II. Statines - Cours de DCEM1 2010/2011 à Amiens

Pharmacologie – Michel Andréjak
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
MEDICAMENTS HYPOLIPEMIANTS
I. Les différent médicaments hypolipémiants
- Les statines : inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Maintenant utilisés en première intention.
- Fibrates. Utilisées en deuxième intention (du fait des effets indésirables).
- Résines chélatrices des acides biliaires : colestyramine.
- Inhibiteur de l’absorption intestinale du cholestérol : ezétimibe.
- Acide nicotinique.
- Autres : acides gras polyinsaturés.
II. Statines
1. Spécialités disponibles
Atorvastatine
Tahor®
10, 20, 40, 80mg
Fluvastatine
Leslol®, Fracta®
20, 40mg, LP 80mg
Pravastatine
Elisor®, Vasten®
20, 40mg
Rosuvastatine
Cresto®
5, 10mg
Simvastatine
Zocor®, Lodales®
20, 40mg
- Atarvastatine : très forte posologie nécessaire pour action hypolipémiant avec effets secondaires
musculaires.
2. Effets des statines
- Conséquences d’une inhibition compétitives de l’HMG-CoA2 réductase enzyme clef de la
synthèse du cholestérol.
- Effets le plus marqué : diminution LDL-c (défini comme la cible thérapeutique princiaple -20 à -
50%).
- Baisse plus discrète des triglycérides -5% sauf si hyperlipidémie mixte ( -30%).
- Augmentation de +5 à +10% du HDL-c.
- Effets indépendants de la baisse du LDL cholestérol (effets « pléïotropes ») qui peuvent
contribuer à améliorer le pronostic cardiovasculaires des patients prenant des statines :
o Amélioration de la fonction endothéliale ?
o Sur l’inflammation ?
o La coagulation ?
o La stabilité de la plaque d’athérome ?
3. Indication des statines
- Hypocholestérolémies pures ou mixtes : diminution de synthèse du mévalonate (précurseur du
cholestérol) à l’origine d’une augmentation du récepteur LDL-c et donc la clairance plasmatique
du cholestérol.
- Prévention des événements cardiovasculaires en fonction du niveau de risque en visant un LDL-c
cible (après utilisation préalable d’un régime adapté). LDL-c cible sous statines :

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o 0 FdR : 2,2 g/L.
o 1 FdR : 1,9 g/L .
o 2 FdR : 1,6 g/L.
o 3 FdR : 1,3g/L.
o Evénement cardiovasculaire préalable (tel que AVC, infarctus et AOMI) : 1g/L.
4. Statines et interaction
- Surtout simvastatine et à un degré de moins l’atorvastatine.
- Avec les médicaments inhibiteurs du CYP 34 (donc risque de dosage avec risque vasculaires):
o Antiprotéases.
o Macrolides.
o Antifongiques azolés.
- Pas d’interactions pharmacocinétiques pour la pravastatine.
5. Effets indésirables
- D’abord musculaires. Cause du retrait du marché de la cérivastatine. Dose-dépendant, différents
stades :
o Myalgies avec ou sans augmentation du CPK, avec ou sans diminution de la force
musculaire.
o « Myopathies » si CCCPPPK > 10N.
o Rhabdomyolyse : libération de myoglobine avec risque d’insuffisance rénale aigue.
- Autres effets indésirables, très rares voire exceptionenls :
o Poly-neuropathies (sensitives, sensitivomotrices), arthralgies.
o Elévation des transaminases. En fait, très rares atteintes hépatiques.
o Troubles digestifs : constipation, nausées.
6. Bon usage des statines
- Contre indication chez la femme enceinte.
- Surveillance hépatique (par dosage des transaminases) au moins un taux à l’instauration du
traitement.
- Pas de suivi systématique des CPK sauf si symptomatologie musculaire.
- Connaitre le risque d’interactions médicamenteuses.
- Prise de préférence le soir (activité maximale HMG-CoA réductase surtout la nuit).
III. Fibrates
1. Spécialités
- Bézafibrate : Bézifal®.
- Ciprofibrate : Lipano®.
- Fénofibrate : Lipanthyl® et génériques.
- Gemfibrozil : Lipur®.

