Evolution de la chimiothérapie et des thérapies ciblées

Nouveautés en sénologie
Va-t-on quitter l’ère du prêt à porter pour
entrer dans l’ère du sur mesures ?
Récepteur aux
estrogènes
Récepteur à la
progestérone
Récepteurs Épithéliaux
transmembranaires
De la famille HER
La stimulation de ces récepteurs
Induit une prolifération cellulaire
Noyau
2
Famille des récepteurs HER composé de 4 récepteurs
transmembranaires à activité tyrosine kinase
Les récepteurs sont activés après interaction avec des ligands, les facteurs de croissance ayant un
degré variable de spécificité
HER2 n’a pas de ligand spécifique mais joue le rôle d’un co-récepteur pour l’ensemble des autres
membres de la famille
RECEPTEUR EPITHELIAL
HER 2
Les dimères contenant HER2 induisent une
signalisation mitogénique puissante
•
•
HER2 est le partenaire de dimérisation favori de tous les membres de la
famille HER et peut former des homodimères et hétérodimères1
Ce qui active de multiples voies de signalisation, produisant des effets
mitogéniques sur les cellules2
HER1 : HER2
HER2 : HER2
HER2 : HER3
HER2 : HER4
+
+++
++++
+++
Activité de signalisation
1. Huang et al. Cancer Res 2010; 70:1204–1214; 2. Rowinsky. Ann Rev Med 2004; 55:433–457
Transduction du signal par la
famille des récepteurs HER
 La phosphorylation
du domaine tyrosine
kinase par
homodimérisation ou
hétérodimérisation
du récepteur induit :
 un signal de
prolifération cellulaire
De survie ( réduction
de l’apoptose )
Effet angiogénique
Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51
Cancer du sein Her 2 +
• 15 à 20% des K du sein
• Risque de métastases cérébrales: OR =
1,82 (1,16-2,85) p = 0,009
– Explications? Risque accru de métas / SNC
liée à la surexpression, l’amélioration de la
survie permet aux métas d’apparaître ,
inefficacité du trastuzumab au niveau du SNC
• Risque de second cancer (autres que le
sein): OR = 0,33 (0,15-0,74) p = 0,007
G Viani, BMC Cancer 2007; 7:153
Mécanisme d’action de l’herceptine
Herceptin
Un double mécanisme d’action
Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51
Burstein H. N Engl J Med 2005;353(16):1652-1654
Effet lié au recrutement d’effecteurs
immunitaires
 Activation de la cytotoxicité
anticorps dépendante à médiation
cellulaire médiée par les récepteurs
de Fc et transporté par des cellules
immunitaires : macrophages,
cellules NK
(ADCC ; antibody dependant
cellular cytotoxicity)
conduisant à la lyse de la cellule
tumorale.
Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51
Prognostic des patientes présentant un cancer du sein
métastatique HER2+ traitées par trastuzumab
1,0
Négatif
Pas de trastuzumab
Trastuzumab
Probabilité de survie globale
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
12
24
36
48
60
Mois depuis diagnostic
Dawood SS ; ASCO 2008 A: 1018
Résistance au Trastuzumab
• En situation adjuvante
– 20% des patientes Her 2 + connaîtront une
progression tumorale ( cérébrale en particulier ).
– Le Trastuzumab diminue le risque de rechute de
50% et ne prévient que de la ½ des récidives.
En situation métastatique.
40% des patientes Her2 + ne répondent pas au
Trastuzumab.
Ces données suggèrent l’existence
de résistances acquises
de résistances spontanées.
