Chapitre 8

Chapitre 8
Aspect post-thérapeutique
du cancer du rein
C. Roy • P. Barthélémy • E. Rust
Place de la thérapeutique
oncologique médicale
et radiothérapique
dans le traitement actuel
du cancer du rein
Traitement du cancer localisé
Le traitement de référence du cancer du rein
(CCCR) localisé est chirurgical. La néphrectomie
totale élargie, avec ou sans curage ganglionnaire
est réalisée soit par chirurgie ouverte, soit par
cœlioscopie et tout dernièrement « robotassistée ». Lorsque la tumeur fait moins de 4 cm et
se trouve localisée en périphérie du rein, une
tumorectomie ou une néphrectomie partielle sera
proposée afin de conserver du parenchyme sain et
le capital néphronique du patient.
Les indications des techniques d'ablation non
chirurgicales de destruction tumorale par le froid
(cryothérapie), la chaleur (radiofréquence) ou par
irradiation (radiothérapie stéréotaxique) sont limitées aux patients fragiles à risque chirurgical, à capital néphronique réduit (récidive tumorale après
chirurgie) ou atteints de tumeurs récidivantes héréditaires (VHL : maladie de von Hippel-Lindau).
Il n'y a actuellement pas d'indication de traitement adjuvant ou néoadjuvant pour une forme
localisée (stades I, II, III), en dehors du cadre
d'un essai clinique.
Traitement du cancer du rein
métastatique
Près de 30 % des CCCR sont métastatiques au
moment du diagnostic alors que 20 à 40 % des
patients ayant eu une néphrectomie pour un CCCR
localisé vont présenter une extension métastatique
secondaire. Dans cette dernière situation il sera
d'abord nécessaire de s'assurer de l'origine rénale
de la métastase par ponction biopsie percutanée. Le
CCCR présente un tropisme métastatique très
étendu néanmoins, les sites métastatiques préférentiels sont par ordre de fréquence décroissante : poumons, os, foie, cerveau, surrénale et loge de
néphrectomie. Le développement d'une tumeur
sur le rein controlatéral restant survient dans 1 à
2 % des cas, sans distinction possible entre métastase ou tumeur métachrone de novo. Après néphrectomie totale ou partielle, le taux de récidive locale
est identique, compris entre 3 et 27 %, mais de 2 %
pour une tumeur T1-3N0M0.
Place de la chirurgie au stade
métastatique
À l'ère de l'immunothérapie, la néphrectomie
était considérée comme un traitement standard en
raison du bénéfice de la néphrectomie sur la survie
des patients métastatiques. Avec l'arrivée récente
des antiangiogéniques, le rôle de la néphrectomie
première est à nouveau remis en question.
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La décision dépend actuellement de la taille tumorale, de son extension, de la cinétique de progression, de l'état général du patient, de son âge et de
la présence de comorbidités. Certaines équipes
considèrent que la néphrectomie de principe dans
les formes métastatiques permet une réduction de
la masse tumorale, et une meilleure réponse aux
traitements systémiques. Plusieurs études sont
actuellement en cours pour évaluer l'impact de la
néphrectomie sur la survie des patients à l'ère des
thérapies ciblées (étude CARMENA, etc.).
La métastasectomie peut avoir sa place à visée palliative (douleurs, compressions, fractures, etc.) ou
à visée curative. La métastasectomie à visée curative ne peut être envisagée que chez des patients
sélectionnés (bon pronostic, pauci-métastatiques)
et en cas de néphrectomie préalable.
Thérapeutiques médicales du cancer
du rein avancé
L'immunothérapie a été pendant près de 20 ans
la seule option thérapeutique disponible pour les
patients présentant un CCCR métastatique. La
découverte fondamentale qu'un défaut du système d'immunosurveillance pouvait être à la base
du développement du cancer et que la restauration des fonctions immunitaires pourrait induire
des régressions tumorales a conduit au développement de l'immunothérapie. L'interleukine-2
et l'interféron, deux activateurs puissants du système immunitaire en particulier des lymphocytes, ont ainsi largement été utilisés dans le
cancer du rein avancé. Mais seuls 10 à 15 % des
patients sont considérés comme répondeurs et au
prix de nombreux effets indésirables souvent très
mal supportés.
Le traitement des cancers du rein métastatique a
été bouleversé ces 5 dernières années par l'arrivée
des antiangiogéniques. Les avancées de la biologie
moléculaire ont permis une meilleure compréhension de la carcinogenèse rénale et ont révélé le rôle
fondamental de l'angiogenèse. L'identification
des voies de signalisation impliquées dans l'angiogenèse tumorale a conduit au développement de
nombreux médicaments ciblant cette voie de
signalisation, avec actuellement sept thérapeutiques disponibles.
