nouveaux traitements dans l`angor instable

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C
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H
I
M
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2000, XXI, 3
SOMMAIRE
Évaluation thérapeutique
2000, XXI, 3
Le Point sur
NOUVEAUX TRAITEMENTS
DANS L’ANGOR INSTABLE
- ÉVALUATION CLINIQUE
- ÉVALUATION PHARMACO-ÉCONOMIQUE
LES VACCINS CONTRE LA
ROUGEOLE, LES OREILLONS
ET LA RUBÉOLE (ROR)
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire
Dossier du CNHIM
Échos du CNHIM
2000 Tome XXI, 3
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité,
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc
pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible.
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Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce
numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque
procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425).
3
Marie Caroline Husson
Jean-Marie Kaiser
Évaluation thérapeutique
NOUVEAUX TRAITEMENTS DANS L’ANGOR INSTABLE
1. Évaluation clinique
Éditorial
5
Ph Beaufils
Généralités
Introduction
Syndromes coronariens aigus
-Définitions
-Physiopathologie
Angor instable
- Épidémiologie et risques à court terme
- Classification
- Signes cliniques de l’angor instable
- Moyens diagnostics
Stratégies thérapeutiques
- Traitement anti-ischémique
- Traitement anti-thrombotique
8
8
8
9
11
11
11
11
13
15
17
18
Monographies
- Héparines :
Énoxaparine
Daltéparine
Nadroparine
- Anti-glycoprotéines IIb/IIIa :
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
Conclusion
2. Évaluation pharmaco-économique
25
31
37
43
51
57
66
72
Le Point sur
LES VACCINS CONTRE LA ROUGEOLE,
LES OREILLONS ET LA RUBEOLE (ROR)
Introduction
85
Virologie
85
Transmission
86
Rappels cliniques
87
Épidémiologie
92
Stratégie vaccinale
95
Présentation - Fabrication
96
Évaluation clinique
98
Effets indésirables
102
Grossesse et vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubéole 104
108
Renseignements thérapeutiques
Tarif 2000 (prix TTC)
Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 941,00 F,
Laboratoires : 1882,00 F,
Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 178,00F
Laboratoires : 355,00 F (tarif dégressif envisageable).
Échos du CNHIM
LES OUTILS DU CIRCUIT DU MEDICAMENT
Le CNHIM a été fondé dans une vision prospective d’un vaste réseau d’information sur le médicament, ramifié et
coordonné, au service de la sécurité des personnes soignées.
Aujourd’hui la préoccupation de sécuriser le circuit du médicament en ville comme à l’hôpital conduit au développement du concept de l’avis pharmaceutique. On peut estimer qu’une véritable prise de conscience des professionnels
s’est développée comme en témoignent les nombreuses enquêtes de pratiques* réalisées ces dernières années. Mais que
dire de l’état de la qualité des outils destinés à ce travail documentaire ? Tout système d’analyse de la prescription et de
construction de l’avis pharmaceutique repose à l’évidence sur une base de données actualisée, validée, dans laquelle les
informations issues des RCP (résumés des caractéristiques du produit) soient au moins présentes, et clairement référencées.
Telle est la stratégie de Thériaque.
La construction d’une telle base de données est une œuvre de longue haleine.
Reste aujourd’hui à envisager la nécessité de certification de la qualité de ces outils professionnels. Il faudra donc
que les professionnels utilisateurs et responsables élaborent les référentiels de ce domaine, et que l’Etat se décide à mettre
en œuvre la structure de certification. Une même structure ne devrait pas pouvoir être auteur et certificateur. Il faudra donc
que les rôles de chacun soient clarifiés.
En attendant référentiels et processus de certification, le CNHIM s’est fixé pour objectif de poursuivre la construction de sa base Thériaque tout en développant un système d’assurance qualité dans la logique des normes ISO 9000.
C’est ainsi que nous préparons l’avenir, en veillant à rendre cet outil professionnel apte à répondre à des fonctions
essentielles dans le circuit de la thérapeutique médicamenteuse.
Jean-Marie KAISER
Président du CNHIM
Marie Caroline HUSSON
Directrice du CNHIM
Rédactrice en chef
* - Lepaux DJ, Briançon S, Lecompte T, Delorme N et Pinelli C. Enquête sur les pratiques de prescription du médicament
à l’hôpital - concepts et méthode. Thérapie 1997 ; 52 : 559-67.
- Bontemps H, Fauconnier J, Bosson JL, Brilloit C, Calop J. Évaluation de la qualité de la prescription des médicaments
dans un CHU. J Pharm Clin 1997 ; 16 : 49-53.
- Pickard AS, Johnson JA, Farris KB. The impact of pharmacist interventions on health-related quality of life. Ann
Pharmacother 1999 ; 33 (11) : 1167-72.
- Brudieu E, Grain F, Bosson JL, Bontemps H, Guimier C, Calop J. Analyse pharmaceutique dans le cadre de la prescription informatisée. J Pharm Clin 1999 ; 18 (3) : 227-32.
Dossier 2000, XXI, 3
3
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Évaluation thérapeutique :
NOUVEAUX TRAITEMENTS
DANS L’ANGOR INSTABLE
1. Évaluation clinique
2. Évaluation pharmaco-économique
Dossier 2000, XXI, 3
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Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
É d i t o r i a l
ANGOR INSTABLE,
UN CONCEPT NOUVEAU POUR UN
TRAITEMENT MODERNE
L'angor instable est un syndrome clinique caractérisé par l'aggravation rapide d'un angor d’effort ou par la répétition de
crises d'angor de repos. Il est aujourd'hui sous les projecteurs de l’actualité, en raison d'une fréquence très largement supérieure à celle de l'infarctus du myocarde et d'un excellent pronostic, à condition d'une prise en charge précoce, avant que
n’apparaissent des dégâts myocardiques irréversibles.
L’angor instable est, avec l'infarctus du myocarde et la mort subite ischémique, l’une des manifestations cliniques de l'insuffisance coronaire aiguë. Cette dernière relève de mécanismes physio-pathologiques qui ont été précisés au cours des
deux dernières décennies. L’instabilité de la plaque d'athérome est, avec la thrombose coronaire, l’un de ces mécanismes.
Elle est liée à l'architecture de la plaque (plaque jeune, constituée d'un dépôt lipidique central riche en ester de cholestérol
et d'une capsule fibreuse qui offre une résistance inégale aux contraintes mécaniques) et à sa fragilisation par des phénomènes inflammatoires. La conséquence de cette fragilité de la plaque d’athérome est sa rupture à l'occasion de brutales
variations hémodynamiques et, au contact du contenu de la plaque, l'amorce d'un thrombus plaquettaire puis fibrino-cruorique, plus ou moins occlusif. Lorsque l’occlusion est complète, c'est l’infarctus, avec ses dégâts myocardiques irréversibles ; lorsque l'occlusion est incomplète ou intermittente, c'est l'angor instable qui n'exclut ni une ischémie profonde avec
ses conséquences mécaniques et rythmiques, ni une évolution vers l’infarctus en cas de traitement tardif ou inapproprié.