Evolution des thérapies ciblées
ciblant
HER 2
1998
2005
Etudes randomisées
Démontrant le bénéfice
Du trastuzumab
2007-2008
2010
2011-2012
Etudes précoces
Pertuzumab
T-DM1
Nératinib
Résultat de
3 études en adjuvant
pour le trastuzumab ( herceptin R)
AMM du lapatinib
Phases 3
Pertuzumab
T-DM1
Phase 2 randomisées
Pour T-DM1
Etudes pré opératoire
Avec double blocage T-P
Thérapie ciblée dans les
cancers du sein métastatiques
que faire si progression sous
trastuzumab
Lapatinib
T-DM1
Pertuzumab
Lapatinib
Voie de signalisation HER2
Trastuzumab
HER2/HER3
Lapatinib
PTEN
TORC2
PI3K
Ras
PIP3
Raf
Akt
PDK1
Tuberin
MEK
Erk
Rheb
TORC1
Rsk
• Les traitements antiHER2 comprennent
des anticorps
monoclonaux dirigés
contre le domaine
extracellulaire
(trastuzumab) et des
petites molécules
inhibitrices de la
tyrosine kinase
(lapatinib)
Baselga J et al. SABCS 2010
Taxane + Trastuzumab versus Taxane
+ Lapatinib NCIC CTG MA.31/EGF108919
• 1ère ligne métastatique Her2+++
• 636 patientes
R
(n = 636)
Traitement expérimental
LTAX/L
Lapatinib
+ taxane
24 semaines
Lapatinib
jusqu’à
progression
Objectif principal = survie sans progression
Traitement standard
TTAX/T
Trastuzumab
+ taxane
24 semaines
Trastuzumab
jusqu’à
progression
Population ITT pour SSP : n = 318
Population ITT pour SSP : n = 318
Population évaluée pour la tolérance : n
Population évaluée pour la tolérance : n
ASCO® 2012 - D’après Gelmon K et al., LBA671
= 313
= 317 actualisé
Taxane + Trastuzumab versus Taxane + Lapatinib
NCIC CTG MA.31/EGF108919
100
Survie sans progression (ITT)
80
SSP (%)
TTAX/T : médiane SSP TTAX/T = 11,4 mois
LTAX/L : médiane SSP LTAX/L = 8,8 mois
60
HR = 1,33 ; IC95 : 1,06-1,67
(p = 0,01)
40
20
0
Mois
0
Patientes à risque (n)
TTAX/T
318
LTAX/L
318
5
10
15
20
25
30
35
40
223
218
110
85
44
35
21
13
8
2
1
0
0
0
0
0
ASCO® 2012 - D’après Gelmon K et al., LBA671 actualisé
NSABP B-41 : évaluation du lapatinib en néoadjuvant dans le cancer du sein HER2+
Tissus pour
analyse des biomarqueurs
Tissus pour
analyse des biomarqueurs
Cancer du
sein
opérable
HER2+
R
Chirurgie
AC  wP + T
AC  wP + L
529 ptes
Trastuzumab
pendant 1 an
AC  wP + T + L
T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wP = paclitaxel hebdomadaire
•
Critères : pCR, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale
ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
•
Critère de jugement principal
– Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non
significative)
Critère secondaire
– pCR sein et ganglions : limite de la significativité
Taux de réponse histologique
100
p = 0,056
p = 0,78
80
Pourcentage
•
NSABP B-41 : Lapatinib en néo-adjuvante
dans le cancer du sein HER2+ (2)
60
60,2
49,4
47,4
AC  wP + T
(n = 176)
AC  wP + L
(n = 171)
40
20
0
AC  wP + T + L
(n = 117)
wP = paclitaxel hebdomadaire
ASCO® 2012 - D’après Robidoux A et al., LBA506 actualisé
Ces résultats
• Confirment les données de l’ essai NéoALTTO (1) et
contredit l’essai GeparQUINTO qui montrait une infériorité
du bras lapatinib (2)
Références
•
1. Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast
cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.
Lancet 2012;379(9816):633-40.
•
2. Untch M, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant
anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):135-44.