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Biologie moléculaire des cancers du rein
Voie VHL-HIF-VEGF
Le cancer du rein conventionnel (75 % des cas) se
caractérise sur le plan moléculaire par une inactivation somatique du gène suppresseur de tumeur Von
Hippel Lindau localisé sur le bras court du chromosome 3. L'inactivation de ce gène conduit à la perte
de fonction de la protéine pVHL qui joue un rôle
essentiel dans la régulation de la dégradation de protéines par le protéasome en particulier les protéines
de la famille HIF (Hypoxia Inducible Factor). Il
existe deux formes de HIF : HIF1 et HIF2, toutes
deux régulées par pVHL. La perte de fonction de
pVHL conduit à une accumulation de HIF1 et
HIF2, facteurs transcriptionnels qui contrôlent l'expression de près de 80 gènes parmi lesquels le gène
VEGF et Plateled Derived Growth Factor (PDGF)
impliqués dans l'angiogenèse. Les carcinomes
rénaux se caractérisent donc par une induction de
l'angiogenèse par hyperexpression du VEGF-A et de
molécules apparentées (VEGF-C, PDGF, VEGF-D)
qui sont de puissants proangiogéniques.
Voie PI3K-Akt-mTOR
L'activation de la voie PI3K (phospho-inositidekinases)/Akt/mTOR via des récepteurs de divers
facteurs de croissance est cruciale pour la prolifération et la survie des cellules dans de nombreux types
de cancers, et plus particulièrement le cancer du rein,
qui en fait une cible thérapeutique privilégiée. mTOR
(mammalian Target of Rapamycin) est une sérinethréonine-kinase qui intervient dans la synthèse protéique par l'intermédiaire de la kinase S6 et du facteur
4EBP1. La protéine mTOR régule l'expression de
HIF1-α et β-HIF2, reliant ainsi la voie mTOR à celle
de l'angiogenèse. Le blocage de cette voie empêche
l'action du VEGF, et par conséquent la prolifération,
survie et migration des cellules endothéliales. Les
inhibiteurs de mTOR, en diminuant l'expression de
HIF, agissent ainsi sur l'angiogenèse tumorale.
Antiangiogéniques et inhibiteurs mTOR : études
et recommandations
Les traitements peuvent être regroupés en trois
familles : les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI),
les anticorps monoclonaux anti-VEGF ainsi que
les inhibiteurs de l'activité sérine/thréonine kinase
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Chapitre 8. Aspect post-thérapeutique du cancer du rein
de mTOR. Les algorithmes de prise en charge
thérapeutique reposent sur des résultats de larges
études randomisées de phase III dans lesquelles
les patients ont été stratifiés en différents groupes
pronostiques (tableau 8.1).
(Mitogen Activated Proteins-kinases) (inhibiteur de
RAS). L'étude TARGET réalisée en 2e ligne après
échappement aux cytokines [2] a conclu à un doublement de la survie sans progression pour le bras
sorafénib versus placebo.
Sunitinib (Sutent)
Le sunitinib est un inhibiteur multicible de tyrosine
kinase anti-VEGFR-1, 2, 3 anti-PDGFR et c-KIT
et Flt-3 ayant une activité antiangiogénique et antitumorale. Le sunitinib est à l'heure actuelle considérée comme le traitement standard en 1re ligne des
cancers du rein avancé. L'enregistrement du sunitinib en 1re ligne métastatique a fait suite aux résultats d'une étude de phase III entre un bras de
référence comportant de l'interféron et un bras
expérimental comportant le sunitinib. Les auteurs
rapportent une amélioration de la survie sans progression passant de 5 à 11 mois pour le bras sunitinib et un allongement de la survie globale atteignant
26,4 mois versus 21,4 mois [1].
Pazopanib (Votrient)
Le pazopanib est un TKI plus sélectif que les deux
précédents ciblant le PDGF-R, c-Kit et VEGF-R-1,
2 et 3. Son efficacité en termes de survie sans progression et de taux de réponse n'est pas inférieure à celle
du sunitinib. Cependant, son profil de tolérance
semble supérieur à celui du sunitinib comme l'a montré une récente étude selon laquelle 70 % des patients
et médecins préfèrent le pazopanib au sunitinib [3].
Sorafénib (Nexavar)
Le sorafénib est à la fois un TKI ciblant le VEGFR
et un inhibiteur de la voie des MAP-kinases
Bévacizumab (Avastin)
Le bévacizumab est un anticorps recombinant
humanisé inhibant spécifiquement les 5 isoformes
circulantes du VEGF. La fixation de l'anticorps
sur le VEGF empêche sa fixation sur le VEGF-R
exprimé sur les cellules endothéliales bloquant
ainsi le processus angiogénique. Le bévacizumab
est actuellement recommandé en 1re ligne métastatique en association avec l'interféron suite à
Tableau 8.1 Recommandations de l'European Society of Medical Oncology pour la prise en charge des carcinomes
rénaux avancés
Histologie et ligne de traitement Risque pronostique
Standard
Option
Sunitinib
Cytokines (IL-2 haute dose)
Bévacizumab + IFN
Sorafénib
Carcinome à cellules claires
1re ligne
Bon et intermédiaire
Pazopanib
Mauvais
Temsirolimus
Sunitinib
Sorafénib
e
2 ligne
Post-cytokines
Sorafénib
Sunitinib
Pazopanib
Axitinib
Post-TKI
Évérolimus
Sorafénib
Axitinib
3e ligne
Post-2 TKI
Évérolimus
Autres types histologiques
Temsirolimus
Sunitinib
Sorafénib
IFN : interféron ; IL : interleukine.
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l'allongement de la survie sans progression rapporté dans les études [4, 5].