C'est cette vision moderne d'un continuum physio-pathologique entre l'angor instable et l’infarctus du myocarde au sein
de l'insuffisance coronaire aiguë qui constitue aujourd’hui le fil directeur du traitement de l'angor instable. Notre arsenal
thérapeutique dispose de quatre sortes d'armes :
1/ La première est le traitement antithrombotique. Il fait une place prépondérante aux médicaments anti-agrégants plaquettaires. L’aspirine et le clopidogrel agissent en synergie pour inhiber 90 % de la voie de l'agrégabilité plaquettaire. Un
effet maximum et quasi immédiat est obtenu avec certains inhibiteurs des récepteurs Gp IIb/IIIa, lorsqu'ils sont administrés par voie IV.
2/ La seconde est une cardioprotection assurée par le repos, les dérivés nitrés et les bêta-bloquants. Ces derniers jouent en
outre un rôle bénéfique de prévention des arythmies ventriculaires graves.
3/ La troisième arme est la revascularisation myocardique par angioplastie avec stenting ou par chirurgie de pontage. Elle
s'adresse aux sténoses serrées identifiées par coronarographie qui sera effectuée soit systématiquement après 3 à 4 jours
d'accalmie clinique, soit en urgence pour un angor incontrôlable. Cette stratégie agressive n’est pas consensuelle. Certaines
équipes préconisent en effet d’attendre 3 à 4 semaines sous traitement médicamenteux et de ne coronarographier que les
patients conservant une ischémie documentée. Cette attitude attentiste est motivée par une possible involution de la plaque
d'athérome sans sténose résiduelle. La régression de la plaque pourrait être accélérée, voire facilitée, par un traitement antiinflammatoire.
4/ Le traitement anti-inflammatoire, en réalisant une véritable « passivation » de la plaque d’athérome pourrait être notre
4ème thérapeutique. Les résultats expérimentaux sont prometteurs mais les modalités de ce traitement anti-inflammatoire
ne sont pas définies et son efficacité chez l’homme doit encore être évaluée avant qu'il ne soit mis à notre disposition.
En réalité, le défi qui est aujourd'hui lancé au clinicien, est de savoir reconnaître l’angor instable pour pouvoir le traiter à
temps avant qu'il n'évolue vers l'infarctus et la mort subite. Cet objectif ne pourra être atteint que si le patient, reconnaissant ses symptômes, consulte à temps : ceci est une question de santé publique qui ne sera résolue que par de très larges
campagnes d’information du public.
Professeur Philippe Beaufils
Clinique cardiologique du Professeur Coumel
Hôpital Lariboisière - 2, rue Ambroise Paré
75 475 Paris cedex 10
Dossier 2000, XXI, 3
5
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
GÉNÉRALITÉS
Dossier 2000, XXI, 3
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Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
INTRODUCTION
l’infarctus sans onde Q sont abordées.
Selon certains auteurs, l’angor instable serait plus fréquent
que l’infarctus du myocarde. En l’absence de traitement, il
conduit dans la majorité des cas à la nécrose et expose à la
mort subite. Les thérapeutiques modernes ont permis d’éviter cette évolution péjorative chez plus de 90 % des
patients.
En bref. L’ischémie myocardique résulte d’un déséquilibre
brutal entre besoins et apports en oxygène. Les syndromes
coronariens aigus regroupent sous le même terme angor
instable et infarctus du myocarde avec ou sans onde Q. Ils
résultent presque toujours de la rupture d’une plaque
d’athérome. Adhésion et agrégation plaquettaire sont les
premières étapes survenant au pourtour de la plaque d’athérome. Il se développe alors une thrombose occlusive ou non
occlusive à laquelle s’associe souvent un vasospasme. La
rupture de la plaque est un phénomène brutal et quasi
imprévisible, mettant en jeu des facteurs déclenchants (augmentation du tonus vasoconstricteur, de la pression endoluminale, existence de phénomène inflammatoire, déséquilibre du système immunitaire, hémorragie intraplaque) et la
cascade plaquettaire. Cette dernière se déroule en trois
temps : 1) adhésion à la paroi vasculaire lésée ; 2) activation par la thrombine et le collagène, entraînant le recrutement de nouvelles plaquettes provoquant alors un emballement du processus thrombotique ; 3) agrégation : les récepteurs plaquettaires Gp IIb/IIIa activés se lient en présence
de calcium avec plusieurs protéines circulantes, dont le
fibrinogène, formant un maillage appelé thrombus blanc ;
simultanément, la thrombine entraîne la conversion du
fibrinogène en fibrine, emprisonnant les érythrocytes du
sang circulant et transformant le thrombus blanc en thrombus rouge. Le thrombus peut soit grossir jusqu'à obstruer
totalement la lumière du vaisseau (infarctus avec onde Q et
sus-décalage du segment ST), soit obstruer partiellement
et/ou transitoirement le vaisseau (angor instable et infarctus
du myocarde sans onde Q).
Les syndromes coronariens aigus sont la conséquence
d’une rupture de la plaque d’athérome qui, en activant les
plaquettes, provoque la formation d’un thrombus.
Dans l’infarctus du myocarde, le thrombus est occlusif,
totalement et de façon prolongée ; dans l’angor instable, le
thrombus est non occlusif ou obstrue de façon intermittente
la lumière coronaire.
La compréhension des phénomènes physiopathologiques à
l’origine de l’angor instable oriente la stratégie thérapeutique. L’objectif initial est la neutralisation rapide de l’activation plaquettaire et des systèmes de la coagulation par les
antithrombotiques. Parallèlement, le traitement anti-angineux, quant à lui, a pour but de soulager les symptômes, de
réduire les besoins en oxygène du myocarde, de supprimer
les phénomènes vasomoteurs et de diminuer les contraintes
imposées à la plaque instable.
Dans un second temps, lorsque le traitement initial ne
contrôle pas la situation clinique, la coronarographie permet
l’évaluation des lésions coronaires ainsi que la pose, si
nécessaire, de l’indication d’une revascularisation instrumentale ou chirurgicale. Cette stratégie thérapeutique
agressive n’est pas dénuée de morbi-mortalité et pourrait
s’avérer dépasser si les espoirs mis dans les thérapeutiques
de «passivation» de la plaque d’athérome (antibiotiques,
antiinflammatoires...) sont à la hauteur des résultats expérimentaux récemment publiés.