Pertuzumab
• Pertuzumab: anticorps se fixant sur un epitope
différent du Trastuzumab sur le récepteur
HER2, bloquant la dimérisation d’HER2
Site de
liaison HER3
Pertuzumab et trastuzumab se lient à différents
domaines de HER2
Pertuzumab
Trastuzumab
se lie à un domaine
spécifique et inhibe
l’hétérodimérisation
activée par le ligand2
se lie au sous-domaine IV et
active
la toxicité cellulaire
dépendante de
l’anticorps1
HER1,3,4
HER2
L’association des deux anticorps permet un blocage plus complet de HER23
1. Cho et al. Nature 2003; 421:756–760
2. Franklin. et al. Cancer Cell 2004; 5:317–328
3. Baselga et al. Clin Breast Cancer 2010; 10:489-491
Pertuzumab
Développement clinique dans les cancers du sein HER2positifs
Néoadjuvant
/Adjuvant
NEOSPHERE
(n = 417)
D + H vs D + H + P
vs H + P vs D + P
TRYPHAENA
(n = 225)
1ère ligne métastatique
CLEOPATRA
(n = 808)
D+H±P
FEC + D + H + P
vs C + D + H + P
PERUSE
(n = 1500)
T+H+P
APHINITY
(n = 3 806 )
Etude en adjuvant
VELVET
(n = 210)
V+H+P
2ème ligne
PHEREXA
(n = 450)
Cap + H ± P
3ème ligne
BO17929
cohorte 1+2 (n = 66)
P+H
BO17929
cohorte 3 (n = 29)
P mono puis P + H
PERTAIN
(n = 250)
H + AI ± P
Inclusions terminées
Inclusions en cours
Etude planifiée
D = docétaxel ; Cap = capécitabine ; V = vinorelbine ; H = Herceptin ; P = pertuzumab ; FEC = 5-fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide ; IA = inhibiteur de
l’aromatase ; T = taxane ; C = carboplatine ; T-DM1 = trastuzumab emtansine
Pertuzumab : Etude cléopatra
Design de l’étude CLEOPATRA
Patientes avec
maladie métastatique
HER2+
N = 808
1:1
Pertuzumab + trastuzumab +
docetaxel
(n = 402)
Placebo + trastuzumab + docetaxel
(n = 406)
• Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance
• Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance
• Docetaxel : 75 mg/m2 avec escalade à 100 mg/m2 selon la tolérance
• Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures
• Objectif principal : Survie sans maladie
• Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance
Etude CLEOPATRA
Survie sans maladie
1.0
Pertuzumab + T + D
Placebo + T + D
0.9
∆ = 6.1 mois
0.8
0.7
0.6
0.5
HR = 0.62
95% CI 0.51‒0.75
p<0.0001
0.4
0.3
0.2
0.1
12.4
0.0
0
5
10
18.5
15
20
25
30
35
40
10
7
0
0
0
0
Time (months)
n be à risque
Pertuzumab + T + D 402
Placebo + T + D 406
345
311
267
209
139
93
83
42
32
17
• D, docetaxel; T, trastuzumab
N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19.
Survie sans maladie évaluée indépendamment
dans des sous-groupes prédéfinis
En faveur du
pertuzumab
n
HR
IC 95 %
Toutes
808
0,63
0,52‒0,76
Non
Oui
432
376
0,63
0,61
0,49‒0,82
0,46‒0,81
Europe
Amérique du Nord
Amérique du Sud
Asie
306
135
114
253
0,72
0,51
0,46
0,68
0,53‒0,97
0,31‒0,84
0,27‒0,78
0,48‒0,95
<65 ans
≥65 ans
<75 ans
≥75 ans
681
127
789
19
0,65
0,52
0,64
0,55
0,53‒0,80
0,31‒0,86
0,53‒0,78
0,12‒2,54
Blanche
Noire
Asiatique
Autre
480
30
261
37
0,62
0,64
0,68
0,39
0,49‒0,80
0,23‒1,79
0,49‒0,95
0,13‒1,18
Maladie viscérale
Maladie non viscérale
630
178
0,55
0,96
0,45‒0,68
0,61‒1,52
positif
négatif
Non connu
388
408
12
0,72
0,55
0,55‒0,95
0,42‒0,72
─
IHC 3+
FISH-positif
721
767
0,60
0,64
0,49‒0,74
0,53‒0,78
Chimiothérapie (néo)adjuvante
précédente
Région
Groupe d’âge
Race
Type de maladie
Statut ER/PgR
Statut HER2
En faveur du
placebo
0
0,2
0,4
0,6
1
2
Analyses non stratifiées
ER, récepteur œstrogène; IHC, immunohistochimie; FISH, hybridation fluorescence in situ; PgR, récepteur progestérone;
Baselga J. et al. SABCS 2011
PFS, Survie sans progression
Survie globale : Analyse intermédiaire
prédéfinie (OS significative sera présentée au SABCS2012)
Suivi médian : 19,3 mois
100
90
Survie globale (%)
80
70
HR = 0,64
IC 95 % 0,47 ‒ 0,88
p = 0,0053
60
50
40
30
Ptz + T + D : 69 évènements
20
Pla + T + D : 96 évènements
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Temps (mois)
nbre à risque
Pertuzumab + T + D 402
387
367
251
161
87
31
4
0
0
Placebo + T + D
383
347
228
143
67
24
2
0
0
406
Baselga J. et al. SABCS 2011
Effets secondaires
Etude CLEOPATRA
Conclusion
• L’addition de pertuzumab à la
combinaison docetaxel + trastuzumab
permet une augmentation significative
de la survie sans maladie chez les
patientes avec une tumeur HER2+
traitées en première ligne métastatique
(HR = 0.62 [0.51‒0.75] p<0.0001)
Etude CLEOPATRA
Conclusion (2)
• Avec un recul médian de 19,3 mois et des données de
survie immatures, l’analyse intermédaire montre une
amélioration non significative de la survie globale dans le
bras avec pertuzumab (HR = 0.64 [0.47‒0.88] p = 0.0053)
• Le bénéfice apporté par le pertuzumab est mis en
évidence aussi bien dans les tumeurs RH+ que dans les
tumeurs RH-.
