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La Lettre du Cardiologue - n° 367 - septembre 2003
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Vers un changement de stratégie thérapeutique
face à l’hypercholestérolémie
n 1977, le premier rapport du JNC (Joint National Com-
mittee)sur la détection, l’évaluation et la prise en charge
de l’HTA recommandait en première intention une
monothérapie par les diurétiques thiazidiques, au besoin à doses
élevées. Par la suite, les guidelines ont évolué pour autoriser le
recours à d’autres antihypertenseurs comme alternative aux diu-
rétiques mais, jusqu’en 1993, les monothérapies sont restées l’ap-
proche thérapeutique privilégiée. Il fallu attendre le sixième rap-
port du JNC, en 1997, pour que les associations d’antihypertenseurs
à faibles doses deviennent une option reconnue. L’étape suivante
sera, avec le septième rapport, la consécration de la bithérapie dans
le traitement de première intention de l’hypertension artérielle.
Cette évolution a été intimement liée à l’adoption de nouveaux
objectifs thérapeutiques, et donc à la nécessité d’un contrôle plus
rigoureux des chiffres tensionnels. Or un tel abaissement des
chiffres tensionnels est souvent inaccessible aux monothérapies,
même lorsque des doses élevées sont utilisées. En effet, à ces poso-
logies, l’effet bénéfique du médicament tendait à s’émousser alors
que les effets indésirables prenaient le dessus. Ainsi, le fait de qua-
drupler la dose quotidienne d’hydrochlorothiazide (de 25 mg en
une prise à 100 mg en deux prises) n’entraîne qu’une baisse
modeste des chiffres tensionnels, tandis que la fréquence des
troubles hydroélectrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie)
augmente de façon très significative. Depuis 1997, les associations
médicamenteuses fondées sur le principe de mécanismes d’action
différents, complémentaires, synergiques et/ou additifs ont permis
l’utilisation de doses plus faibles pour chacun des composants de
l’association. C’est ainsi que les bithérapies ont obtenu une place
de choix dans le traitement de l’hypertension artérielle, en per-
mettant à la fois d’augmenter l’efficacité antihypertensive et d’amé-
liorer la tolérance.
OÙ EN EST-ON DANS LA PRISE EN CHARGE
DES HYPERCHOLESTÉROLÉMIES ?
En matière d’hypercholestérolémie, une évolution similaire se des-
sine. Les objectifs thérapeutiques définis dans le NCEP (National
Cholesterol Education Program) et les sociétés savantes de car-
diologie européenne et française se sont durcis au fil du temps pour
aboutir à des indications qui reposent sur une stratification de plus
en plus précise du risque cardiovasculaire. Les taux de LDL-c
justifiant un traitement par les hypolipémiants ont ainsi été revus
à la baisse des deux côtés de l’Atlantique. Dès lors que le risque
cardiovasculaire est jugé élevé, le seuil d’intervention, qui repré-
sente en pratique l’objectif thérapeutique, est ainsi fixé aujourd’hui
à < 130 mg/dl de LDL-c en France, à < 115 mg/dl en Europe et à
<100 mg/dl aux États-Unis.
Pour atteindre ces objectifs, les statines sont actuellement les médi-
caments de première intention ; elles sont généralement utilisées
en monothérapie. Mais, à l’instar de la prise en charge de l’hyper-
tension artérielle, cette stratégie du médicament unique entraîne
un décalage entre les objectifs affichés dans les recommandations
et les résultats obtenus dans la pratique courante. En effet, face à
des taux plasmatiques de LDL-c qui restent élevés, la courbe dose-
réponse des statines est relativement plate : en doublant la posolo-
gie de ces molécules, la baisse complémentaire du LDL-c n’est que
de 6 à 7 %, au prix d’une nette majoration des effets indésirables,
tant hépatiques que musculaires.
Il semble donc logique de développer des associations médica-
menteuses, a fortiori si elles reposent sur des médicaments qui ont
des mécanismes d’action complémentaires.
L’ezetimibe (Ezetrol), premier inhibiteur sélectif de l’absorption
intestinale du cholestérol, agit en bloquant le passage actif du cho-
lestérol intestinal (biliaire et alimentaire) à travers la paroi intesti-
nale. Ce médicament, qui vient de recevoir son autorisation de mise
sur le marché européenne, sera mis à la disposition des praticiens
français dans les mois qui viennent. L’association d’ezetimibe à
une statine semble constituer une stratégie thérapeutique pertinente.
Cette association (ezetimibe + statine) permet d’opposer à l’hy-
percholestérolémie une double inhibition pharmacologique dont la
résultante est une baisse supplémentaire du LDL-c d’environ 18 %
(Davidson M et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in
patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol
2002 ; 40 : 2125-34.).
Grâce à cette association, le métabolisme du cholestérol est abordé
par ses deux sources essentielles : la synthèse hépatique et l’ab-
sorption intestinale. Cette double inhibition des deux sources du
cholestérol permettra d’éviter le recours à des doses plus fortes
de statines, avec, en corollaire, un bénéfice sur la tolérance et
l’observance.
Ce nouveau médicament devrait donc avoir deux indications pri-
vilégiées dans le traitement des hypercholestérolémies modérées
ou sévères :
–en coadministration avec les statines chez les patients qui ne sont
pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;
–en monothérapie en cas d’intolérance aux statines et chez les
patients pour lesquels un traitement par statine est considéré comme
inapproprié.
C. Watkins
Bibliographie
❏Ballantyne CM. Evolving concepts and a new approach for management of
hyperlipemia. Eur Heart J 2002 ; 4 (suppl. J) : J1-J3.
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