée [25,26].
HTAP associée une cardiopathie congénitale
Grâce aux progrès médicaux de ces dernières années, de plus en
plus de patients avec une cardiopathie congénitale atteignent
l’âge adulte. On estime qu’environ 10 % de ces patients ont une
Encadré 2
Nouvelle classification des hypertensions artérielles pulmonaires
associées à des cardiopathies congénitales – Nice 2013
Syndrome Eisenmenger
Inclut tous les défets intra et extracardiaques qui se manifestent au
départ par un shunt systémique-pulmonaire et qui progressent
entraînant une élévation des résistances vasculaires pulmonaires
(RVP) et l’inversion du shunt (pulmonaire-systémique) ou un shunt
bidirectionnel ; les patients ont dans la plupart des cas une
cyanose, une polyglobulie et une atteinte multi-organe.
Shunts gauches – droits
Corrigeables
Non-corrigeables
Incluent les défets modérés à larges : les RVP sont augmentées de
façon légère à modérée, le shunt systémique-pulmonaire est
toujours prévalent et la cyanose est absente
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une découverte
fortuite de cardiopathie congénitale
Élévation importante des RVP dans un contexte de défets
cardiaques minimes, qui n’explique pas ce niveau très important
des RVP ; le tableau clinique est similaire à l’HTAP idiopathique. La
fermeture de ces défets est contre-indiquée.
Hypertension artérielle pulmonaire post-opératoire
La cardiopathie congénitale a été corrigée chirurgicalement, mais
l’HTAP soit persiste dans le post-opératoire immédiat soit va
réapparaitre des mois ou des années après la chirurgie. Le
phénotype clinique est souvent grave.
tome 43 > n89 > septembre 2014
HTAP associée. Pour faciliter et homogénéiser le diagnostic et par
conséquence la prise en charge, une nouvelle classification des
HTAP associées à des cardiopathies congénitales a été proposée
lors du congrès de Nice en 2013 (encadré 2) [1]. Tout patient
ayant une cardiopathie congénitale et une suspicion d’HTAP doit
être évalué dans des centres spécialisés qui peuvent proposer au
cas par cas, soit une correction de la cardiopathie si c’est possible,
soit une thérapie médicamenteuse et même une transplantation
cardiopulmonaire en dernier recours.
HTAP associée à une schistosomiase
Depuis 2008, l’HTAP associée à une schistosomiase fait partie
du groupe 1 des HTP. La schistosomiase touche 200 millions de
personnes au niveau mondial, dont 10 % vont développer la
forme hépatosplénique [27,28]. Parmi les patients avec
atteinte hépatosplénique, 5 % vont avoir une HTAP qui devient
par conséquence la forme d’HTAP la plus courante au monde
[27,28]. Le mécanisme est multifactoriel, impliquant l’hypertension porto-pulmonaire, l’inflammation locale due aux oeufs
de schistosoma et l’obstruction mécanique par les oeufs. Le
résultat se traduit par des modifications histologiques artérielles pulmonaires à type de lésions plexiformes, similaires à ceux
de l’HTAPi [27]. La mortalité de l’HTAP associée à la schistosomiase peut atteindre 15 % à 3 ans, mais les traitements
spécifiques de l’HTAP semblent améliorer le pronostic [28].
Groupe 1’ : maladie veino-occlusive pulmonaire et
hémangiomatose capillaire pulmonaire
La maladie veino-oclusive (MVO) et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP) sont des pathologies rares et graves.
Sur le plan histologique, la MVO et l’HCP sont caractérisées, en
proportions différentes, par une prolifération intimale au
niveau des veines septales associée à une dilatation et une
prolifération des capillaires pulmonaires [29]. Comme la preuve anatomopathologique est difficile à obtenir chez les
patients avec une HTP, une approche non invasive incluant
la tomodensitométrie thoracique, la fonction respiratoire, les
paramètres gazométriques et le lavage broncho-alvéolaire est
fiable dans la pratique courante pour affirmer le diagnostic
[29] (tableau II). La maladie se présente soit comme des cas
sporadiques, soit comme une forme familiale avec une transmission récessive, le gène EIF2AK4 étant impliqué [29,30].