• Il n’y a pas d’augmentation de la toxicité cardiaque avec
l’adjonction du pertuzumab.
CLEOPATRA
Synthèse et perspectives
• Les résultats de l’étude CLEOPATRA démontre que l’association
pertuzumab, trastuzumab et taxotère augmente la survie sans
progression versus trastuzumab plus taxotere dans le cancer du sein
métastatique HER2-positif
• Le développement du pertuzumab se poursuit au stade métastatique
avec plusieurs essais cliniques actuellement en cours mais
également au stade précoce avec l’étude de phase III APHINITY.
• Le dossier d’enregistrement est en cours d’évaluation par la FDA et
l’EMA.
Trastuzumab emtansine (T-DM1):
Anticorps Conjugué anti-HER2
Trastuzumab emtansine (T-DM1):
Anticorps Conjugué anti-HER2
DM1
-
T
Trastuzumab emtansine (T-DM1), incluant la séquence de liaison
[Nmaleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate (MCC).
Une moyenne de 3,5 molécules de DM1sont conjugués à la région Fc de trastuzumab.
T-DM1 (trastuzumab-emtansine)
T-DM1 : mécanisme d'action
HER2
T-DM1
Relargage
de l'emtansine
P
Inhibition
de la polymérisation
du microtubule
P
P
Lysosome
Internalisation
Noyau
Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Trastuzumab emtansine (T-DM1)
Développement clinique dans les cancers du sein HER2positifs
Néoadjuvant
/Adjuvant
1ère ligne métastatique
2ème ligne
3ème ligne et plus
EMILIA
(n=991)
BO22857/TDM4874g
(n=153)
T-DM1 cardiac safety
MARIANNE
(n=1092)
H + T vs T-DM1 vs
T-DM1 + Pertuzumab
T-DM1 vs X + L
TH3RESA
(n=795)
T-DM1 Vs Physician’s
Choice
BO27938
(n= 1484)
T-DM1 vs H in non pCR
TDM4450g
(n=137)
H + T vs T-DM1
MO28231
T-DM1 Safety Study
(n=1000)
TDM4258g
(n=112)
T-DM1
TDM4373g
(n=67)
T-DM1 +Pmab Ph Ib/II
TDM4374g
(n=110)
T-DM1
TDM3569g
phase I T-DM1
(n=24)
Inclusions terminées
Inclusions en cours
Etude planifiée
Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine)
à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+
déjà traité par trastuzumab et taxanes (3)
Cancer du sein
localement avancé ou
métastatique
HER2+
(n = 980)
- Traitement antérieur par
taxanes et trastuzumab
- Progression sous
traitement (stade
métastatique)
ou dans les 6 mois
(traitement adjuvant)

R
T-DM1
3,6 mg/kg x 3/sem. i.v.
(n = 495)
Progression
Capécitabine per os
1 000 mg/m2 x 2/j,
J1-J14, x 3/sem.