Axitinib (Inlyta)
L'axitinib est le dernier TKI ayant obtenu son
AMM en 2012. Il s'agit d'un inhibiteur multikinase puissant anti-VEGF-R-1, 2, 3 PDGF-R et
c-kit (cibles similaires au pazopanib). Les recommandations le positionnent en 2e ligne après
échappement au sunitinib ou à une cytokine.
Éverolimus (Afinitor)
L'évérolimus est un inhibiteur de mTOR (derivé
du sirolimus utilisé comme immunosuppresseur
en greffe d'organe). Cette molécule est recommandée en 2e et 3e lignes de traitement des cancers du rein avancés après échec de TKI.
Temsirolimus (Torisel)
Le temsirolimus est un inhibiteur spécifique de
mTor indiqué depuis 2007 en 1re ligne pour les
patients porteurs des cancers du rein et appartenant au groupe de mauvais pronostic. Malgré
cette indication, le temsirolimus est souvent
réservé en pratique courante aux patients en mauvais état général.
Facteurs pronostiques
À l'ère de l'immunothérapie, plusieurs classifications moléculaires avaient été conçues en particulier
celle du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
L'arrivée des antiangiogéniques a remis en question
la validité de ce modèle pronostique de référence
[6]. Un groupe de travail international sur le cancer
du rein a récemment élaboré une nouvelle classification en trois groupes à partir de six critères :
• index de Karnoksky ;
• intervalle entre diagnostic initial et début de
traitement ;
• nombre de sites métastatiques ;
• taux d'hémoglobine, de calcium, de LDH
(lactate-déshydrogénase) ;
• taux de phosphatases alcalines ;
• et taux de globules blancs [7].
Perspectives
La majorité des patients vont tôt ou tard échapper
aux thérapeutiques antiangiogéniques en raison de
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l'émergence de mécanismes de résistance. Plusieurs
approches sont actuellement à l'étude afin de retarder ou de contourner ces mécanismes de résistance.
La première stratégie a été de combiner antiangiogéniques (TKI ou anticorps) et inhibiteur de
mTOR. Cette stratégie n'a pas montré de bénéfice
en termes de survie sans progression par rapport à
un traitement séquentiel qui reste donc le standard
en 2013 [8]. Une deuxième piste est le développement de l'immunothérapie de nouvelle génération
avec l'arrivée d'anticorps dirigés contre CTLA4
(ipilimumab), ou encore PD-1 ou son ligand qui
interviennent dans la régulation négative du système immunitaire. Enfin le dernier espoir repose
sur l'arrivée des TKI de dernière génération avec de
nouvelles cibles thérapeutiques.
Radiothérapie
Le cancer du rein et ses métastases sont considérés
comme radiorésistants. La radiothérapie garde
quelques indications essentiellement palliatives
symptomatiques pour le traitement des localisations métastatiques cérébrales et osseuses. Dans ce
dernier cas, l'objectif de la radiothérapie est soit
antalgique soit à visée décompressive en cas d'atteinte neurologique. Les lésions avec risque fracturaire élevé doivent quant à elles bénéficier d'un
traitement chirurgical (ostéosynthèse) ou en
radiologie interventionnelle (cimentoplastie), préalable à l'irradiation.
L'efficacité antalgique de la radiothérapie des
métastases osseuses de cancer du rein est établie
mais il persiste des divergences sur le niveau de dose
à délivrer et sur le fractionnement à utiliser. Les
mécanismes par lesquels la radiothérapie permet
d'obtenir un effet antalgique sont mal connus. En
effet, il n'y a pas de corrélation nette entre l'effet
antalgique obtenu, le site anatomique de la métastase osseuse ou encore la dose délivrée.
Globalement, la radiothérapie des métastases
osseuses permet d'obtenir un effet antalgique dans
70 à 80 % des cas. Il sera rapide ou au contraire
retardé mais se maintient relativement longtemps.
La radiothérapie externe a moins d'effet sur le
contrôle des métastases cérébrales ou sur les compressions médullaires : l'effet sur les symptômes
est modéré (moins de 30 % d'amélioration), et
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Chapitre 8. Aspect post-thérapeutique du cancer du rein
une réponse partielle sur le volume tumoral n'est
obtenue que dans 20 à 30 % des cas. L'association
à la radiothérapie conventionnelle de l'exérèse
d'une métastase du SNC (système nerveux central) peut permettre d'améliorer le pronostic, qui
néanmoins reste sombre. La radiothérapie stéréotaxique actuellement en plein développement
laisse espérer de nouvelles indications d'irradiation et devrait renforcer le rôle de la radiothérapie
dans la prise en charge des cancers du rein métastatiques (irradiation stéréotaxique cérébrale, irradiation de la tumeur primitive, etc.).
calement lorsqu'elle progresse, tout en restant
dans la fenêtre de curabilité. Cette option, réservée
à des cas particuliers, doit être discutée en RCP.
Évaluation de la réponse
précoce et tardive au traitement
Place de l'imagerie
morphologique et fonctionnelle
(fig. 8.1 et 8.2)
La technique de référence est la TDM avec injection
de produit de contraste. Elle a d'abord permis une
évaluation de la réponse thérapeutique basée essentiellement sur le critère de la taille avec le référentiel
Surveillance active
Elle consiste à contrôler régulièrement en imagerie
la tumeur et à la traiter médicalement ou chirurgi-
A
B
C
D
E
F
Fig. 8.1. Tumeurs rénales bilatérales chez un patient de 55 ans : TDM avec injection.
