II. Statines - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

Pharmacologie – Michel Andréjak
MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS
I. Les différent médicaments hypolipémiants
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Les statines : inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Maintenant utilisés en première intention.
Fibrates. Utilisées en deuxième intention (du fait des effets indésirables).
Résines chélatrices des acides biliaires : colestyramine.
Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ezétimibe.
Acide nicotinique.
Autres : acides gras polyinsaturés.
II. Statines
1. Spécialités disponibles
Atorvastatine
Tahor®
10, 20, 40, 80mg
Fluvastatine
Leslol®, Fracta®
20, 40mg, LP 80mg
Pravastatine
Elisor®, Vasten®
20, 40mg
Rosuvastatine
Cresto®
5, 10mg
Simvastatine
Zocor®, Lodales®
20, 40mg
- Atarvastatine : très forte posologie nécessaire pour action hypolipémiant avec effets secondaires
musculaires.
2. Effets des statines
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Conséquences d’une inhibition compétitives de l’HMG-CoA2 réductase enzyme clef de la
synthèse du cholestérol.
Effets le plus marqué : diminution LDL-c (défini comme la cible thérapeutique princiaple -20 à 50%).
Baisse plus discrète des triglycérides -5% sauf si hyperlipidémie mixte ( -30%).
Augmentation de +5 à +10% du HDL-c.
Effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol (effets « pléïotropes ») qui peuvent
contribuer à améliorer le pronostic cardiovasculaires des patients prenant des statines :
o Amélioration de la fonction endothéliale ?
o Sur l’inflammation ?
o La coagulation ?
o La stabilité de la plaque d’athérome ?
3. Indication des statines
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Hypocholestérolémies pures ou mixtes : diminution de synthèse du mévalonate (précurseur du
cholestérol) à l’origine d’une augmentation du récepteur LDL-c et donc la clairance plasmatique
du cholestérol.
Prévention des événements cardiovasculaires en fonction du niveau de risque en visant un LDL-c
cible (après utilisation préalable d’un régime adapté). LDL-c cible sous statines :
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0 FdR : 2,2 g/L.
1 FdR : 1,9 g/L .
2 FdR : 1,6 g/L.
3 FdR : 1,3g/L.
Evénement cardiovasculaire préalable (tel que AVC, infarctus et AOMI) : 1g/L.
4. Statines et interaction
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Surtout simvastatine et à un degré de moins l’atorvastatine.
Avec les médicaments inhibiteurs du CYP 34 (donc risque de dosage avec risque vasculaires):
o Antiprotéases.
o Macrolides.
o Antifongiques azolés.
Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la pravastatine.
5. Effets indésirables
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D’abord musculaires. Cause du retrait du marché de la cérivastatine. Dose-dépendant, différents
stades :
o Myalgies avec ou sans augmentation du CPK, avec ou sans diminution de la force
musculaire.
o « Myopathies » si CCCPPPK > 10N.
o Rhabdomyolyse : libération de myoglobine avec risque d’insuffisance rénale aigue.
Autres effets indésirables, très rares voire exceptionenls :
o Poly-neuropathies (sensitives, sensitivomotrices), arthralgies.
o Elévation des transaminases. En fait, très rares atteintes hépatiques.
o Troubles digestifs : constipation, nausées.
6. Bon usage des statines
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Contre indication chez la femme enceinte.
Surveillance hépatique (par dosage des transaminases) au moins un taux à l’instauration du
traitement.
Pas de suivi systématique des CPK sauf si symptomatologie musculaire.
Connaitre le risque d’interactions médicamenteuses.
Prise de préférence le soir (activité maximale HMG-CoA réductase surtout la nuit).
III. Fibrates
1. Spécialités
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Bézafibrate : Bézifal®.
Ciprofibrate : Lipano®.
Fénofibrate : Lipanthyl® et génériques.
Gemfibrozil : Lipur®.
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2. Indications des fibrates
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Hypercholestérolémies (maintenant seulement en deuxième intention) et hypertriglycéridémies
isolées ou combinées en association avec régie adaptée.
Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la morbi-mortabilité cardiovasculaire.
Activité PPAR α. Effet sur la transcription des gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et HDL
 diminution des triglycérides et augmentation HDLc.
Diminution de la synthèse hépatique des triglycérides en inhibant la synthèse des VLDL.
3. Pharmacocinétique
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Forte fixation protéique à l’origine d’un risque de défixation de médicaments associés (exemple :
anti-vitamines K et donc risque hémorragique).
Elimination équilibrée : métabolisme hépatique + élimination rénale.
Contre-indication si insuffisance hépatocellulaire (pas tellement car métabolisme hépatique mais
car il y a un défaut de synthèse d’albumine et des protéines de transports des fibrates).
Eviter si syndrome néphrotique.
Diminution des posologies si insuffisance rénale.
Ne pas administrer en cours de grossesse.
4. Effets lipidiques
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Diminution cholestérol et LDL-c (-10 à -25%).
Diminution triglycérides (-45%).
Augmentation HDL-cholestérol (+15 à +25%).
5. Effets indésirables
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Troubles digestifs : nausées, diarrhées, etc.
Rarement : lithiase biliaire.
Augmentation des transaminases et quelques hépatites.
Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si insuffisance rénale ou hypo-albuminémie.
Augmentation de la créatininémie.
6. Interactions médicamenteuses
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Ensentiellemetn par défixation protéique (exemple : AVK et risque hémorragique).
Contre indication répaglinide (Novonorm®.
Association à risque musculaire : statines.
IV. Eztimibe
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Utilisé :
o Seul (Ezétrol®) en cas (intolérance aux statines).
o Ou en association avec celles-ci en cas d’efficacité insuffisante.
o (Association fixe avec simbastatine = Inégy®).
Inhibition sélective de l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire (et des phytostéroles).
Diminution de 20% du LDL-c.
Bien toléré, quelques céphalées, gastralgies, diarrhées.
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V. Acides omega-3-polyinsaturés
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Maxepa® et Omaco®, préparations pharmaceutique à base d’huile de chair de poissons.
Diminution des LDL et surtout des triglycérides.
Effet anti-athérogène et anti-agrégant.
VI. Acide nicotinique
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Forme pharmaceutique à libération prolngée (Niaspan®) destinée à diminuer les effets
indésirables des formes anciennes.
En association aux statines ou si statines mal tolérées.
Inhibe la libération des acides gras libres (AGL) à partir du tissu adipeux à l’origine d’une
diminution des triglycérides.
Active la lipoprotéine lipase ce qui permet :
o Une diminution de 8 à 16% du LDL-c.
o Une augmentation de 15 à 26% du HDL-C.
VII. Buts des traitements hypolypémiants
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Les essais thérapeutiques démontrent que l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et
dans une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont associés à une diminution de
fréquence des infarctus du myocarde.
Les essais menés avec différentes statines ont montré que la diminution prolongée du LDLcholestérol permet :
o De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus cérébraux constitués.
o De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les sujets non connus comme
coronariens mais à haut risque d’infarctus du myocarde.
VIII. Colestyramine
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Questran® (sachets 4g poudre).
Dans les hypercholestérolémies essentielles majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémie.
Résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une forte affinité pour les acides biliaires 
formation de complexes non résorbables  augmentation des taux plasmatiques de cholestérol
total et de LDL cholestérol qui sont des précurseurs des acides biliaires.
Effets indésirables : digestifs +++, constipation, douleurs abdominales parfois diarrhées,
météorisme, stéatorrhée, gout désagréable.
Interactions : complexation des anti-vitamines K, digitaliques, contraceptifs oraux, etc.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.