+ lapatinib per os
1 250 mg/j en 1/j
(n = 496)
Progression
1:1
Critères principaux : SSP (revue par un comité indépendant),
SG et tolérance
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Caractéristiques démographiques des
patientes à l’inclusion (2)
Cap + Lap
(n=496)
T-DM1
(n=495)
Maladie mesurable par un comité de
revue indépendant, n (%)
389 (78)
397 (80)
Localisation des métastases, n (%)
Viscérales
Non-viscérales
335 (68)
161 (33)
334 (68)
161 (33)
Nombre de sites métastatiques, n (%)
<3
≥3
Inconnu
307 (62)
175 (35)
14 (3)
298 (60)
189 (38)
8 (2)
Statut ER/PR, n (%)
ER+ et/ou PR+
ER− et PR−
Inconnu
263 (53)
224 (45)
9 (2)
282 (57)
202 (41)
11 (2)
Étude EMILIA
Survie sans progression (revue indépendante)
Survie sans progression
1,0
0,8
Médiane
(mois)
Nombre
d'événements
Cap + Lap
6,4
304
T-DM1
9,6
265
0,6
Stratifié HR = 0,650 ; IC95 : 0,55-0,77 (p < 0,0001)
0,4
0,2
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Mois
Patients à risque par revue indépendante (n)
Cap + Lap 496
404
310
176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
130
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
183
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Étude EMILIA
Survie globale : analyse intermédiaire
1,0
84,7 %
0,8
77 %
65,4 %
SG
0,6
0,4
Médiane
Nombre
(mois)
d'événements
Cap + Lap
23,3
129
T-DM1
NR
94
Stratifié HR = 0,621 ; IC95 : 0,48-0,81 (p = 0,0005)
0,2
47,5 %
Critère d’efficacité préspécifié p = 0,0003 ou HR = 0,617
Mois
0,0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
469
438
364
296
242
195
155
129
97
74
52
31
17
7
3
2
1
0
484
461
390
331
277
220
182
149
123
96
67
46
29
16
5
2
0
0
Patients à risque (n)
Cap + Lap 496
T-DM1
495
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Survie globale : Analyse confirmatoire ESMO 2012
Médiane (mois)
Nb. D’évts
Cap + Lap
25.1
182
T-DM1
30.9
149
HR stratifié=0.682 (IC95%, 0.55, 0.85); P=0.0006
Proportion patientes vivantes
1.0
85.2% Limite d’efficacité pour arrêt étude P=0.0037 ou HR=0.727
0.8
78.4%
64.7%
0.6
51.8%
0.4
0.2
0.0
0
2
4
Nb à risques
Cap + Lap 496 471 453
T-DM1
495 485 474
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
159 133 110 86
197 164 136 111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Temps (mois)
435 403 368 297 240 204
457 439 418 349 293 242
Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR=0.70 (P=0.0012).
Taux de réponse objective (TRO) et Durée de réponse
(DR) chez les patientes ayant une maladie mesurable
TRO
DR
Différence : 12,7% (IC95% : 6,0-19,4)
P=0,0002
43,6%
Pourcentage
40
30,8%
30
20
10
120/389
173/397
1.0
Proportion sans progression
50
0
Médiane, mois (IC95%)
Cap + Lap
6,5 (5,5, 7,2)
T-DM1
12,6 (8,4, 20,8)
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Cap + Lap
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
T-DM1
Nb à risque
Cap + Lap 120 105 77 48 32 14
T-DM1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12
9
8
3
3
8
2
0
0
0
0
0
0
Étude EMILIA
Tolérance
Cap + Lap
(n = 488)
T-DM1
(n = 490)
Tous grades, n (%)
477 (97,7)
470 (95,9)
Grade ≥ 3, n (%)
278 (57,0)
200 (40,8)
5 (1,0)
1 (0,2)
52 (10,7)
29 (5,9)
7 (1,6)
8 (1,7)
Effets indésirables conduisant au
décès sous traitement, n (%)*
Effets indésirables conduisant
à l’arrêt du traitement
(tous traitements), n (%)
LVEF < 50 % et diminution
par rapport à l’inclusion
≥ 15 points (%)**
* Cap + Lap : CAD, défaillance multi-organe, coma, hydrocéphalie et ARDS ; T-DM1 : encéphalopathie métabolique
** Patients évaluables, Cap + Lap : n = 445 ; T-DM1 : n = 481
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Conclusions
T-DM1 a montré une meilleure efficacité par rapport à
l’association capécitabine + lapatinib
•T-DM1 a montré une amélioration significative de la SSP
 HR=0,650; P<0,0001
•La survie globale positive
 HR=0,621; P=0,0005
•La tolérance et les critères d’efficacité secondaires étaient en
faveur de T-DM1
Le T-DM1 devrait offrir une option thérapeutique
importante dans le traitement du cancer métastatique du
sein HER2-positif
L’année prochaine, l’essai
MARIANNE……..
Associant T-DM1
pertuzumab……..
Hormonothérapie
comment lutter contre les
mécanismes de résistance
Récepteur aux
estrogènes
Récepteur à la
progestérone
Récepteurs Épithéliaux
transmembranaires
De la famille HER
La stimulation de ces récepteurs
Induit une prolifération cellulaire
Noyau
47
EVER0LIMUS
• Apparition d’une nouvelle classe
thérapeutique : les inhibiteurs de MTOR
• Cancer du sein métastatique
• Étude Boléro 2
• Phase III = Exemestane ± Evorelimus
Abs S3-7
Hortobagyi et al.