D’ores et déjà, le pronostic de l’angor instable a été largement amélioré par de nouvelles stratégies antithrombotiques. En effet, le traitement antithrombotique conventionnel associant l’héparine non fractionnée et l’aspirine est
remis en question à la lumière des résultats des derniers
essais réalisés avec les héparines de bas poids moléculaire
(HBPM). De plus, l’arrivée de nouvelles molécules antiagrégantes plaquettaires - comme les antagonistes du récepteur glycoprotéique IIb/IIIa plaquettaire - pourrait changer
la prise en charge de l’angor instable. Bien que plus coûteuses et plus hémorragiques que l’aspirine, la ticlopidine et
le clopidogrel, leur efficacité in vitro est confirmée in vivo
tant dans l’angor instable que dans l’infarctus du myocarde aigu.
SYNDROMES CORONARIENS AIGUS
Définitions (19, 28, 120)
Dans les conditions normales, aussi bien au repos qu’à l’effort, il existe un équilibre parfait entre les besoins en oxygène du muscle cardiaque et les apports en oxygène du
myocarde assimilé au flux sanguin coronaire.
La consommation en oxygène du myocarde dépend de :
- la fréquence cardiaque,
- la contractibilité myocardique et la durée d’éjection systolique,
- la tension pariétale, dépendant elle-même de la pression
artérielle systémique et de la taille de la cavité ventriculaire.
L’ischémie myocardique résulte d’un déséquilibre brutal
entre besoins et apports en oxygène ; ce déséquilibre peut
provenir :
Cet article présente les monographies des derniers médicaments ayant reçu l’autorisation de mise sur le marché dans
le traitement de l’angor instable :
- HBPM : énoxaparine, daltéparine, nadroparine,
- anti-glycoprotéines IIb/IIIa : abciximab, eptifibatide, tirofiban.
Seules les études cliniques réalisées dans l’angor instable et
Dossier 2000, XXI, 3
- d’une réduction brutale des apports donc du flux sans
modification des besoins (ischémie primaire) ;
- d’une augmentation disproportionnée des besoins sans
augmentation du flux (ischémie secondaire) ;
8
Évaluation thérapeutique
Ischémie
silencieuse
Angor
stable
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Angor
instable
Infarctus du myocarde
sans onde Q
Infarctus du myocarde
avec onde Q
Syndromes coronariens aigus
Figure 1 - Spectre des cardiopathies ischémiques
alors, l’augmentation de flux engendrée par l’augmentation
des besoins ne peut se produire.
2. Le vasospasme (19)
- d’une coexistence de ces deux mécanismes.
Les cardiopathies ischémiques présentent différents degrés
d’évolutivité. Les syndromes coronariens aigus regroupent
sous le même terme, angor instable et infarctus du myocarde avec ou sans onde Q. L’angor instable constitue une entité physiopathologique intermédiaire entre l’angor stable et
l’infarctus du myocarde ou la mort (figure 1).
L’événement princeps, commun aux syndromes coronariens aigus, est presque toujours la rupture d’une plaque
d’athérome compliquée d’une thrombose intracoronaire.
Un trouble de la vasomotricité coronaire peut être observé.
Il s’agit le plus souvent d’un rétrécissement localisé et transitoire de la lumière artérielle par contracture des cellules
musculaires lisses de la média entraînant un vasospasme.
Dans 90 % des cas, le phénomène s’observe en regard ou au
pourtour d’une sténose athéromateuse fixe.
3. La thrombose
Physiopathologie
3.1. Rupture de la plaque d’athérome
L’ischémie d’origine coronaire est la cause la plus fréquente des ischémies myocardiques. La réduction sélective du
flux sanguin coronaire entraîne une ischémie myocardique
régionale dont le siège et l’étendue dépendent du tronc
coronaire atteint.
Trois mécanismes parfois intriqués peuvent déclencher une
ischémie myocardique.
Le risque évolutif présenté par une plaque d’athérome,
outre son augmentation, est la rupture de la capsule fibreuse et l’exposition de son contenu au sang circulant.
Adhésion et agrégation plaquettaire sont les premières
étapes survenant au pourtour de la plaque. Il se développe
alors une thrombose occlusive ou non occlusive à laquelle
s’associe souvent un vasospasme.
1. La plaque d’athérome (6, 19, 89)
3.2. Facteurs déclenchants (86, 87, 96, 119)
La lésion primitive est la strie lipidique, constituée de cellules spumeuses et de lymphocytes T accumulés dans l’intima artérielle. Les cellules spumeuses correspondent le
plus souvent à des macrophages mais aussi à des cellules
musculaires lisses qui ont accumulé du cholestérol, produit
de l’oxydation des lipoprotéines LDL. Ces lipoprotéines
jouent un rôle fondamental dans le recrutement des macrophages et des monocytes au niveau de la strie lipidique
(effets chimiotactiques). La progression de la strie lipidique
conduit à la plaque mature. Les plaques adhèrent à la lésion
initiale en sécrétant des facteurs de croissance, ce qui
entraîne la migration de cellules musculaires lisses vers
l’intima et la stimulation de formation de collagène, d’élastine et de glycoprotéines. La plaque d’athérome est entourée d’une capsule fibreuse.
La croissance progressive de cette plaque n’entraîne aucune répercussion tant que la surface endoluminale restante
excède de 30 % la surface théorique. Les sténoses de 70 %
et plus entraînent des phénomènes d’ischémie à l’effort car,
Dossier 2000, XXI, 3
La rupture de la plaque est un phénomène brutal et quasi
imprévisible. Elle suppose à la fois l’existence d’une plaque
vulnérable et la mise en jeu d’un facteur déclenchant.
Cinq facteurs déclenchants ont été individualisés :
- l’augmentation du tonus vasoconstricteur, qui augmente
brutalement le stress pariétal et peut déclencher la rupture ;
- l’augmentation de la pression endoluminale, pouvant également provoquer une augmentation du stress pariétal et la
rupture de la plaque ;
- l’existence de phénomène inflammatoire ;
- le déséquilibre du système immunitaire ;
- l’hémorragie intraplaque : le développement d’une plaque
d’athérome induit en effet le développement d’une néovascularisation, susceptible de se rompre et l’hémorragie locale qui en résulte peut bouleverser l’architecture d’une
plaque et en précipiter la rupture.
