Entérocolite neutropénique associée au docétaxel, un effet

Cas clinique
J Pharm Clin 2012 ; 31 (3) : 163-6
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Entérocolite neutropénique associée
au docétaxel, un effet indésirable rare
mais redoutable : à propos d’un cas
Neutropenic enterocolitis associated with docetaxel treatment,
a rare but frightening side effect: about a case
Marine Auffret 1 , Aurélie Descamps 1 , Christopher Thomas 2 , Christian Bonenfant 1 ,
Jean-Luc Desmaretz 2 , Christophe Canevet 2
1 Service de pharmacie, Centre hospitalier d’Armentières, France
<[email protected]>
2 Service de réanimation, Centre hospitalier d’Armentières, France
Résumé. Le docétaxel est largement utilisé dans le traitement du cancer du sein ou encore du cancer du poumon.
Ses toxicités digestive et hématologique sont connues. Nous présentons ici le cas d’une entérocolite neutropénique,
effet indésirable rarement décrit mais potentiellement fatal du docétaxel. Une femme de 60 ans, ayant reçu trois
cures de FEC (5-fluoro-uracile, épirubicine, cyclophosphamide) suivies de trois cures de docétaxel se présente aux
urgences sept jours après sa dernière cure de docétaxel pour une fièvre accompagnée de céphalées violentes,
douleurs abdominales, diarrhées et vomissements ainsi que d’une neutropénie. Le diagnostic de colite infectieuse
est alors posé et une antibiothérapie associant ceftriaxone-métronidazole est instaurée. L’évolution de la patiente
sera marquée par une aggravation de son état nécessitant son transfert en réanimation où l’évolution sera favorable
suite à une réhydratation, une mise au repos de l’intestin et une antibiothérapie à large spectre par pipéracillinetazobactam et ciprofloxacine. Devant l’absence de documentation bactériologique, l’étiologie retenue sera celle
d’une entérocolite neutropénique associée au docétaxel. Les signes cliniques de l’entérocolite neutropénique sont
peu spécifiques et le diagnostic est difficile. Le mécanisme en cause n’est pas connu mais une des hypothèses
est la survenue initiale d’ulcérations de la muqueuse digestive, associée à une neutropénie, un déséquilibre de
la flore intestinale, et une baisse de la circulation sanguine au niveau du cæcum, favorisant ainsi la pullulation
microbienne et la translocation bactérienne. La mortalité associée à cette manifestation est importante et estimée
entre 40 et 50 % par certains auteurs. L’entérocolite neutropénique devrait être évoquée chez tout patient traité
par docétaxel présentant des signes de colite. La prise en charge est symptomatique et une antibiothérapie à large
spectre est recommandée. Aucune recommandation n’existe concernant la réintroduction du docétaxel après une
entérocolite neutropénique, bien que certains auteurs préconisent son arrêt définitif.
Mots clés : docétaxel, entérocolite neutropénique, pharmacovigilance
Abstract. Docetaxel is widely used in the treatment of breast cancer or lung cancer. Its digestive and haematological toxicities are well known. We present here the case of a neutropenic enterocolitis, rarely described adverse but
potentially fatal following administration of docetaxel. A 60-year-old woman, who received three courses of FEC
(5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) followed by three courses of docetaxel appears to emergencies
seven days after her last course of docetaxel therapy for fever with severe headache, abdominal pain, diarrhea
and vomiting associated to neutropenia. The diagnosis of infectious colitis was then placed and an antibiotherapy
with ceftriaxone and metronidazole was instituted. The evolution of the patient was marked by a worsening of his
condition required her transfer to intensive care unit where the evolution was favorable after rehydration, a quiescence of the intestine and broad-spectrum antibiotics by piperacillin-tazobactam and ciprofloxacin. In the absence
of bacteriological documentation, the responsibility of docetaxel in this neutropenic enterocolitis was decided.
The clinical signs of neutropenic enterocolitis are non-specific and diagnosis is difficult. The mechanism involved
Tirés à part : M. Auffret
Pour citer cet article : Auffret M, Descamps A, Thomas C, Bonenfant C, Desmaretz JL, Canevet C. Entérocolite neutropénique associée au docétaxel, un
effet indésirable rare mais redoutable : à propos d’un cas. J Pharm Clin 2012 ; 31(3) : 163-6 doi:10.1684/jpc.2012.0222
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M. Auffret, et al.
is not known but one hypothesis is the occurrence of initial ulceration of the gastrointestinal mucosa, associated with
neutropenia, an imbalance of intestinal flora, and a decrease in blood flow to the cecum, thus promoting bacterial
overgrowth and bacterial translocation. Mortality associated with this event is significant and estimated at between 40
and 50% by some authors. The neutropenic enterocolitis should be considered in any patient treated with docetaxel
with signs of colitis. The management is symptomatic and a broad-spectrum antibiotics are recommended. There are no
recommendations concerning the reintroduction of docetaxel after a neutropenic enterocolitis, although some authors
advocate its discontinuation.