EVORELIMUS. K S métastatique
724 patientes
- Patientes
ménopausées
- RE+
- KS localement
avancé ou
métastatique
- Progression
après létrozole
ou anastrozole
EVE 10 mg daily
+
EXE 25 mg daily (n=485)
R
Placebo
+
EXE 25 mg daily (n= 239)
Stratification : hormonosensibilité
méta viscérales ou non
EVORELIMUS; BOLERO 2
60
50,5%
50
percent
40
Everolimus + Exemestane
Placebo + Exemestane
30
25,5%
20
10
P<0,0001
P<0,0001
12%
1,3%
0
Réponse
Bénéfice
clinique
EVORELIMUS; BOLERO 2
HR = 0,44 595% Cl: 0,36-0,53)
Probabilty (%) of Event
100
EVE + EXE : 7,4 months
PBO + EXE : 3,2 months
80
60
40
EVE + EXE (E/N=267/485)
20
PBO + EXE (E/N = 190/239)
0
0
6
12
18
24
30
36
42 48 54
Time (weeks)
60
66
Survie sans progression
72
78
84
90
96
EVORELIMUS; BOLERO 2
Le futur
Les cellules tumorales circulantes
Les puces à ADN pour définir la chimiosensibilité
Le developpement des inhibiteurs de MTOR
Place et association des anti Her entre eux.
les anti parp
Hormonosensibilité
Le Futur…
A quel prix ……
EGF
Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002
Mab anti récepteur
Anti-erbB2(HER2)
2 1
Inhibiteurs Tyr Kinase
Anti-HER1, HER2, HER4
K K
Grb2 Sos
Shc
Shc
PI3K
Grb2
Akt
PTEN
m TOR inhibiteurs
mTOR
Sos
FKHR
GSK-3
Ras
RAS farnesyl
transferase
inhibiteurs
Raf
Raf inhibiteurs
MEK1/2
MEK
inhibiteurs
Bad
p27
MAPK
Cycline D1
Progression du
cycle cellulaire
P
survie
prolifération
9
Taxanes en adjuvant NGeicam 2003/02
F
500 mg/m2
A
50 mg/m2
C
500 mg/m2
Toutes les
3 semaines
R
F
500 mg/m2
A
50 mg/m2
C
500 mg/m2
Paclitaxel
100 mg/m2/ sem.
Durée du traitement : 18 semaines (A) versus 20 semaines (B)
1 800 patientes à risque NASCO® 2012 - D’après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé
Étude GEICAM 2003/02
Survie sans rechute (%)
Survie sans rechute
100
93 %
80
90 %
60
40
FAC + P
FAC
p = 0,0432
20
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Mois
ASCO® 2012 - D’après Martin M et al., abstr. 1001 actualisé
Signalisation
intracellulaire sous la
dépendance de HER
2
- Activité TK du récepteur
- Activation de la voie PI3K/Akt
- survie
- progression du cycle
cellulaire (mTOR)
- Activation de la voie RAS
- puis des
MAPkinases menant à la
prolifération cellulaire
- ou des RAC menant
à l’organisation du
cytosquelette pour la migration
PTEN
p27
Herceptin
Mécanismes d’action
Mécanisme d’action de l’herceptine
Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66
Récepteurs Epithéliaux
• Activation des récepteurs.
– A l’état basal sont inactifs sauf Her 2
– Deviennent activés
• Soit après fixation d’un ligand plus ou moins spécifique sur la
partie extra-cellulaire du récepteur. Il faut noter qu’ Her 2 n’a
pas de ligand connu.
• Après fixation du ligand il se produit un changement de
conformation du récepteur à l’origine de sa dimérisation qui
peut se faire soit sous la forme d’homodimère soit
d’hétérodimère.
• Her 2 est capable d’autodimérisation sans contact avec un
ligand. Les hétéro dimères sont plus puissants que les
homodimères.
EFFET DIRECT SUR LA CIBLE
Trastuzumab : Herceptin* : Ac Monoclonal spécifique de Her 2
HER2
HER3
PP
P
P
HER2
Trastuzumab
Inhibe le clivage
Protéolytique du domaine
Extracellulaire de Her 2
PI3K
HER3
PI3K
AKT
PDK1
Prolifération,
Réduction de l’apoptose
Effet angiogénique
Juuntilla et al. Cancer Cell. 2009;15:429-440.
PDK1
AKT
P P
Effet antiprolifératif,
Effet pro apoptotique.