9
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Plaque vulnérable
- large réserve excentrée de lipides
- cellules spumeuses présentant des infiltrats lipidiques, sécrétant des facteurs tissulaires
lymphocyte T
- environnement inflammatoire local, comprenant
des neutrophiles, des lymphocytes T, des macrophages, des cellules musculaires lisses et des cytokines, provoquant la rupture de la capsule fibreuse
par sécrétion enzymatique
plaquette
capsule fibreuse
réserve lipidique
cellules spumeuses
cellules musculaires lisses
Rupture de la plaque
Facteurs déclenchants : effort physique, stress mécanique dû à l’augmentation de la contractilité cardiaque,
du pouls, de la pression sanguine, et, peut-être vasoconstriction
Formation du thrombus
- thrombogenèse systémique
- activation, adhésion et agrégation plaquettaires
- activation de la coagulation et formation de la
thrombine
lymphocyte T
- conversion du fibrinogène en fibrine et transformation du thrombus blanc en thrombus rouge
plaquette
capsule fibreuse
cellules spumeuses
cellules musculaires lisses
occlusion
coronarienne
complète
infarctus
du myocarde
aigu
occlusion
coronarienne
incomplète
lyse spontanée et
réparation de la paroi
rémission temporaire de l’instabilité et important risque
futur de lésions coronaires
angor instable ou
infarctus du myocarde
sans onde Q
Figure 2 : Physiopathologie de l’angor instable et de l’infarctus sans onde Q (d’après 135)
3.3. La cascade plaquettaire (6, 124, 132)
La cascade plaquettaire se déroule en trois temps : adhésion, activation et agrégation.
* L’adhésion
La lésion endothéliale induit l’interruption de la sécrétion
d’inhibiteurs plaquettaires endogènes comme le monoxyde
d’azote et la prostacycline et l’interaction des plaquettes
Dossier 2000, XXI, 3
10
avec de nombreuses protéines de la matrice sous-endothéliale, provoquant ainsi l’adhésion des plaquettes à la paroi
vasculaire lésée.
* L’activation
La thrombine issue de la cascade de la coagulation et le collagène libéré par la mise à nu des structures endothéliales
sont les premiers activateurs plaquettaires au niveau de la
lésion vasculaire.
Les plaquettes activées expriment à leur surface un récepteur glycoprotéique Gp IIb/IIIa appartenant à la famille des
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
intégrines et libèrent du thromboxane A2 et de l’adénosine
diphosphate (ADP).
L’ensemble de ces médiateurs entraînent le recrutement de
nouvelles plaquettes provoquant alors un emballement du
processus thrombotique et l’activation du récepteur Gp IIb/IIIa,
ce qui déclenche le processus d’agrégation plaquettaire.
* L’agrégation
Les récepteurs Gp IIb/IIIa activés subissent une transformation conformationnelle qui les amène à se lier en présence de calcium avec plusieurs protéines circulantes dont la
fibrinonectine, la vitronectine, le facteur von Willebrand et
surtout le fibrinogène. Ce dernier forme un maillage qui
relie les plaquettes les unes aux autres pour former un agrégat ou thrombus blanc. Simultanément, la thrombine entraîne la conversion du fibrinogène en fibrine qui se dépose
autour du thrombus riche en plaquettes, emprisonnant les
érythrocytes du sang circulant, ce qui a pour effet de transformer le thrombus blanc en thrombus rouge.
Le thrombus peut :
- soit grossir jusqu'à obstruer totalement la lumière du vaisseau, ce qui aboutit à l’infarctus avec onde Q et sus-décalage du segment ST,
- soit obstruer partiellement et/ou transitoirement le vaisseau et entraîner l’apparition de manifestations cliniques
typiques des syndromes coronariens aigus sans onde Q et
sans élévation persistante du segment ST, caractérisant l’angor instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q.
En bref. L’incidence des syndromes coronariens aigus,
angor instable et infarctus du myocarde sans onde Q, est
estimée à 130 000 cas en France. Un certain nombre de facteurs cliniques et électriques permettent d’évaluer le risque
(faible, intermédiaire ou élevé) à court terme d’évènements
cardiaques graves (décès ou infarctus) et donc de définir la
stratégie thérapeutique la mieux adaptée.
L’angor instable est une entité complexe qui regroupe différents tableaux cliniques : angor de repos, reprises angineuses après infarctus myocardique aigu dans les 3
semaines qui suivent l’épisode initial, angor d’effort (angor
de novo et angor crescendo ou accéléré).
L’ensemble des données clinique (douleur thoracique d’allure angineuse), biologique (dosage de la créatine kinase,
de la troponine) et électrocardiographique (sus- ou sousdécalage du segment ST), appuyé par la présence de facteurs de risque cardiovasculaire, rendent le diagnostic de
l’angor instable plus ou moins probable.
La coronarographie est l’examen clé dans la prise en charge de l’angor instable en cas d’échec du traitement médical optimal dans l’optique d’une revascularisation.
Dossier 2000, XXI, 3
11
ANGOR INSTABLE
Épidémiologie et risques à court terme
(21, 28, 83, 108, 114, 123, 127, 130)
Tableau I
En France, les cardiopathies ischémiques représentent 9,4 %
de l’ensemble des décès par an.
L’incidence des syndromes coronariens aigus, angor
instable et infarctus du myocarde sans onde Q, est estimée
à 130 000 cas en France. L’angor instable est à l’origine
d’environ 0,3 % des hospitalisations en Europe du nord.
Selon certains auteurs, leur incidence serait aujourd’hui
plus élevée que celle des infarctus du myocarde avec onde Q.
Le pronostic à court terme de l’angor instable et de l’infarctus du myocarde sans onde Q est grave. En effet, le
risque de survenue de complications fatales (infarctus du
myocarde et décès) est important et ceci particulièrement
pendant les premiers jours, spécialement durant les 48 premières heures.
Différentes études ont montré que le taux combiné des
infarctus du myocarde et des décès chez les patients souffrant d’angor instable ou d’infarctus du myocarde sans onde
Q, et traités par l’association héparine non fractionnée plus
aspirine, est de 8 à 16 % après 30 à 45 jours de suivi.
Un certain nombre de facteurs cliniques et électriques permettent d’évaluer le risque (faible, intermédiaire ou élevé)
à court terme d’événement cardiaque grave (décès ou
infarctus) et donc de définir la stratégie thérapeutique la
mieux adaptée.
Classification
De nombreuses classifications de l’angor instable ont été
proposées. La plus utilisée est celle de E. Braunwald.
Elle est axée sur la sévérité des manifestations cliniques
(classes I à III), les circonstances de survenue (présence ou
non d’un facteur déclenchant, suites précoces d’un infarctus) et l’intensité de traitement en place (cf tableau II).
Signes cliniques de l’angor instable (2)
L’angor instable est une entité complexe qui regroupe différents tableaux cliniques (cf tableau III).
— Angor de repos : survenue d’une douleur angineuse
typique (siège et irradiation) au repos chez un patient présentant un contexte évocateur (coronarien connu, nombreux
facteurs de risque).