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Key words: docetaxel, neutropenic enterocolitis, side effects
L
e docétaxel est un agent cytotoxique de la famille
des taxanes. C’est un poison du fuseau qui agit
par la désorganisation du réseau intracellulaire
des microtubules interférant ainsi avec la mitose et
l’interphase. Cette molécule est largement utilisée, seule
ou en association, dans le traitement des cancers bronchiques, du sein, de la prostate, dans l’adénocarcinome
gastrique et dans le carcinome avancé des voies aérodigestives supérieures. Les principaux effets indésirables
sont hématologiques à type de neutropénie, concernant
plus de 50 % des patients et dans une moindre mesure
digestifs, rencontrés chez environ 5 % des patients [1].
Leur pronostic est le plus souvent favorable après une
adaptation posologique, l’arrêt définitif du protocole est
rarement nécessaire. Les entérocolites neutropéniques
associées au docétaxel sont par contre des entités pathologiques rares, de mécanisme pathogénique très particulier
et marquées par une mortalité élevée au cours desquelles l’arrêt total du traitement doit être discuté. À notre
connaissance une dizaine de cas ont été rapportés dans
la littérature anglo-saxonne [2-13]. Nous présentons ici le
cas d’une femme hospitalisée en réanimation suite à une
entérocolite neutropénique survenue sept jours après sa
troisième cure de docétaxel et proposons un état des lieux
des connaissances relatives à cette affection.
L’observation
Une patiente caucasienne, âgée de 60 ans, avec un indice
de masse corporelle à 35 (taille : 170 cm, poids : 103 kg),
se présente aux urgences pour une symptomatologie
digestive fébrile s’aggravant depuis deux à trois jours,
comportant des douleurs abdominales diffuses et intenses
à type de coliques essentiellement localisées en fosse
iliaque droite, une diarrhée non sanglante et des vomissements. Sept jours plus tôt, elle avait bénéficié d’une
troisième et dernière cure de docétaxel à la dose de
100 mg/m2 soit 200 mg. Son principal antécédent consiste,
en effet, en une néoplasie du sein gauche de grade SBR
3, RH (récepteurs hormonaux) négatif, HER-2 négatif,
diagnostiquée six mois auparavant, pour laquelle une
mastectomie partielle avait été réalisée préalablement à
sa chimiothérapie par un protocole FEC : 5-fluorouracile,
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épirubicine, cyclophosphamide, suivi de trois cures de
docétaxel à la posologie de 100 mg/m2 toutes les 3
semaines. La chimiothérapie avait été jusqu’ici bien tolérée et aucun effet secondaire majeur n’avait été constaté.
Une radiothérapie était prévue dans un second temps.
La patiente ne prenait aucun traitement particulier par
ailleurs.
L’examen clinique à l’admission retrouve une agitation, une fièvre à 39,4 ◦ C ; la palpation abdominale
est douloureuse avec une contracture en fosse iliaque
droite et une défense abdominale diffuse. Une diarrhée
non sanglante est observée. Il existe une déshydratation
extracellulaire avec tachycardie, pli cutané, oligurie, sans
marbrures ; la pression artérielle est conservée. Le reste
de l’examen ne permet pas d’identifier d’autres portes
d’entrée infectieuses.
Les examens complémentaires montrent : une leucopénie à 1 300 éléments/mm3 avec des polynucléaires
neutrophiles à 1 001 éléments/mm3 , des lymphocytes à
182 éléments/mm3 , une hémoglobine à 10,8 g/dL, des
plaquettes à 192 000 éléments/mm3 ; au niveau biochimique : CRP à 65 mg/L, urée à 6,68 mmol/L, créatinine à
85,7 ␮mol/L, bilirubinémie à 6 mg/L, TGO et TGP plasmatiques à 17 et 28 UI/L, amylase à 175 UI/L et lipase
à 1 925 UI/L. Les gaz du sang retrouvent une alcalose
respiratoire : pH à 7,52 ; pCO2 à 27,1 mmHg et pO2 à
67,1 mmHg. L’ECG ne montre pas de signe d’infarctus du
myocarde, et la radiographie pulmonaire est sans particularité.