A, B. TDM temps artériel : volumineuse masse à centre nécrotique gauche, masse polaire supérieure droite (A), petite masse de
la lèvre antérieure du rein droit (B). C, D. Traitement par axitinib, bilan fin de deuxième cure, TDM injectée. Elle montre au temps
parenchymateux, une réduction des dimensions des lésions et une liquéfaction des lésions, quasi complète à gauche (C) et complète pour les deux lésions droites (D). Arrêt du traitement par le patient (effets indésirables majeurs). E, F. 6 semaines après,
décision RCP d'une néphrectomie partielle gauche, TDM postopératoire avec injection. Elle montre au temps parenchymateux
une nette repousse tissulaire intralésionnelle à droite.
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A
C
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B
Fig. 8.2. Tumeurs rénales bilatérales chez une patiente de 58 ans avec
antécédent de néphrectomie élargie gauche pour épithélioma 2 ans auparavant : TDM avec injection.
A. Temps artériel précoce : apparition d'une tumeur rénale droite (flèche) et
infiltration tissulaire en latéro-aortique gauche interprétée comme fibrose
inflammatoire (tête de flèche). B. Fin de traitement par sunitinib – temps artériel
précoce : réduction de taille et hypodensité intralésionnelle de la lésion rénale,
réduction quasi complète de l'infiltration latéroaortique gauche. C. Contrôle à
un an — temps artériel tardif — métastase surrénalienne droite (flèche), pas de
modification de la formation kystique du pôle inférieur droit (non montrée).
RECIST version 1.1 de 2009, de façon simple en
déterminant la somme du plus grand diamètre des
lésions cibles définies comme mesurables supérieures à 10 mm et à contours nets (5 lésions par
patient, 2 à 3 lésions par organe), en déterminant
des lésions non cibles mesurables ou non mais évaluables et en tenant compte des adénopathies supérieures à 15 mm de petit axe. La réponse est évaluée
sur le pourcentage de variation de cette somme en
quatre catégories :
• réponse complète (disparition de toutes les
lésions cibles et non cibles) ;
• réponse partielle des lésions cibles (diminution
de la somme des lésions cibles de plus de 30 %) ;
• stabilité des lésions cibles (somme comprise
entre +20 et –30 % sans nouvelles lésions) ;
• progression des lésions cibles (somme > 20 %).
Ce référentiel présente deux types d'inconvénients
majeurs. D'une part, il est imprécis car il existe
une variabilité inter et intra-observateur, une
variabilité des mesures selon la fenêtre en TDM,
une absence d'uniformité dans les protocoles d'injection, une absence de consensus sur le temps
d'acquisition optimal (certaines métastases comme
celles de cancer du rein sont mieux identifiées au
temps artériel que portal). La multiplication des
erreurs en additionnant tous ces facteurs aboutit à
un résultat final très imparfait. D'autre part, ce
référentiel ne tient pas compte du comportement
interne de la lésion.
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De plus, si l'évaluation de la taille est fiable pour
les drogues cytotoxiques, elle n'est pas applicable
aux thérapies ciblées antiangiogéniques. Ces nouveaux traitements, dont l'efficacité est démontrée sur le cancer du rein, entraînent la destruction
de la néovascularisation avec apparition précoce
d'une nécrose, souvent sans modification de
volume, de ce fait les critères classiques morphologiques RECIST sont inadaptés. D'où la nécessité
d'une imagerie fonctionnelle de la microvascularisation avec une analyse dynamique et une quantification afin d'évaluer précocement la réponse au
traitement. Elle peut se faire avec les trois modalités d'imagerie avec une injection de produit de
contraste. Les produits de contrastes iodés et
gadolinés diffusent dans l'interstitium. Le produit
de contraste ultrasonore reste intravasculaire. Le
scanner et l'IRM permettent une analyse séquentielle composée d'une multitude d'acquisitions
après une injection à fort débit au même niveau
lésionnel
pendant
plusieurs
minutes.
L'échographie permet une analyse en temps réel
de la prise de contraste. L'inconvénient de l'IRM
est la non-linéarité de l'intensité du signal avec la
concentration en gadolinium, celui de la TDM
reste l'exposition aux radiations ionisantes. Le
problème du recalage à cause des mouvements
respiratoires n'est pas encore résolu. Par ailleurs,
l'analyse des données est complexe et nécessite des
logiciels dédiés qui fournissent différents para-
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Chapitre 8. Aspect post-thérapeutique du cancer du rein
mètres de perfusion (volume sanguin tissulaire —
aire sous la courbe, maximum de rehaussement,
flux sanguin tissulaire — pente, temps de transit
moyen, perméabilité capillaire — Kps —, volume
de distribution interstitiel) [9, 10].
Il n'y a pas aujourd'hui de standardisation quant
au point de départ, au délai par rapport au début
du traitement, à la technique d'imagerie à utiliser
ou encore de consensus sur les meilleurs paramètres à utiliser pour évaluer la réponse précoce
au traitement. Une approche alternative a été proposée combinant les données morphologiques
avec la densité tumorale, à savoir définir la réponse
tumorale par une diminution de 10 % de la taille
de la lésion et/ou 15 % de densité sur le scanner
injecté. Dans ce cadre le temps portal appréciera le
rehaussement tardif dans la lésion [11, 12].
