Statines – bonnes pour le cœur, problématiques pour les muscles

recherche.ch
Forum Med Suisse 2010;10(4):71 71
Statines – bonnes pour le cœur,problématiques
pour les muscles1
Annette Draegera,Verónica Sanchez-Freirea,Eduard B. Babiychuka,Katia Monastyrskayaa,Hans Hoppelera,
Fabio Breila,Markus G. Mohauptb
aInstitut für Anatomie, Universität Bern
bAbteilung für Nephrologie/Hypertonie, Inselspital, Universität Bern
Introduction
Les maladies cardiovasculaires sont l’une des plus im
portantes causes de décès dans le monde occidental.
Un taux élevé de cholestérol favorise notablement leur
manifestation. Les statines, qui inhibent la production
endogène de cholestérol, en sont le traitement reconnu.
Mais 5à10% des patients ressentiront des douleurs
musculaires comme effet indésirable [1]. La situation
s’améliore en général après diminution de la dose ou
un changement de médicament. Mais parce que la ma
ladie de base persiste, une diminution de la dose, voire
une interruption complète du traitement, n’est la plu
part du temps pas indiquée.
La forme la plus grave de myopathie chez les patients
traités par statines, la rhabdomyolyse, est très rare.
Elle ne touche statistiquement que moins d’un patient
sur 100000. Mais si rare qu’elle soit, la rhabdomyolyse
est une complication potentiellement très dangereuse
[1]. Des douleurs moindres sont plus fréquentes, sur
tout à l’effort physique, de même qu’une myasthénie.
De tels effets indésirables discrets ne sont malheureu
sement pas pris au sérieux, pas plus par les patients
que par leurs médecins traitants.
But
Si le traitement par statines inhibe la synthèse de cho
lestérol par l’organisme, il est concevable que les mem
branes cellulaires en souffrent. Elles se composent en
effet en majeure partie de cholestérol. C’est la raison
pour laquelle notre projet a d’abord cherché à savoir si
un sevrage en cholestérol avait un effet sur les mem
branes des myocytes surtout. Notre question suivante
fut pourquoi la musculature squelettique est particu
lièrement sujette aux dégâts provoqués par les statines.
Dans un second temps, nous avons examiné dans
quelle mesure les problèmes musculaires diagnostiqués
cliniquement étaient en corrélation avec les lésions vi
sibles sur les biopsies. Nous avons en outre cherché à
savoir si la créatinekinase pouvait être un indicateur
d’une myopathie provoquée par les statines. Cet en
zyme est effectivement augmenté dans le sérum en cas
de pathologies musculaires.
Les hypocholestérolémiants ne provoquent des pro
blèmes quechez quelque 10% des patients traités. Dans
une troisième partie de l’étude, nous nous sommes
posé la question du pourquoi. Si nous pouvons savoir
rapidement quels patients sous statines risquent de dé
velopper une myopathie, il devrait être possible de sim
plifier le choix du médicament et d’optimiser le traite
ment et la surveillance des patients. Finalement nous
avons tenté d’améliorer les tests cliniques dans le but
de favoriser le développement de nouveaux hypolipé
miants.
Méthode
Depuis de nombreuses années, notre groupe de travail
àl’Institut d’Anatomie de l’Université de Berne
s’intéresse àl’équilibre lipides–protéines dans les mem
branes des cellules contractiles [2]. Nous étions donc à
même d’étudier la structure des cellules de la muscula
ture squelettique au microscope optique, électronique
et à fluorescence. Nous avons ainsi voulu d’abord exa
miner l’effet du sevrage de cholestérol sur les différents
systèmes membranaires de ces cellules [3].
Pour la partie clinique de notre étude, nous avons pré
levé des biopsies musculaires de la cuisse de quelques
patients pour en examiner les défauts structurels
(n = 83). 44 échantillons provenaient de patients sous
statines avec problèmes musculaires et 19 de patients
traités mais sans de tels problèmes. 20 biopsies pro
venaient de personnes non traitées par statines qui ont
servi de témoins. Nous avons dosé la créatinekinase
dans le sérum de tous ces sujets. Une analyse biolo
gique moléculaire de la musculature squelettique était
censée nous montrer si certains patients avaient une
prédisposition génétique à une myopathie due aux sta
tines.
Résultats
Les cellules de la musculature squelettique ont un
système membranaire complexe, les tubules T, avec
une structure lipidesprotéines particulière. Ce système
est conçu pour que les excitations nerveuses soient
transmises efficacementàl’intérieur de la cellule [2]. La
structure des membranes est si compliquée qu’un
stress mécanique intense du muscle squelettique peut
provoquer des lésions structurelles à ce niveau.
Ce risque est accru chez les patients sous traitement
par statines car elles inhibent un enzyme (l’HMGCoA
réductase) responsable de la production de cholestérol.
Les fibres musculaires squelettiques desquelles du cho
lestérol a été extrait in vitro montrent déjà que de très
1 Myopathie induite par les statines. Projet numéro:
405340-104679.