— Reprises angineuses après infarctus myocardique
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau I - Risques à court terme de décès ou d’infarctus chez des patients en angor instable (21)
Risques élevés
Existence d’un des éléments
suivants :
Risques intermédiaires
Risques faibles
Existence d’un des éléments suivants :
- angor spontané prolongé en
cours (> 20 min),
Existence d’un des éléments
- angor de repos résolutif avec probabilité inter- suivants :
- aggravation de l’angor (fréquenmédiaire ou élevée de maladie coronaire,
- angor de repos (> 20 min ou soulagé par le repos ce, durée, sévérité),
- œdème aigu du poumon,
ou les dérivés nitrés),
- angor avec apparition ou majo- - angor avec modifications de l’onde T,
ration d’un souffle d’insuffisance - angor nocturne,
mitrale,
- angor récent associé à une limitation importante
- angor de repos avec modifica- de l’activité ordinaire voire à une incapacité dans
tions du segment ST > 1mm,
les 2 semaines précédentes avec probabilité inter- angor avec galop ou crépitants médiaire ou élevée de maladie coronaire,
pulmonaires,
- ondes Q ou sous-décalage du segment ST
- angor avec hypotension.
- angor provoqué par un seuil plus
faible,
- angor récent survenu dans les
2 derniers mois et avant les 2
dernières semaines,
- ECG normal ou inchangé.
> 1mm dans plusieurs dérivations,
- âge > 65 ans.
Tableau II - Classification de l’angor instable selon Brauwald (22)
Sévérité de l’angor
Classe I
- Angor de novo (moins de 2 mois), sévère ou fréquent (plus de 2 douleurs par jour).
- Angor accéléré (douleurs plus fréquentes, sévères ou prolongées).
- Absence d’angor de repos pendant les 2 derniers mois.
Classe II
Angor de repos avec une ou plusieurs douleurs survenues dans le dernier mois
à l’exception des dernières 48 heures.
Classe III
Angor de repos avec une ou plusieurs douleurs survenues dans les dernières 48 heures.
Facteurs déclenchants
Classe A
Angor instable secondaire : présence d’un facteur aggravant (fièvre, anémie, hypotension,
tachy-arythmie, hyperthyroïdie, défaillance respiratoire...).
Classe B
Angor instable primaire : absence de pathologie extracoronaire favorisante.
Classe C
Angor instable post infarctus (dans les 2 premières semaines suivant la phase aiguë d’un infarctus).
Intensité du traitement en cours
1
Absence de traitement ou traitement minime lors de la survenue de l’angor instable.
2
Traitement anti-angineux habituel per os (dérivés nitrés, bêtabloquants) lors de la survenue de l’angor
instable.
3
Traitement médical maximum incluant les dérivés nitrés par voie veineuse n’empêchant pas
la persistance de l’angor instable.
Dossier 2000, XXI, 3
12
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau III - Probabilité de maladie coronarienne chez des patients suspects d’angor instable (21)
Probabilité élevée
Existence d’un des éléments
suivants :
Probabilité intermédiaire
Probabilité faible
Existence d’un des éléments suivants :
Existence d’un des éléments
- angine de poitrine typique chez un homme < 60 suivants :
ans ou chez une femme < 70 ans
- antécédents coronariens
- douleur thoracique peu évocatri- angine de poitrine typique chez - angine de poitrine probable chez un homme > ce d’angor
un homme > 60 ans ou chez une 60 ans ou chez une femme > 70 ans
- un facteur de risque (à l’exclufemme > 70 ans
- angine de poitrine peu probable chez un diabé- sion du diabète)
- modifications ECG accompa- tique ou chez un non diabétique présentant au
moins 2 facteurs de risque
gnant la douleur thoracique
- sus-décalage ou sous-décalage - atteinte vasculaire extra-cardiaque
du segment ST > 1 mm
- sous-décalage du segment ST de 0,5 à 1 mm
- inversion symétrique de l’onde - inversion de l’onde T > 1 mm dans les dérivaT dans plusieurs dérivations
tions avec onde R prédominante
aigu dans les 3 semaines qui suivent l’épisode initial.
— Angor d’effort : 2 tableaux cliniques d’angor d’effort
correspondent à un véritable angor instable :
- l’angor de novo : apparition depuis moins d’un mois d’un
angor sévère ; il se manifeste souvent du jour au lendemain,
pour des efforts d’emblée modestes,
- l’angor crescendo (ou accéléré) : rupture du rythme d’un
angor stable ancien par la modification brutale et rapide de
la symptomatologie associant des modifications des circonstances d’apparition (la douleur apparaît pour des
efforts minimes ou peut même être spontanée), des modifications du caractère de la douleur (intensité plus forte, nouvelle irradiation), des modifications de la durée des crises
qui s’allongent.
Moyens diagnostics (6, 19, 28, 128)
1. Examen initial
Le bilan initial devant une symptomatologie suspecte d’angor instable comporte l’interrogatoire, l’examen clinique,
l’électrocardiogramme et certains dosages enzymatiques.
L’ensemble des données cliniques et électrocardiographiques, appuyé par la présence de facteurs de risque cardio-vasculaires, rendent le diagnostic de l’angor instable
plus ou moins probable.
— La clinique est dominée par la douleur thoracique d’allure angineuse qui est souvent intense, parfois prolongée
(jusqu'à 30 minutes) et survenant pour des efforts modérés
Dossier 2000, XXI, 3
13
- inversion de l’onde T < 1 mm
dans les dérivations avec onde R
prédominante
- ECG normal
ou au repos. L’examen est généralement peu contributif, en
dehors de signes de maladies athéromateuses extracardiaques.
L’infarctus du myocarde sans onde Q, qui dans les essais est
souvent assimilé à l’angor instable, se manifeste par des
signes cliniques comparables à ceux de l’angor instable au
moment de la présentation clinique initiale.
— L’électrocardiogramme (ECG), pendant les crises,
montre un sus- ou un sous-décalage du segment ST et l’absence d’onde Q, qui serait caractéristique de l’infarctus du
myocarde.
Entre les crises d’angor, l’ECG est plus ou moins normal.
En effet, les signes électrocardiographiques d’ischémie
peuvent disparaître avec la douleur ou bien peuvent laisser
place à des ondes T négatives dont l’interprétation dépend
du contexte clinique.
— Les examens biologiques
Le diagnostic différentiel entre angor instable et infarctus
du myocarde sans onde Q repose sur le dosage des enzymes
cardiaques et notamment de la créatine kinase (CK) ; en
effet, la CK est très habituellement normale dans l’angor
instable alors qu’elle est augmentée dans l’infarctus du
myocarde avec ou sans onde Q.