L'imagerie de diffusion en IRM avec quantification
de la valeur de l'ADC est une autre voie pour l'évaluation précoce de la réponse tumorale. La diffusion étant une mesure indirecte de la densité
tissulaire, elle permet de différentier, grâce à l'ADC,
le tissu tumoral viable qui a un ADC faible, du tissu
tumoral non viable — apoptose ou nécrose intratumorale induite par le traitement — qui se traduit
par une élévation de la valeur de l'ADC [13].
Cette imagerie est applicable en cas d'insuffisance
rénale, controverse classique à de multiples injections de produit de contraste. Elle est également
proposée pour évaluer la réponse aux thérapies
antiangiogéniques comme biomarqueur de la perfusion au niveau des microcapillaires et de la diffusibilité des protons des molécules d'eau dans les
tissus. Cette estimation de la composante perfusive et diffusive d'une tumeur est possible grâce à
l'utilisation de plusieurs valeurs de b. La modification des valeurs d'ADC permet une évaluation de
la réponse précoce au traitement [14, 15].
La différenciation entre tissu fibreux et récidive
tumorale pose parfois des difficultés, notamment
après radiothérapie en TDM : une récidive locale
apparaît en général comme une masse hypervascularisée dans la loge de néphrectomie, aussi bien en
IRM qu'en TDM, mais ces examens peuvent être
pris en défaut. En IRM, en séquence T2w le tissu
fibreux a un hyposignal franc pathognomonique,
entouré de travées, avec souvent un aspect rétrac-
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tile. Sa prise de contraste est possible mais faible.
Quelle que soit la modalité, l'apparition de nouvelles lésions est également à prendre en compte.
Place de la médecine nucléaire
L'imagerie tumorale rénale en médecine nucléaire
repose essentiellement sur la TEP-TDM. Le radiotraceur le plus utilisé en TEP-TDM est le fluorodéoxyglucose marqué au 18F, analogue structurel du
glucose qui permet l'appréciation du métabolisme
glucidique à l'échelle cellulaire. La TEP-TDM au
FDG est un examen incontournable en oncologie,
mais son usage dans les cancers rénaux reste toutefois assez limité. D'autres radiotraceurs, moins disponibles, ont démontré leur intérêt potentiel.
TEP-TDM au FDG (fig. 8.3)
TEP-TDM au FDG dans l'identification des sites
tumoraux
La TEP-TDM au FDG n'apporte pas de bénéfice
clair comparativement à l'imagerie morphologique dans la caractérisation des tumeurs rénales.
Les performances de l'examen sont extrêmement
variables selon les études, avec des sensibilités
variant de 32 à 88 %. Cette importante hétérogénéité est liée aux nombreuses variantes histopathologiques des cancers rénaux ayant une avidité
variable pour le FDG. Les tumeurs les plus agressives ont généralement une fixation plus intense
du fait d'un métabolisme glucidique de ces lésions
plus élevé. En outre, l'élimination urinaire du
FDG peut être responsable d'une importante activité pyélocalicielle qui peut gêner l'appréciation
de la fixation tumorale, en dépit d'acquisitions
réalisées sous couvert d'un traitement diurétique.
Elle n'est pas recommandée en routine.
Les données concernant l'intérêt de la TEP-TDM
au FDG dans le diagnostic et l'évaluation des
reprises évolutives locales après néphrectomie
totale, partielle, ou traitement radiologique interventionnel sont très limitées. Il n'est à l'heure
actuelle pas possible d'en préciser la place.
L'avidité des cancers rénaux pour le FDG étant
inconstante, la sensibilité et donc la valeur prédictive négative de l'examen est diminuée. L'absence
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Imagerie post-thérapeutique en oncologie
Fig. 8.3. Patient de 62 ans avec antécédent de carcinome à cellules claires du rein gauche pT3N1M0 traité par néphrectomie
élargie 20 mois auparavant : TEP-TDM au FDG.
L'image de projection d'intensité maximale (A) et la coupe de fusion thoracique (B) montrent un hypermétabolisme glucidique
intense en regard d'une masse pulmonaire droite paramédiastinale métastatique sans autre anomalie notamment au niveau rétropéritonéal gauche (C).
d'hyperfixation du FDG ne permet donc pas d'infirmer une récidive locale. À l'inverse, d'éventuels
faux positifs inflammatoires liés aux remaniements
post-thérapeutiques sont à prendre en compte en
cas d'hyperfixation sur le site préalablement traité.
Les résultats de l'examen sont donc à considérer
avec une grande précaution, et à intégrer avec les
autres examens d'imagerie réalisés ainsi qu'avec
les données histopathologiques de la lésion préalablement traitée.
En revanche, les performances de la TEP-TDM
au FDG dans la détection des atteintes extrarénales sont plus élevées. Les sensibilité et spécificité
globales de l'examen sont respectivement de
l'ordre de 63–100 % et 75–100 % [16].