La tomodensitométrie (TDM) abdomino-pelvienne
révèle un épaississement pariétal du cæcum, de l’iléon
terminal et du côlon ascendant. Une infiltration de la
graisse péri-viscérale avec un aspect de colite et quelques
adénopathies mésentériques infra-centimétriques sont
également observées. Le reste des structures est normal,
notamment les voies biliaires et le pancréas.
Dans ce contexte, une colite ischémique est considérée comme improbable et le diagnostic de colite aiguë
infectieuse, possiblement bactérienne est privilégié. En
effet, les entérocolites virales sont exceptionnelles au
cours du traitement par chimiothérapie des tumeurs
solides ; l’immunodépression étant beaucoup plus rare
que dans le traitement des hémopathies (même si
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 3, septembre 2012
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Entérocolite neutropénique associée au docétaxel
quelques cas ont été décrits). À la coproculture, la
recherche de la toxine de Clostridium difficile est
négative ; la réalisation d’une coloscopie ou d’une rectosigmoïdoscopie en urgence est différée par crainte d’une
perforation colique et un rapport bénéfice/risque estimé
défavorable. Une antibiothérapie intraveineuse par ceftriaxone (2 g par jour), métronidazole (500 mg trois fois
par jour) et amikacine (20 mg/kg par jour) est instaurée
en association avec une réhydratation parentérale par du
sérum glucosé isotonique 1 litre par 24 heures, une mise
au repos du tube digestif et par la suite une nutrition
parentérale totale.
Quarante-huit heures plus tard, l’état de la patiente
continue de se dégrader avec la survenue d’un syndrome septique sévère avec majoration du syndrome
inflammatoire (CRP à 514 mg/L), collapsus tensionnel,
insuffisance rénale aiguë (urée à 12,69 mmol/L ; créatinine à 357,1 ␮mol/L), dans un contexte de persistance
de la leucopénie à 2 200 éléments/mm3 . La patiente
est alors transférée en réanimation où elle bénéficie
d’une intensification des soins à visée symptomatique
et d’un changement d’antibiothérapie par pipéracillinetazobactam (4 g trois fois par jour) et ciprofloxacine
(500 mg deux fois par jour). Devant cette aggravation,
le diagnostic étiologique est reconsidéré et devant la
localisation essentiellement iléo-cæcale et le contexte thérapeutique, l’hypothèse d’une colite neutropénique au
docétaxel est finalement retenue comme la plus probable. L’évolution est finalement favorable avec une
normalisation tensionnelle en 24 heures, obtention d’une
apyrexie en 48 heures et normalisation des paramètres
biologiques.
Discussion
L’entérocolite neutropénique est une colite ulcéreuse intéressant en priorité le cæcum et le côlon ascendant, parfois
l’iléon terminal [2]. Il s’agit d’une pathologie redoutable
qui peut évoluer vers une pancolite puis se compliquer de nécrose, de perforation et de péritonite. Devant
l’absence de critères diagnostiques précis, le diagnostic
d’entérocolite neutropénique exige d’avoir éliminé les
autres causes possibles de colite, particulièrement infectieuses. La coproculture doit être réalisée avant toute
antibiothérapie et après avoir précisé la demande au
biologiste, notamment la recherche de Clostridium septicum et sa toxine. La recherche systématique de toxine
de Clostridium difficile permet d’écarter une colite pseudomembraneuse qui nécessite un traitement antibiotique
adapté. Devant un tableau d’iléite et de colite cæcale
(aussi appelée typhlite), la réalisation d’une rectosigmoïdoscopie en urgence est de peu d’utilité. La coloscopie
totale permet essentiellement de rechercher une colite
ulcérée typiquement due au cytomégalovirus (CMV).
J Pharm Clin, vol. 31 n◦ 3, septembre 2012
L’aspect macroscopique est très évocateur mais pas strictement spécifique et la preuve de l’implication du CMV
ne peut être obtenue que par la recherche d’ADN viral
sur des biopsies coliques par technique de PCR. Cet examen impose cependant une préparation colique parfaite
et augmente de manière conséquente le risque de translocation bactérienne et de perforation colique : le rapport
risque/bénéfice doit donc être soigneusement pesé. Dans
la mesure où les colites à CMV demeurent exceptionnelles
au cours des tumeurs solides traitées par chimiothérapie
[14], cet examen n’a pas été réalisé pour cette patiente.