Des études récentes ont montré que l’élévation de la troponine constitue un facteur de pronostic péjoratif pour l’angor
instable (incidence importante d'infarctus du myocarde et
de décès) (5, 16, 55, 64, 65, 66, 723 85, 99, 103, 112, 128).
Le complexe troponine est constitué des protéines, C, I et T,
responsables de l'activation du calcium intramusculaire et
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
V1
T
R
R
Q
S
V2
T
V4
Q
S
V3
Infarctus du myocarde
V5
R
V4
T
Q
S
V6
V5
Angor instable
V6
V1, V2, V3, V4, V5, V6 :
dérivations précordiales permettant une exploration cardiaque par territoire (en fonction de la position des électrodes)
Tracé normal
Figure 3 : Tracés électrocardiographiques
Dossier 2000, XXI, 3
14
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
de la contraction du muscle strié. Elle n’est pas normalement retrouvée dans le sang (55).
ischémiés et de juger ainsi de l’utilité d’une revascularisation.
La troponine I et la troponine T (TnI et TnT) sont des marqueurs de la lésion myocardique. Elles ont une meilleure
sensibilité et une meilleure spécificité que la créatine kinase MB (CK-MB) et que l’ECG pour détecter un dommage
myocardique (16, 112).
Remarque : l’échocardiographie de stress avec la dobutamine à faible dose peut être utilisée dans la même indication.
5. La coronarographie
L'augmentation de la troponine T au-dessus de 0,1 ng/ml est
associée à une mortalité plus élevée. Un taux de TnI supérieur à 0,4 ng/ml est un marqueur de risque élevé de mortalité et d'évènements coronariens sévères (5).
La détermination du taux de troponine permet au niveau des
services d’urgences de «stratifier» les malades à haut risque
d’infarctus, de recommander l’hospitalisation en Unité de
soins intensifs et d’orienter la thérapeutique à mettre en
œuvre (64, 65, 66, 85, 99).
De plus, cette stratification favoriserait une diminution des
coûts financiers liés à la prise en charge de tels patients (73),
en limitant l’emploi des anti-glycoprotéines IIb/IIIa aux
patients ayant un taux de troponine élevé (65, 66).
2. Enregistrement ambulatoire
de l’électrocardiogramme (Holter)
L’intérêt essentiel du Holter est de détecter les épisodes
ischémiques survenant au cours des activités quotidiennes
chez le patient coronarien, et surtout de dépister les épisodes
ischémiques asymptomatiques et d’en apprécier la fréquence.
En effet, dans les syndromes coronariens aigus, près de 90 %
des épisodes ischémiques sont cliniquement silencieux.
3. L’épreuve d’effort
Les épreuves d’effort associées à un ECG isolé ou couplé à
la scintigraphie myocardique au thallium sont des contreindications classiques en cas d’angor instable.
Toutefois, une fois la période initiale passée et l’instabilité
de la situation clinique contrôlée, après coronarographie
vérifiant l’absence de lésions coronaires immédiatement
menaçantes, il peut être fait appel aux épreuves d’effort
pour choisir le traitement approprié : médicamenteux en
l’absence d’ischémie, ou revascularisation en cas d’ischémie étendue.
4. La scintigraphie myocardique
Comme pour le test d’effort, la scintigraphie myocardique
doit être réalisée après stabilisation clinique.
En dehors de l’effort, la scintigraphie myocardique au repos
permet d’étudier la viabilité myocardique des territoires
Dossier 2000, XXI, 3
15
La coronarographie est l’examen clé dans la prise en charge de l’angor instable.
Si le traitement médical optimal ne suffit pas à contrôler la
symptomatologie, la coronarographie est effectuée en
urgence dans l’optique d’une revascularisation.
En bref. L’angor instable requiert une hospitalisation en
unité de soins intensifs, un traitement anti-ischémique, un
traitement antithrombotique, et, enfin, des méthodes de revascularisation.
Le traitement anti-ischémique fait appel aux :
1. dérivés nitrés (et à la linsidomine) : vasodilatateurs
considérés comme une thérapeutique majeure ;
2. bêtabloquants : préviennent l’ischémie symptomatique ou
non, en s’opposant aux effets des cathécholamines sur le
myocarde ;
3. inhibiteurs calciques : vasodilatateur coronaire, chronotrope et inotrope négatifs (vérapamil, diltiazem).
Le traitement anti-thrombotique fait appel aux :
1. thrombolytiques : la fibrinolyse est inefficace voire délétère ;
2. antiagrégants plaquettaires : a) acide acétylsalicylique :
bloque la cyclo-oxygénase, voie de l’activation plaquettaire ;
b) ticlopidine : inhibe la liaison ADP-dépendante du fibrinogène aux récepteurs Gp IIb/IIIa ; c) clopidogrel, dérivé
de la ticlopidine ; c) anti-glycoprotéines IIb/IIIa injectables
: inhibent la voie finale commune aboutissant à l’agrégation
plaquettaire = anticorps chimérique (abciximab), peptide de
synthèse (eptifibatide), inhibiteurs non peptidiques (tirofiban, lamifiban) ; per os , ils se sont montrés décevants ;
3. anticoagulants : a) héparine non fractionnée : accélère
l’action de l’antithrombine III ; son association à l’acide
acétylsalicylique a longtemps été considérée comme traitement de référence de l’angor instable ; b) héparines de bas
poids moléculaire : efficacité variable selon le médicament
administré.
c) hirudine et dérivés : inhibiteurs directs de la thrombine
Les méthodes de revascularisation font appel à l’angioplastie coronaire par ballonnet ; celle-ci réduit la sténose coronaire par une pression sur la plaque d’athérome qui provoque sa rupture et son inclusion dans l’épaisseur de la
paroi coronaire. La revascularisation chirurgicale peut être
envisagée en cas d’atteinte pluri-tronculaire, de lésions peu
accessibles à un geste d’angioplastie et surtout s’il existe
une altération sévère de la fonction myocardique.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau IV : Anti-ischémiques utilisés dans le traitement de l’angor instable.