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2. Indications des fibrates
- Hypercholestérolémies (maintenant seulement en deuxième intention) et hypertriglycéridémies
isolées ou combinées en association avec régie adaptée.
- Pas de démonstration d’un bénéfice indiscutable sur la morbi-mortabilité cardiovasculaire.
- Activité PPAR α. Effet sur la transcription des gènes régulateurs du métabolisme des VLDL et HDL
 diminution des triglycérides et augmentation HDLc.
- Diminution de la synthèse hépatique des triglycérides en inhibant la synthèse des VLDL.
3. Pharmacocinétique
- Forte fixation protéique à l’origine d’un risque de défixation de médicaments associés (exemple :
anti-vitamines K et donc risque hémorragique).
- Elimination équilibrée : métabolisme hépatique + élimination rénale.
- Contre-indication si insuffisance hépatocellulaire (pas tellement car métabolisme hépatique mais
car il y a un défaut de synthèse d’albumine et des protéines de transports des fibrates).
- Eviter si syndrome néphrotique.
- Diminution des posologies si insuffisance rénale.
- Ne pas administrer en cours de grossesse.
4. Effets lipidiques
- Diminution cholestérol et LDL-c (-10 à -25%).
- Diminution triglycérides (-45%).
- Augmentation HDL-cholestérol (+15 à +25%).
5. Effets indésirables
- Troubles digestifs : nausées, diarrhées, etc.
- Rarement : lithiase biliaire.
- Augmentation des transaminases et quelques hépatites.
- Rarement myalgies, rhabdomyolyses surtout si insuffisance rénale ou hypo-albuminémie.
- Augmentation de la créatininémie.
6. Interactions médicamenteuses
- Ensentiellemetn par défixation protéique (exemple : AVK et risque hémorragique).
- Contre indication répaglinide (Novonorm®.
- Association à risque musculaire : statines.
IV. Eztimibe
- Utilisé :
o Seul (Ezétrol®) en cas (intolérance aux statines).
o Ou en association avec celles-ci en cas d’efficacité insuffisante.
o (Association fixe avec simbastatine = Inégy®).
- Inhibition sélective de l’absorption intestinale du cholestérol alimentaire (et des phytostéroles).
- Diminution de 20% du LDL-c.
- Bien toléré, quelques céphalées, gastralgies, diarrhées.

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V. Acides omega-3-polyinsaturés
- Maxepa® et Omaco®, préparations pharmaceutique à base d’huile de chair de poissons.
- Diminution des LDL et surtout des triglycérides.
- Effet anti-athérogène et anti-agrégant.
VI. Acide nicotinique
- Forme pharmaceutique à libération prolngée (Niaspan®) destinée à diminuer les effets
indésirables des formes anciennes.
- En association aux statines ou si statines mal tolérées.
- Inhibe la libération des acides gras libres (AGL) à partir du tissu adipeux à l’origine d’une
diminution des triglycérides.
- Active la lipoprotéine lipase ce qui permet :
o Une diminution de 8 à 16% du LDL-c.
o Une augmentation de 15 à 26% du HDL-C.
VII. Buts des traitements hypolypémiants
- Les essais thérapeutiques démontrent que l’abaissement thérapeutique du LDL-cholestérol et
dans une moindre mesure l’élévation du HDL-cholestérol sont associés à une diminution de
fréquence des infarctus du myocarde.
- Les essais menés avec différentes statines ont montré que la diminution prolongée du LDL-
cholestérol permet :
o De diminuer la récidive des infarctus du myocarde, des infarctus cérébraux constitués.
o De diminuer la fréquence des infarctus du myocarde chez les sujets non connus comme
coronariens mais à haut risque d’infarctus du myocarde.
VIII. Colestyramine
- Questran® (sachets 4g poudre).
- Dans les hypercholestérolémies essentielles majeures (rebelles) sans hypertriglycéridémie.
- Résine échangeuse d’ions de gros PM ayant une forte affinité pour les acides biliaires 
formation de complexes non résorbables  augmentation des taux plasmatiques de cholestérol
total et de LDL cholestérol qui sont des précurseurs des acides biliaires.
- Effets indésirables : digestifs +++, constipation, douleurs abdominales parfois diarrhées,
météorisme, stéatorrhée, gout désagréable.
- Interactions : complexation des anti-vitamines K, digitaliques, contraceptifs oraux, etc.