Le mécanisme physiopathologique exact n’est pas
connu, mais l’hypothèse acceptée est la survenue initiale d’ulcérations de la muqueuse digestive, associée à
une neutropénie, un déséquilibre de la flore microbienne
intestinale, et à une baisse du débit sanguin au niveau
du cæcum, favorisant ainsi la pullulation microbienne et
la translocation bactérienne [3, 15, 16]. L’agent infectieux
très majoritairement impliqué est le Clostridium septicum,
commensal du côlon. D’autres germes peuvent également
être impliqués comme des bacilles à Gram négatif tels
que Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, des coccis à Gram positif, Candida sp. [4].
Les agents cytotoxiques anticancéreux, par leur toxicité hématologique et digestive (lésions de la muqueuse
digestive, modifications de la flore digestive), jouent très
vraisemblablement un rôle dans la survenue des entérocolites neutropéniques [17]. Plusieurs observations similaires
à la nôtre sont rapportées avec les taxanes : le paclitaxel [2, 18] et comme dans notre observation le docétaxel
[3-11]. Concernant plus particulièrement les entérocolites
neutropéniques associées au docétaxel, le délai moyen
de survenue est de huit jours après la cure de docétaxel
[6], au nadir de la neutropénie [12], et peuvent survenir après le premier cycle de docétaxel mais également,
comme dans notre observation, lors de cycles ultérieurs.
Pour Ibrahim et al., un facteur ischémique s’ajoute dans la
survenue des entérocolites neutropéniques associées au
docétaxel [6]. En effet, des biopsies du côlon effectuées
chez quatre patients ayant présenté une entérocolite, neutropénique ou non, associée au docétaxel, retrouvent des
lésions ischémiques.
D’autres types de colites sont également rapportés
avec le docétaxel : colites ischémiques, colites pseudomembraneuses [6, 10, 12, 13]. Certains auteurs proposent
que ces différents types de colite partagent la même
physiopathologie et représentent des degrés variables
d’inflammation de l’intestin associée au docétaxel [10].
L’incidence de ces entérocolites neutropéniques associées au docétaxel n’est pas connue. Li et al. retrouvent,
en 2004, pour les colites de manière générale une incidence de 1,9 % chez les patients traités par docétaxel [2].
Le pronostic est défavorable avec un taux de mortalité
important estimé entre 40 et 50 % [5, 6, 13].
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M. Auffret, et al.
La prise en charge thérapeutique est symptomatique
avec mise au repos de l’intestin, réhydratation intraveineuse, nutrition parentérale complète et antibiothérapie
à large spectre. La correction de la neutropénie permet
en général la résolution de l’entérocolite neutropénique.
Dans ce contexte cependant, l’utilisation de G-CSF reste
controversée [19]. La place de la chirurgie reste discutée
car elle est associée à un risque accru de complications
infectieuses [17]. Aucune recommandation concernant la
ré-introduction du docétaxel n’existe [12]. Li et al. ont étudié de manière rétrospective la survenue de colites chez
1 350 patients traités par taxanes [2]. Ils ont retrouvé 14
cas de colites parmi lesquels un patient est décédé. Le
taxane a été réintroduit chez deux patients entraînant la
récurrence de la colite. Sept patients ont vu leur dose de
taxanes réduite de 10 % sans que la colite ne réapparaisse.
Enfin pour quatre patients, le taxane a été arrêté et aucune
récurrence de la colite n’a été observée.
Ce cas illustre peut-être l’augmentation de la fréquence
des effets indésirables dose-dépendants sous docétaxel,
hématologiques et digestifs notamment, observés ces derniers mois en France. Selon l’ANSM (Agence nationale
de sécurité du médicament), une augmentation des effets
indésirables dose-dépendants est observée depuis la mise
sur le marché de la nouvelle formulation du docétaxel
(un flacon en solution prête à l’emploi) et serait liée à
une concentration du produit légèrement supérieure (+
1,01 %) avec le docétaxel nouvelle formulation qu’avec
l’ancienne présentation de docétaxel (solution à reconstituée + solvant) [20].
Conclusion
L’entérocolite neutropénique chez les patients traités par
docétaxel est rare mais cette complication est grave et
potentiellement fatale. Son diagnostic doit être évoqué
devant tout patient traité par docétaxel se plaignant de
douleurs abdominales. Il n’existe pas de recommandation
sur la poursuite ou l’arrêt du docétaxel lors de la survenue d’entérocolite neutropénique, mais l’imputabilité de
cette pathologie au docétaxel peut aboutir à des décisions
thérapeutiques majeures, comme l’arrêt du docétaxel.
Conflits d’intérêts : aucun.
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