Des études plus récentes se sont intéressées exclusivement à la récurrence tumorale et retrouvent
des performances élevées dans la détection des
lésions secondaires [17]. Elles seraient liées au
caractère plus agressif des contingents tumoraux
métastatiques, ce qui explique que chez certains
patients des lésions secondaires pourtant infracentimétriques peuvent apparaître plus fixantes que la
tumeur primitive elle-même. Pour autant, dans
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une perspective de suivi thérapeutique, la proportion d'examens faussement négatifs est plus importante que dans d'autres domaines oncologiques où
la TEP est utilisée. Ces faux négatifs sont liés d'une
part à l'avidité inconstante pour le FDG de certains types tumoraux et d'autre part à la résolution
spatiale moindre de la technique, d'où sa sensibilité inférieure à celle de l'imagerie morphologique
dans la détection des contingents tumoraux de
petite taille [17]. Bien qu'au final les performances
globales de la TEP-TDM au FDG ne soient pas
significativement différentes de celles du scanner
ou de l'IRM dans le diagnostic de récidive tumorale, l'ensemble des données ne permet donc pas
de proposer la TEP-TDM au FDG de manière systématique dans la surveillance après traitement
curatif chirurgical ou interventionnel des cancers
rénaux. En revanche, l'examen présente un intérêt
dans la caractérisation de lésions équivoques
découvertes au scanner ou à l'IRM, notamment
grâce à sa valeur prédictive positive élevée.
Pour la détection des lésions osseuses secondaires, la
TEP-TDM au FDG apparaît plus sensible que la
scintigraphie osseuse [18] en rapport avec le carac-
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Chapitre 8. Aspect post-thérapeutique du cancer du rein
tère plus fréquemment lytique de ces lésions. Mais
les études comparant ces deux examens sont
anciennes, et ne prennent pas en compte les dernières évolutions technologiques scintigraphiques
(acquisitions tomographiques couplées au scanner).
Enfin, la TEP-TDM au FDG revêt une valeur pronostique : l'intensité de fixation maximale du
FDG est prédictive de la survie globale et de la
survie sans récidive. Cette information pronostique n'est pas utilisée pour l'instant dans la définition de la stratégie thérapeutique.
TEP-TDM au FDG et évaluation de la réponse
aux thérapeutiques systémiques des cancers
rénaux avancés
La TEP-TDM au FDG n'est pas en mesure d'apprécier de manière fiable la réponse à l'immunothérapie [19]. En revanche, l'examen semble pouvoir
jouer un rôle important dans l'évaluation de la
réponse aux nouvelles thérapeutiques ciblées.
L'inhibition de plusieurs tyrosine-kinases par ces
traitements aboutit, entre autres effets, à une
moindre expression des transporteurs membranaire
du glucose, si bien que la fixation du FDG peut in
fine refléter l'ensemble des modifications métaboliques induites par le traitement. Plusieurs études
ont évalué la variation de la fixation tumorale du
FDG en regard de cibles thérapeutiques avant et
après instauration d'un traitement par sorafénib ou
sunitinib [20]. Une baisse de la fixation des lésions
tumorales est observée chez les patients répondeurs, précédant parfois la réponse thérapeutique
observable selon les critères RECIST. La TEPTDM au FDG permet en outre l'évaluation de la
réponse au traitement des lésions osseuses, ce qui
n'est pas possible sur des critères exclusivement
morphologiques. La réponse thérapeutique évaluée
par la TEP-TDM au FDG semble en outre avoir
une valeur pronostique indépendante : une diminution de plus 20 % de l'intensité de fixation des
lésions tumorales entre un premier examen préthérapeutique et un second examen réalisé après instauration du traitement est prédictive d'une survie
sans progression et même d'une survie globale plus
élevées. Les seuils et les variations d'intensité de
fixation prédictifs d'une réponse thérapeutique
sont en évaluation et l'adaptation des stratégies thé-
0002012310.INDD 175
175
rapeutiques en fonction de ces données reste encore
à définir.
Autres radiotraceurs
Girentuximab marqué à l'iode-124
Il est extrêmement prometteur dans la prise en charge
des carcinomes rénaux à cellules claires. Il s'agit
d'un anticorps chimérique se liant à l'anhydrase carbonique IX, antigène membranaire surexprimé de
manière homogène dans plus de 95 % des carcinomes rénaux à cellules claires et absent dans le
parenchyme rénal normal. Les sensibilités et spécificité de la TEP-TDM au 124I-girentuximab dans la
caractérisation des carcinomes rénaux à cellules
claires dépassent les 85 %, avec une valeur prédictive
positive de 94 % en cas de fixation. Ces performances
sont proches de la rentabilité diagnostique d'un prélèvement histologique invasif, et ouvrent donc la
perspective d'un diagnostic histologique positif par
l'imagerie [21]. Ce radiotraceur a également montré
son intérêt dans la détection de métastases ganglionnaires et viscérales occultes des carcinomes à cellules
claires, mais son rôle dans le suivi thérapeutique des
cancers traités reste à définir.
Acétate marqué au 11C
Ce radiotraceur reflète l'activité de l'acétyl-CoAsynthétase qui est augmentée dans les cancers
rénaux. La TEP-TDM au 11C-acétate semble permettre la détection des carcinomes rénaux avec
une sensibilité similaire à celle de la TEP-TDM au
FDG, mais n'a à ce jour pas été évaluée dans des
stratégies de surveillance.