Groupe 1’’ : hypertension pulmonaire persistante du
nouveau-né
L’HTPPNN a été décrite après l’utilisation des IRS par la femme
enceinte et reste une forme d’HTP grave avec une mortalité
élevée. Dans la classification des HTP Dana Point (2008),
l’HTPPNN faisait partie du groupe 1, mais dans la nouvelle
classification elle a été encadrée dans un groupe 1’’, car elle
présente plus de différences que de similitudes avec les HTAP
du groupe 1 [1,21].
941
HTAP associée une hypertension portale
Mise au point
Hypertension pulmonaire en médecine interne
A Seferian, G Simonneau
Tableau II
Approche non invasive pour le diagnostic de la maladie veinoocclusive
Scanner thoracique
Épreuves fonctionnels
respiratoires
Gaz du sang
Lavage broncho-alvéolaire
Micronodules flous
Lignes septales
Adénopathies médiastinales
DLCO effondré
Hypoxémie
Signes d’hémorragie
intra-alvéolaire avec
présence de sidérophages
DLCO : diffusion libre du monoxyde de carbone.
Groupe 2 : hypertension pulmonaire associée à des
maladies du coeur gauche
C’est probablement la forme la plus fréquente d’HTP. À part les
valvulopathies, le mécanisme le plus souvent retrouvé consiste
en une dysfonction diastolique du ventricule gauche qui va
entraîner une élévation des pressions de remplissage de celuici, une augmentation de la pression auriculaire gauche et, par
conséquence, une augmentation passive de la pression
artérielle pulmonaire [31]. Sur le plan hémodynamique, ces
patients avec une HTP post-capillaire « pure » ont une
PCP > 15 mmHg et un gradient de pression diastolique
(GPD = PAPd-PCP) < 7 mmHg. L’objectif pour ces patients est
l’optimisation de leur traitement cardiologique en essayant de
corriger leurs facteurs de risques. En fonction des résultats du
cathétérisme cardiaque droit, les patients ayant un
GPD > 7 mmHg ont une HTP post-capillaire avec une composante pré-capillaire et les traitements spécifiques de l’HTAP ont
été déjà testés dans de petites études sans résultats concluants
jusqu’à présent [1,31,32].
Groupe 3 : hypertension pulmonaire associée à des
maladies pulmonaires et/ou une hypoxémie
942
Les mécanismes impliqués dans cette forme d’HTP sont soit une
hypoxie alvéolaire, conséquence d’un apport insuffisant en
oxygène, soit une vasoconstriction hypoxique, mécanisme
réflexe dans les maladies respiratoires chroniques obstructives
ou restrictives. En fonction de l’hémodynamique artérielle pulmonaire, on distingue trois groupes de patients avec des maladies respiratoires chroniques : (i) patients sans HTP (PAPm
< 25 mmHg), (ii) patients avec une HTP (PAPm > 25 mmHg),
et (iii) patients avec une HTP sévère (PAPm > 35 mmHg ou
PAPm > 25 mmHg et Index Cardiac < 2 l/min/m2) [33].
Concernant l’HTP, l’utilisation des termes « proportionnée » ou
« disproportionnée » n’est pas recommandée. Les patients ayant
une HTP sévère sont peu nombreux et nécessitent une évaluation
exhaustive sur le plan fonctionnel, respiratoire, gazométrique et
de l’imagerie thoracique dans des centres experts. Jusqu’à
présent, il existe peu de données concernant l’utilisation des
traitements spécifiques de l’HTAP pour ces patients et, par
conséquence, leur utilisation doit être limitée à des situations
particulières.