Effet anti angiogénique.
EGF
Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002
Mab anti récepteur
Anti-erbB2(HER2)
2 1
Grb2
Inhibiteurs Tyr Kinase
Anti-HER1, HER2, HER4
K K
Shc
Shc
PI3K
Sos
Grb2
Akt
PTEN
m TOR inhibiteurs
mTOR
Sos
FKHR
GSK-3
Ras
RAS farnesyl
transferase
inhibiteurs
Raf
Raf inhibiteurs
MEK1/2
MEK
inhibiteurs
Bad
p27
MAPK
Cycline D1
Progression du
cycle cellulaire
P
survie
prolifération
Mécanisme d’action de l’herceptine. Effet
direct sur la cible. Effet pro apoptotique
•
•
•
•
Trastuzumab : Inhibe la phosphorylation de src ( qui régule négativement
PTEN)
Augmentation de la localisation membranaire de PTEN ( PTEN inhibe la
voie PI3K/AKT)
Inhibition de la voie PI3K/AKT entraîne une surexpression de la proteine
suppresseur de tumeur p27kip 1 ( p27 kip 1 inhibe CDK2 )
Inhibition de CDK2 régulateur positif du cycle cellulaire entraîne
– Arrêt du cycle cellulaire
– inhibition des mécanismes de réparation de l’adn
– induction de l’apoptose.
– Réduction de l’angiogénèse .Réduction des proteines pro angiogéniques
( VEGF, TGFα, Ang-1, PAI-1 )
Avec au total :
diminution de la survie
diminution de l’angiogénèse
diminution de la prolifération
diminution de la migration cellulaire;
Résistance au trastuzumab
• Mise en jeu de voies de survie anti-apoptotique
et notamment la voie PI3K/AKT/mTOR
(Phosphoinositide-3kinase, mammalian Target of Rapamycin) en
cas d’altération de la protéine PTEN (phosphatase
and tensin homologue) ce qui peut s’opposer à l’action
inhibitrice du trastuzumab (Nagata Y 2004)
• PTEN est une protéine qui inhibe l’activation de
AKT par la PI 3 kinase et donc s’oppose à l’effet
anti-apoptotique de cette voie
EGF
Baselga J et al. Cancer Cell.1:319-322, 2002
Mab anti récepteur
Anti-erbB2(HER2)
2 1
Grb2
Inhibiteurs Tyr Kinase
Anti-HER1, HER2, HER4
K K
Shc
Shc
PI3K
Sos
Grb2
Akt
PTEN
m TOR inhibiteurs
mTOR
Sos
FKHR
GSK-3
Ras
RAS farnesyl
transferase
inhibiteurs
Raf
Raf inhibiteurs
MEK1/2
MEK
inhibiteurs
Bad
p27
MAPK
Cycline D1
Progression du
cycle cellulaire
P
survie
prolifération
Herceptin: Mechanisms of Resistance - II
Signaling downstream of p95HER2 !
Clin Cancer Res, 2009, 15(24)
Herceptin: Mechanisms of Resistance - III
• Activation of
downstream
signaling
pathways
– PI3K/Akt/mTOR
– PTEN loss
– Raf/MEK/ERK
Pohlmann et al, CCR 2009
Hypothèses de résistance à Herceptin
Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66
Hypothèses de résistance à Herceptin
Mécanisme
Exemple
Altération du récepteur HER2
MUC4, complexe sialomucine, est surexprimé
dans les tumeurs mammaires agressives.
La surexpression de MUC4 diminuerait la liaison
des anticorps à HER2.
Augmentation du signal via les autres
membres de la famille HER
Les ligands de EGFR/HER1, HER3 et HER4
réduisent l’activité inhibitrice de trastuzumab.
Augmentation du signal par d’autres
récepteurs
Le récepteur de l’IGF-I (Insuline like growth
factor receptor) est un récepteur à activité TK
intrinsèque. Une surexpression de ce récepteur
réduit l’inhibition de la croissance tumorale
médiée par trastuzumab.
Déficit en PTEN
PTEN est un gène suppresseur de tumeur.
PTEN antagonise la fonction de PI3-K et régule
négativement l’activité Akt. Un déficit en PTEN
est corrélé à une résistance in vitro.
Compétition du site de liaison
Augmentation de HER2 sérique circulant.