Substance
active
Trinitrine
Isosorbide
dinitrate
Isosorbide
mononitrate
Spécialités
Durée
AMM
LÉNITRAL® 3 et 15 mg
LÉNITRAL® 2,5 et 7,5 mg
Relais per os
2,5 à 10 mg
x 2 à 3 fois/j
RISORDAN® 10 mg
Perfusion IV
continue
2 à 15 mg/h
Jusqu'à sédation
des symptômes
Angor instable
- RISORDAN® 5, 10, 20 mg
Relais per os
- Dinitrate d’isosorbide 5, 10,
20 mg
5 à 20 mg
x 3 à 6 fois/j
—
Prévention de
la crise d’angor
- RISORDAN® LP 20 et 40 mg Relais per os
- Dinitrate d’isosorbide LP 20
et 40 mg
- LANGORAN® LP 20 et 40 mg
20 à 40 mg
x 2 à 3 fois/j
—
Prévention de
la crise d’angor
- Dinitrate d’isosorbide LP 80 mg Relais per os
- LANGORAN® LP 60 et 80 mg
60 à 80 mg/j
—
Prévention de
la crise d’angor
Mononitrate d’isosorbide LP
20, 40, et 60 mg
40 à 60 mg
en 1 à 2 prises/j
—
Prévention de
la crise d’angor
Molsidomine CORVASAL® 2 et 4 mg
Aténolol
Posologie
Dérivés nitrés
Perfusion IV
20 à 50 µ/min
continue
Linsidomine CORVASAL® 10 mg
Métoprolol
Voie
d’administration
SELOKEN® 5 mg
Relais per os
Sydnonimines
Perfusion IV
1 mg/h
3 jours
lente
puis par paliers
(5 jours max)
de 0,2 mg/h tous
les 15 minutes
jusqu'à 1,6 mg/h
Relais per os
8 à 12 mg
en 3 à 4 prises/j
Bêtabloquants
IV lente
5 mg
(1 à 2 mg/min)
à répéter si
besoin toutes les
2 à 5 minutes
- SELOKEN® 100, 200 mg
- LOPRESSOR® 100, 200 mg
- MÉTOPROLOL 100 mg
Relais per os
100 à 200 mg/j
en 1 prise le
matin
TÉNORMINE® 50 et 100 mg
IV lente
5 à 10 mg
(1 mg/min)
ATÉNOLOL50 et 100 mg
TÉNORMINE® 50 et 100 mg
BETATOP® 50 et 100 mg
XATEN® 50 et 100 mg
Relais per os
100 mg/j
en 1 prise le
matin
Dossier 2000, XXI, 3
Jusqu'à sédation
des symptômes
—
16
Angor instable
Prévention de
la crise d’angor
Angor instable
—
Prévention de
la crise d’angor
20 mg
maximum
Infarctus du
myocarde
—
Prévention de
la crise d’angor
—
—
Infarctus du
myocarde
Prévention de
la crise d’angor
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau IV : Anti-ischémiques utilisés dans le traitement de l’angor instable (suite).
Substance
active
Propranolol
Spécialités
- AVLOCARDYL® 40 mg
- PROPRANOLOL 40 mg
- HEMIPRALON® LP 80 mg
- AVLOCARDYL® LP 160 mg
- PROPRANOLOL LP 80
Voie
d’administration
Posologie
Durée
AMM
Bêtabloquants (suite)
Per os
80 à 160 mg/j
en 2 ou 3 prises
—
Prévention de
la crise d’angor
Per os
—
Prévention de
la crise d’angor
80 à 160 mg/j
en 1 prise le
matin
Inhibiteurs calciques
Nifédipine
- NIFÉDIPINE 10 mg
- ADALATE® 10 mg
CHRONADALATE®
LP 30 mg
Per os
10 mg x 3 à 4/j
—
(et jusqu’à 60 mg/j)
pendant le repas
Angor instable
Per os
30 à 60 mg/j en
1 prise le matin
—
Prévention de
la crise d’angor
Vérapamil
- ISOPTINE® 40 et 120 mg
- VÉRAPAMIL 40 et 120 mg
Per os
120 à 360 mg
en 3 prises/j
—
Prévention de
la crise d’angor
Diltiazem
TILDIEM®
Per os
60 mg x 3/j
au début des
repas
—
Prévention de
la crise d’angor
Per os
90 à 120 mg x
2/j au début des
repas
—
Prévention de
la crise d’angor
60 mg
- BI-TILDIEM® 90 et 120 mg
- CARDIOSTAT® LP 90 et
120 mg
- DIACOR® LP 90 et 120 mg
- DILRENE® LP 90 et 120 mg
- DILTIAZEM LP 90
et 120 mg
de morbi-mortalité.
La linsidomine a un mécanisme d’action voisin des dérivés
nitrés mais elle présente l’avantage d’être dépourvu d’effet
d’échappement. Administrée par voie intraveineuse, c’est
une thérapeutique efficace dans le traitement de l’angor
instable.
2. Bêtabloquants
(6, 23, 63, 71, 135, 136)
ANGOR INSTABLE
ET STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
Traitement anti-ischémique
Tableau IV
Les bêtabloquants préviennent l’ischémie symptomatique ou
non.
1. Dérivés nitrés (6, 23, 34, 63, 135)
Il existe une action directe sur la vasomotricité coronaire
par vasodilatation d’une part et une diminution de la
consommation en oxygène du myocarde, secondaire à une
vasodilatation veineuse (et artériolaire à posologie élevée),
d’autre part.
Les dérivés nitrés sont considérés comme une thérapeutique
majeure bien qu’ils n’ont fait l’objet d’aucune grande étude
Dossier 2000, XXI, 3
17
En s’opposant aux effets des cathécholamines sur le myocarde, ils réduisent le travail cardiaque et diminuent la
consommation en oxygène du myocarde au repos et surtout
à l’effort. Leur effet antiarythmique contribue sans doute à
la réduction de la mortalité par mort subite.
L’efficacité des bêtabloquants reste mal connue, car les
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
essais publiés sont peu nombreux et de fiabilité limitée
(durée ou effectif insuffisant).
Il s’agit cependant d’une classe thérapeutique fondamentale.
expliquant le caractère extensif et occlusif du thrombus.
2. Antiagrégants plaquettaires
Tableau V, figure 4
2.1. Acide acétylsalicylique (aspirine) (6, 23, 63, 114, 135)
3. Anticalciques
(6, 23, 54, 63, 69, 71, 135)
Les inhibiteurs calciques ont un effet vasodilatateur coronaire et certains d’entre eux (vérapamil, diltiazem) entraînent aussi une réduction de la consommation myocardique
d’oxygène par des effets chronotrope et inotrope négatifs.
Au cours des différents essais, les inhibiteurs calciques ont
montré des effets variables selon la classe considérée.
La nifédipine ne diminue ni le risque d’évolution vers l’infarctus du myocarde, ni la mortalité.
Les anticalciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem)
préviennent les crises angineuses à court terme mais ne
réduisent cependant pas la mortalité.
Ils sont indiqués :
- en première intention seulement en cas de contre-indication aux bêtabloquants,
- en deuxième intention, en association aux bêtabloquants
et aux dérivés nitrés, en cas de résistance au traitement.
Traitement antithrombotique
L’acide acétylsalicylique agit en bloquant la cyclo-oxygénase.