Nitro-imidazoles marqués au 18F
Le fluoromisonidazole marqué au 18F (FMISO)
est un radiotraceur permettant d'apprécier l'hypoxie tumorale. La fixation est maximale dans
les conditions d'hypoxie sévère. L'importante
chimio et radiorésistance des carcinomes rénaux
étant pour partie en rapport avec des contingents
tumoraux hypoxiques, ce radiotraceur a été proposé pour l'imagerie des cancers rénaux. La sensibilité de l'examen dans la caractérisation des
lésions rénales ou extrarénales hypoxiques est
décevante [22].
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176
Imagerie post-thérapeutique en oncologie
Stratégie de surveillance
à long terme
Pour les cancers localisés stade pT1-pT2 de faible
grade, la survie à 5 ans est de 71–97 %. Elle chutait
entre 20 et 53 % pour les tumeurs localement
avancées pT3-pT4, N + et entre 10 et 20 % pour les
formes métastatiques. Ces chiffres sont en amélioration avec les nouvelles thérapies ciblées.
Le risque maximal de récidive se situe dans les 3 à
5 ans après chirurgie. Quarante-trois à 66 % des
récidives surviennent dans l'année, 70 % dans les
2 ans, 80 % dans les 3 ans et 93 % dans les 5 ans.
Des récidives plus tardives sont possibles avec une
fréquence variable en fonction du stade initial de
la maladie.
Le risque métastatique est directement corrélé au
stade pathologique. Différents facteurs pronostiques ont été identifiés : la taille de la tumeur, le
grade nucléaire de Fuhrman, le type histologique
avec présence d'une inflexion sarcomatoïde, l'existence de nécrose tumorale, l'atteinte de la voie
excrétrice, l'état général, l'expression du gène
Ki-67 et la ploïdie cellulaire. Ils permettent une
classification en trois catégories : faible risque,
risque intermédiaire et haut risque de récidive.
Un suivi régulier après néphrectomie élargie ou
partielle est mis en place pour dépister précocement une rechute. Le suivi est programmé au
moins dans les 5 ans, voir jusqu'à 10 ans en raison
de récidives très tardives. Si chacun s'accorde sur
une surveillance adaptée aux facteurs pronostiques
définis et aux sites préférentiels de récidive, il
n'existe pas aujourd'hui de consensus sur un protocole déterminé.
Le suivi biologique comporte une créatininémie,
un dosage des phosphatases alcalines et des tests
de biologie hépatique (gamma-GT, phosphatases
alcalines, transaminases). Ces derniers ne sont perturbés qu'en cas de métastases hépatiques et parfois en cas de récidives locales. La surveillance de
la fonction rénale fait partie du suivi
oncologique.
Les poumons et l'abdomen devant faire l'objet
d'une surveillance systématique, la TDM thoracique est couplée à la TDM abdominopelvienne.
0002012310.INDD 176
L'échographie réalisée en alternance entre deux
examens TDM est proposée par certains. Mais
l'examen TDM reste la référence. Un protocole
d'acquisition trois phases à l'étage abdominal
(sans injection, phase artérielle puis portale après
injection) est optimum. En effet la réalisation
d'un temps d'acquisition précoce en phase artérielle est un impératif car la plupart des tumeurs
rénales et leurs métastases sont hypervascularisées. Cependant, pour évaluer le contenu de la
masse sous thérapie ciblée, la phase portale est
indispensable pour mettre en évidence une prise
de contraste plus discrète et tardive. En cas de
fonction rénale altérée, l'IRM abdominale sera
privilégiée, sans ou avec injection après évaluation
du rapport risque/bénéfice attendu.
La recherche de métastases osseuses par radiographies, TDM ou IRM osseuses n'est réalisée qu'en
cas de signes d'appel cliniques. La scintigraphie
osseuse reste la référence pour l'évaluation de l'ensemble du squelette et chez les patients avec des
métastases connues. Il en est de même pour la
recherche de métastases cérébrales (IRM ou TDM
cérébrale) ou des localisations inhabituelles [23, 24].
Évaluation de la toxicité
thérapeutique
Le choix thérapeutique repose sur les recommandations issues des données de la littérature mais
également sur le profil de toxicité de chacune des
molécules disponibles. La connaissance de leur
gestion et l'éducation thérapeutique des patients
sont indispensables pour assurer une prise en
charge optimale des patients.
Les effets indésirables sont multiples et retentissent sur la qualité de vie. Le taux rapporté dans
les essais cliniques est voisin de 10 %.
Parmi les effets généraux, l'asthénie est l'effet
secondaire le plus fréquemment rapporté, en particulier avec le sunitinib. Sa cause est d'origine
multifactorielle nécessitant la recherche systématique d'une anémie, d'une hypothyroïdie ou de
toute autre cause potentielle qui puisse être corrigée. La dysgueusie, l'anorexie ainsi que la perte de
poids peuvent être observées avec l'ensemble des
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Chapitre 8. Aspect post-thérapeutique du cancer du rein
TKI ainsi que les inhibiteurs de mTOR.
Parmi les effets métaboliques, les inhibiteurs de
mTOR sont pourvoyeurs d'hyperglycémie et
d'hyperlipidémie, en raison du rôle de mTOR
dans l'adipogenèse et le métabolisme glucidique.
Une cytopénie est fréquente sous sunitinib, pouvant imposer un arrêt du traitement. Une toxicité
hépatique est possible sous pazopanib.