Groupe 4 : hypertension pulmonaire
thromboembolique chronique
L’hypertension pulmonaire post-embolique (HTPPE) est liée à la
persistance et l’organisation fibreuse des caillots après une ou
plusieurs embolies pulmonaires aiguës. Cette forme d’HTP est
de plus en plus diagnostiquée et est potentiellement curable en
cas d’obstruction vasculaire proximale accessible à une
thrombo-endartérectomie [34]. Tous ces patients doivent
être évalués sur le plan hémodynamique et de l’imagerie,
dans des centres experts, afin de pouvoir décider de l’opérabilité. Pour les patients avec des formes non opérables, certaines études ont montré un bénéfice des traitements
spécifiques de l’HTAP, en particulier du riociguat. Dans certains
pays, l’angioplastie artérielle pulmonaire représente une
option thérapeutique pour ces patients [34].
Groupe 5 : hypertension pulmonaire ayant des
mécanismes multifactoriels incertains
L’HTP peut être observée dans des syndromes myéloprolifératifs chroniques dont la polyglobulie essentielle, la thrombocytémie essentielle et la leucémie myéloïde chronique. Les
mécanismes sont divers : insuffisance cardiaque gauche, hyperdébit ou asplénie. De plus, la splénectomie a été reconnue
comme facteur de risque, surtout pour les formes d’HTP postemboliques distales [1].
Le second sous-groupe inclut certaines maladies systémiques :
sarcoïdose, hystiocytose langerhansienne, lymphangioléiomyomatose, neurofibromatose. Les mécanismes impliqués
dans le développement de l’HTAP sont complexes et
associent : une vasoconstriction hypoxique conséquence de
l’atteinte parenchymateuse, et notamment pour la sarcoïdose
la présence de granulomes au niveau des vaisseaux pulmonaires, une compression extrinsèque par des adénopathies ou
une atteinte veinulaire [1,33,35].
Quelques cas d’HTP ont été rapportés dans la glycogénose de
type Ia, dans la maladie de Gaucher et dans des maladies autoimmunes de la thyroïde [1]. Parmi d’autres causes rares, on
retrouve également des HTP néoplasiques provoquées par des
emboles tumoraux ou des HTP associées à des médiastinites
fibrosantes à cause de la compression des artères et des veines
pulmonaires. L’insuffisance rénale chronique dialysée a également été rapportée comme cause rare d’HTP, essentiellement
sur des données échocardiographiques [1].
tome 43 > n89 > septembre 2014
Hypertension pulmonaire : définition, diagnostic et nouvelle classification
Conclusions
Le dernier congrès mondial sur l’HTP de Nice en 2013 a
reconfirmé les définitions de l’HTP et de l’HTAP sur les
données du cathétérisme cardiaque droit au repos. Ces
dernières années, cette stabilité a permis d’homogénéiser
la stratégie diagnostique pour pouvoir classer chaque HTP
dans un groupe particulier et avoir par la suite une prise en
charge adaptée. Les HTAP du groupe 1 suscitent toujours
beaucoup d’intérêt car, dans toute leur diversité étiologique
(idiopathiques, héritables, liées à l’infection VIH, portopulmonaires, liées aux connectivites, etc.), les similitudes
physiopathologiques et histopathologiques permettent l’utilisation des mêmes traitements spécifiques. Les HTP liées
aux maladies du coeur gauche font toujours partie du groupe
2 et celles associées à des maladies pulmonaires et/ou une
hypoxémie au groupe 3. De plus en plus de patients sont
diagnostiqués avec une HTP d’origine post-embolique, celleci constituant le groupe 4 de la classification. En dernier,
le groupe 5 regroupe les HTP liées à des mécanismes multifactoriels incertains, qui font objet d’une recherche continue qui
leur permettra dans le futur de se retrouver dans un des quatre
premiers groupes. Pour le futur, la découverte de nouveaux
facteurs de risque et la compréhension des mécanismes déjà
reconnus dans le développement des formes d’HTP sont deux
objectifs majeurs de recherche.
Mise au point
Hypertension pulmonaire en médecine interne
Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
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