Nahta R. Breast Cancer Research 2006;8:215
Moyens de contournement
des mécanismes de résistance au trastuzumab
Mecanismes de résistance
contournement
Récepteur tronqué . P95
Inhibiteurs de TKI ( lapatinib :
Tyverb*)
Inactivation de PTEN
Inhibiteur de mTOR ( Rad 001)
mutation PI3K
Inhibiteur de PI3K
Activation de l’angiogénèse
Inhibiteur du VEGF ( bévacuzimab :
avastin*)
Interaction avec IGF1R
Inhibiteurs spécificiques ou inhibiteurs
de la dimérisation de Her 2 (
Pertuzumab)
Interaction avec EGFR, Her 3
Inhibiteur spécifique ( géfinitif,
erlotinib) ou inhibiteur de la
dimérisation de her 2 ( pertuzumab)
Résistance au trastuzumab
• Molécules disponibles
• Inhibiteurs de tyrosine kinase.
• Lapatinib ( tyverb*)
– Cible Her 1et 2 au niveau de leur domaine
intra-cellulaire.
– Inhibe les formes tronquées de Her 2 (
p95erbB2).
– Bloque l’activation de ce récepteur.
– Petite molécule : passe la barrière hématoméningée contrairement aux anticorps
monoclonaux
Herceptin et pertuzumab se lient à
des domaines différents de HER2
Herceptin
HER2
Sous-domaine IV
de HER2




Herceptin n’inhibe pas la dimérisation
HER2
Herceptin empèche la multiplication du
récepteur HER2 à la surface de la cellule.
Herceptin bloque la voie de
signalisation HER2.
Herceptin présente les cellules à la
destruction par le système immunitaire
(ADCC).
Pertuzumab
HER3
Domaine de
dimérisation de HER2



Pertuzumab inhibe la
formation de dimères avec HER2.
Pertuzumab présente les cellules à
la destruction par le système
immunitaire (ADCC).
Pertuzumab n’empèche pas la
multiplication du récepteur HER2 à
la surface de la cellule.
NeoSphere
Rationnel
• L’inhibiteur de dimérisation HER2 pertuzumab (P)
augmente l’activité antitumorale de trastuzumab (H)
dans des modèles animaux de cancer HER2.1,2
• L’association de trastuzumab et de pertuzumab
(HP):
– Bonne tolérance
– Efficace dans les cancers du sein métastatiques en
progression après H
1. Scheuer et al. Cancer Res 2009;
2. Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;
3. Baselga et al. J Clin Oncol 2010.
Inhibition des autres récepteurs aux
facteurs de croissance
• Pertuzumab: HER2-HER3
– Etude CLEOPATRA
• Phase III, 1è ligne méta:
docetaxel/trastuzumab +/-pertuzumab
• Ciblage IGF-1R
– rhIGF-BP3
– IMC-A12
– BMS-554417
• Ciblage cMet: SU112714
Site de liaison
HER3
• Accroitre la toxicité du trastuzumab:
– T-DM1 (adjonction d’un agent inhibant
l’organisation des microtubules)
• Accroitre l’immunité vs HER2:
– Vaccins anti HER2
– Ertumaxomab (AC anti HER2 et CD3)
– Fragment Fc synthétisé pour favoriser la
liaison au FcRIII des cellules NK
T-DM1 (trastuzumab-emtansine)
T-DM1 : mécanisme d'action
HER2
T-DM1
Relargage
de l'emtansine
P
Inhibition
de la polymérisation
du microtubule
P
P
Lysosome
Internalisation
Noyau
Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res 2011.
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., LBA1 actualisé
Inhibition des autres récepteurs aux facteurs
de croissance
• Pertuzumab: AC monoclonal ciblant un
epitote différent de celui du Trastuzumab
HER2-HER3
– Etude CLEOPATRA
• Phase III, 1è ligne méta: docetaxel/trastuzumab
+/-pertuzumab
• Ciblage IGF-1R
– rhIGF-BP3
– IMC-A12
– BMS-554417
• Ciblage cMet: SU112714
Site de
liaison HER3
Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisation HER2
AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du
Trastuzumab HER2-HER3
 Pertuzumab est un anticorps
monoclonal humanisé, premier d’une
nouvelle classe de thérapie ciblée :
Les inhibiteurs de dimérisation
HER2
 En bloquant la dimérisation HER2,
pertuzumab inhibe les voies de
signalisation HER à l’origine de la
prolifération et de la survie des cellules
tumorales.
 Pertuzumab empêche la formation du
dimère HER2:HER3,
Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317-328
Augus et al. Cancer Cell 2002;2:127-137