La toxicité cutanée, très rare avec le bévacizumab,
s'observe avec tous les TKI et inhibiteurs de
mTOR. On observe principalement des rashs
cutanés maculopapuleux, des sécheresses cutanées
ainsi que des prurits avec des fréquences variables
selon la molécule considérée. Le syndrome mainpied peut se voir avec tous les TKI en particulier le
sorafénib (30 % tous grades confondus) et se
caractérise par un érythème palmoplantaire pouvant être associé à des dysesthésies invalidantes.
La toxicité des muqueuses se traduit par la survenue
de mucites, gastrites et diarrhées. La diarrhée est
fréquemment observée avec les TKI (sunitinib,
sorafénib, axitinib) alors que la mucite s'observe
avec les TKI et mTOR.
La survenue de l'HTA a été rapportée avec tous
les antiangiogéniques quelle que soit la sous-classe
à laquelle ils appartiennent. Cependant elle est
moins spécifique et fréquente sous inhibiteurs de
mTOR. Elle est expliquée par plusieurs mécanismes : diminution de la densité en capillaires,
altération de la vasodilatation endothéliumdépendante et également glomérulopathie. Elle se
traduit par une protéinurie voire un syndrome
néphrotique. Elle ne doit pas faire interrompre le
A
177
traitement en dehors des rares cas d'HTA
malignes, d'insuffisance cardiaque associée, d'infarctus du myocarde, ou d'accidents vasculaires
cérébraux.
La pneumopathie non infectieuse (PNI) est la toxicité la plus redoutée des inhibiteurs de mTOR.
Cette pneumopathie de type interstitielle est le
plus souvent asymptomatique (PNI de grade 1),
mais peut se manifester par une légère dyspnée et/
ou toux (PNI de grade 2) ou dans ses formes les
plus graves (2–3 %) engager le pronostic vital
(PNI de grade 4). L'incidence est d'environ 35 %
et les premiers symptômes apparaissent en général
après 3–4 mois de traitement. La physiopathologie de la toxicité pulmonaire n'est quant à elle pas
complètement élucidée. Elle pourrait être le résultat d'une toxicité directe des inhibiteurs de mTOR
sur les pneumocytes, d'une dysfonction endothéliale ou encore d'un mécanisme immunoallergique. L'imagerie joue un rôle décisif dans le
diagnostic, le grading ainsi que la prise en charge
des pneumopathies non infectieuses. L'aspect est
caractéristique en TDM devant une image en
verre dépoli, bilatérale et lobaire inférieure avec
fibrose, imagées réticulées et bronchectasies de
traction (fig. 8.4).
De rares cas d'encéphalopathie postérieure réversible (céphalées, altération des fonctions mentales,
troubles visuels, etc.), liée à une rupture de la barrière hémato-encéphalique et à un œdème vasogénique de la substance blanche, ont été rapportés.
La responsabilité de l'HTA est évoquée. L'IRM
est spécifique de ce diagnostic. Le diagnostic dif-
B
Fig. 8.4. Pneumopathie interstitielle non infectieuse grade 3 chez une patiente traitée par Torisel (inhibiteur de mTOR).
Dyspnée majeure nécessitant une hospitalisation avec oxygénothérapie et corticothérapie. A. TDM initiale. Aspect typique : aspect
en verre dépoli lobaire inférieur, bilatéral avec images réticulées et bronchectasies de traction. B. TDM 10 jours post-thérapeutiques.
Régression des anomalies avec atélectasie sous segmentaire à droite.
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Imagerie post-thérapeutique en oncologie
férentiel avec des localisations secondaires est aisé.
Il s'agit d'une anomalie de la substance blanche
située préférentiellement dans les régions postérieures des deux hémisphères sous forme d'hypersignaux sous-corticaux bilatéraux en densité
protonique, en T2, FLAIR et diffusion au niveau
occipital, pariétal et parfois frontal. Le tableau clinique et les anomalies IRM régressent rapidement, sans séquelles, après l'arrêt du traitement.
Guidelines d'évaluation
de la réponse avec propositions
Il n'existe actuellement aucune recommandation
de référence pour le suivi des cancers du rein
détectés précocement ou évolués. Le suivi sera
plus ou moins fréquent suivant le risque de rechute
qui sera évalué par l'urologue ou l'oncologue
médical. Les examens complémentaires sont guidés par les symptômes et dépendent de chaque
situation clinique.
L'avis d'experts du Comité de cancérologie de
l'Association française d'urologie (CCAFU 2005)
a émis des recommandations avec un rythme et
des modalités de suivi en fonction de groupes pronostiques :
• après néphrectomie partielle ou élargie : un examen TDM abdominal réalisé entre 3 et 6 mois
après la chirurgie sert de document de base
pour préciser l'état du lit tumoral puis :
– pour les patients à faible risque, il est proposé
tous les ans un examen TDM thoracoabdominal et un bilan biologique optionnel,
jusqu'à 5 ans,
– pour les patients à risque intermédiaire, l'imagerie TDM est semestrielle pendant 3 ans
puis annuelle et un bilan biologique optionnel, jusqu'à 10 ans,
– pour les patients à haut risque, l'imagerie
TDM est semestrielle avec un bilan biologique, jusqu'à 10 ans ;
• suivi du patient métastatique : l'imagerie TDM
est réalisée tous les 2 à 3 mois et coordonnée
par l'équipe spécialisée.
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