Programme national
de recherche PNR 53
«Santé musculosque-
lettique – douleurs
chroniques»

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Forum Med Suisse 2010;10(4):72 72
faibles doses d’un capteur de cholestérol (méthylb
cyclodextrine) provoque des anomalies marquées de
leur système membranaire [3]. Dans leur structure et
leur localisation, ces lésions sont identiques à celles que
nous pouvons voir dans les biopsies des patients sous
statines ayant des problèmes musculaires. Il s’agit de
dilatations locales du système des tubules T (fig. 1 x).
La moitié environ des patients souffrant de myalgies
sous traitement par une statine présente des vacuoles
dans les tubules T, parfois très marquées. Mais ces
vacuoles se limitent toujours à l’intérieur de la cellule,
aucune anomalie n’étant visible sur la membrane cellu
laire extérieure. Nous pouvons voir ici ou là de minus
cules déchirures à l’intérieur des cellules musculaires.
Chez les patients traités par statines et ne présentant
pas de myalgies, ces vacuoles ne sont que très discrè
tes. Dans la plupart des cas, ces problèmes musculaires
disparaissent après l’arrêt du médicament. Les dou
leurs et la vacuolisation du système membranaire
ne persisteront pendant des mois que chez de rares pa
tients.
Le dosage de la créatinekinase dans le sérum des pa
tients peut lui aussi donner un argument en faveur
d’une atteinte musculaire. Dans notre étude, la créatine
kinase n’a été nettement augmentée que chez les trois
patients ayant dû être hospitalisés en raison de violen
tes myalgies. Comme cet enzyme augmente aussi après
effort physique, il ne peut être qu’un marqueur condi
tionnel pour analyser l’intégrité musculaire. Ce dosage
ne donne apparemment des arguments fiables que si
les lésions musculaires sont déjà àunstade très avancé.
La nature de la lésion musculaire – l’apparition de va
cuolesdans le secteur membranaire conducteur
d’excitations – fait supposer qu’il s’y cache une pertur
bation de l’équilibre du calcium intracellulaire. Ce fait
permet de rechercher un marqueur génique impliqué
dans la régulation de la concentration intracellulaire de
calcium. Un tel marqueur pourrait éventuellement
révéler une prédisposition génétique à une myopathie
secondaire aux statines. Dans nos premières analyses
génétiques moléculaires, nous avons identifié un gène
(récepteur àlaryanodyne 3) surexprimé chez les patients
souffrant de douleurs musculaires dues aux statines et
présentant en plus des lésions tissulaires [4]. Il faut
maintenant d’autres études pour confirmer ce résultat.
Conclusion pratique
Certains patients ayant des taux sériques de lipides
augmentés réagissent à un traitement hypocholestéro
lémiant par des myalgies dont la cause peut être une
altération des cellules de la musculature squelettique.
Même si cette altération est minime, elle est ultrastruc
turellement visible. Des myalgies persistantes font que
de nombreux patients interrompent leur traitement, ce
qui peut présenter certains dangers pour leur survie. Ce
n’est que s’il est possible d’identifier et de caractériser
les patients à risque que le traitement actuel pourra
être amélioré et que d’autres traitements pourront être
développés.
Perspectives
De très nombreux patients ont besoin d’un traitement
hypolipémiant, et leur nombre est en constante aug
mentation. AuxEtatsUnis, uniquement 140 millions de
prescriptions de statines ont été enregistrées en 2006
(IMS Health, USA). Avec de tels chiffres, le diagnostic
rapide d’un effet indésirable pouvant se présenter chez
quelque 5 à 10% des patients a une grande importance.
Il est capital pour le bienêtre de ces patients et soulage
le système de santé de nations entières.
Message le plus important
Dans 5à10% des cas, le traitement par statines pro
voque des problèmes musculaires pouvant être graves.
Pour les prévenir, il faut reconnaître rapidement les pa
tients à risque potentiel.
Correspondance:
Prof.Annette Draeger
Institut für Anatomie
Universität Bern
CH-3012 Bern
draeg[email protected]
Références
1Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statinassociated myopathy.
JAMA. 2003;289:1681–90.
2Draeger A, Monastyrskaya K, Burkhard FC, Wobus AM, Moss SE,
Babiychuk EB. Membrane segregation and downregulation of raft
markers during sarcolemmal differentiation in skeletal muscle cells.
Dev Biol. 2003;262:324–34.
3Draeger A, Monastyrskaya K, Mohaupt M, Hoppeler H, Savolainen H,
Allemann C, et al. Statin therapy induces ultrastructural damage in
skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol. 2006;210:
94–102.
4Mohaupt MG, Karas RH, Babiychuk EB, SanchezFreire V, Mona
styrskaya K, Iyer L, et al. Association between statinassociated myo
pathy and skeletal muscle damage. CMAJ. 2009;181:E11–8.
Figure 1
Musculature squelettique humaine en coupe transversale semi-fine
(épaisseur 0,5 µm).
A: Muscle témoin normal.
B: Myocytes vacuolisés d’un patient souffrant d’une myopathie
due aux statines.
B
A