Son action est donc limitée à une seule voie de l’activation
plaquettaire.
Au cours de plusieurs essais, il a été montré que l’acide acétylsalicylique prévient l’évolution vers l’infarctus et diminue la mortalité d’origine cardiaque de 42 %.
En l’absence de contre-indication, l’acide acétylsalicylique
doit être mis en œuvre dans tous les syndromes coronariens
aigus.
2.2. Ticlopidine (6, 8, 63, 135)
La ticlopidine ne bloque pas la cyclo-oxygénase mais inhibe la liaison ADP-dépendante du fibrinogène aux récepteurs Gp IIb/IIIa.
Elle diminue significativement le risque d’infarctus du
myocarde ou de décès en cas d’angor instable.
Cependant, en l’absence d’évaluation à grande échelle et
compte tenu de la nécessité d’une surveillance biologique
accrue (risque de thrombopénie et de neutropénie mortelles), la prescription de ticlopidine est réservée aux
contre-indications de l’aspirine.
2.3. Clopidogrel (63, 135)
1. Thrombolytiques
(6, 23, 63, 127, 135)
La thrombolyse n’a pas fait la preuve de son efficacité dans
le traitement de l’angor instable. Elle s’est même révélée
délétère.
Cet échec de la thrombolyse dans l’angor instable pourrait
s’expliquer par le fait que :
- l’angor instable et l’infarctus du myocarde sans onde Q
traduisent généralement la présence d’un thrombus blanc
non occlusif, riche en plaquettes et insensible aux thrombolytiques,
Le clopidogrel, dérivé de la ticlopidine, ne donne pas les
complications hématologiques de celle-ci. Mais, il reste à
évaluer dans l’angor instable. Son association éventuelle à
l’aspirine est logique car, agissant sur deux voies différentes
de l’activation plaquettaire, ils ont un effet synergique qui
reste, toutefois, inférieur à celui des antiglycoprotéine s
IIb/IIIa.
2.4. Anti-glycoprotéines IIb/IIIa injectables
(43, 63, 81, 90, 135)
- alors que les infarctus avec onde Q témoignent habituellement de la présence d’un thrombus rouge mature, occlusif ,
contenant une importante proportion de fibrine.
Les anti-glycoprotéines IIb/IIIa injectables sont des inhibiteurs du récepteur glycoprotéine Gp IIb/IIIa plaquettaire,
molécules d’adhésion du groupes des intégrines (Figure 5).
En se liant à ce récepteur, ils inhibent la voie finale commune aboutissant à l’agrégation plaquettaire.
Remarque. Dans l’angor instable, il est observé un taux
élevé de D-dimère (produit de dégradation de la fibrine)
témoignant d’une fibrinolyse spontanée du thrombus, alors
que dans l’infarctus du myocarde le taux de D-dimère est
normal, témoignant de l’absence de fibrinolyse spontanée et
Il existe 3 classes chimiques d’inhibiteur de la glycoprotéine IIb/IIIa : l’anticorps chimérique (abciximab), le peptide
de synthèse (eptifibatide), les inhibiteurs non peptidiques
(tirofiban, lamifiban).
Utilisés à titre préventif dans les interventions coronaires
Dossier 2000, XXI, 3
18
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau V : les anti-thrombotiques utilisés dans le traitement de l’angor instable.
Substance
active
Spécialités
Acide acétyl- - ASPIRINE UPSA® 325 mg
salicylique
Voie
Posologie
d’administration
Durée
AMM
Antiagrégants plaquettaires
Per os
75 à 325 mg/j
en 1 prise
—
Prévention des accidents
ischémiques
après angor instable
Acétylsalicy- - KARDÉGIC® 75, 160 et 300 mg
late de lysine - CARDIOSOLUPSAN® 100
et 160 mg
Ticlopidine
TICLID® 250 mg
Per os
250 mg x 2/j
au cours du
repas
—
Prévention des accidents
ischémiques
après infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et pose d’une
prothèse coronaire
Clopidogrel
PLAVIX®
Per os
75 mg/j
—
Prévention des accidents
ischémiques
après infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique et artériopathie
des membres inférieurs
Abciximab
RÉOPRO®
IV
Bolus de
36 heures
0,25 µg/kg
puis perfusion de
0,125 µg/kg/min
Prévention des accidents
ischémiques
après angioplastie
Eptifibatide
INTEGRILIN®
IV
Bolus de
72
180 µg/kg
à 96 heures
puis perfusion de
2 µg/kg/min
Prévention des infarctus
du myocarde chez un
patient atteint d’angor
instable ou d’infarctus
sans onde Q
Tirofiban
AGRASTAT®
IV
0,4 µg/kg/min
puis
0,1 µg/kg/min
idem eptifibatide
75 mg
10 mg
20 et 75 mg
0,25 mg
30 minutes
puis 48 à
108 heures
Anticoagulants
Héparine
non
fractionnée
HÉPARINE SODIQUE
IV
bolus initial de
5 à 10 jours Traitement des throm5000 UI
boses artérielles
puis perfusion de
1000 UI/h
ajustée au TCA
Énoxaparine
LOVÉNOX®
Sous-cutanée
100 UI/kg x 2/j
2 à 8 jours
Daltéparine
FRAGMINE®
Sous-cutanée
120 UI/kg x 2/j
6 jours
Nadroparine
FRAXIPARINE®
Bolus IV
86 UI/kg x 2/j
+ sous-cutanée
pour la dose initiale
puis sous-cutanée
HBPM
Dossier 2000, XXI, 3
19
6 jours
Traitement de l’angor
instable ou de l’infarctus sans onde Q à la
phase aiguë
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Lésion vasculaire
Mise à nu des structures endothéliales (collagène...)
Adhésion Plaquettaire (facteur von Willebrand)
Activation plaquettaire
Changement
conformationnel
des récepteurs
Gp IIb/IIIa
Sécrétion
par les plaquettes :
ADP, ATP, sérotonine, Ca2+
Synthèse du
thromboxane A2
Phospholipides
membranaires
Phospholipases A2
Acide arachidonique
Ticlopidine
Clopidogrel
Cyclo-oxygénase
Aspirine
Endoperoxydes
Thromboxane
synthétase
Thromboxane A2
Agrégation plaquettaire
par fixation du fibrinogène sur les récepteurs Gp IIb/IIIa
AntiGp IIb/IIIa
inhibition
Figure 4 - Inhibition de l’agrégation plaquettaire par les antiagrégants
Dossier 2000, XXI, 3
20
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
antagonistes des
récepteurs
glycoprotéines IIb/IIIa
inhibition de
l’agrégation plaquettaire
liaison des antagonistes aux
récepteurs des
glycoprotéines IIb/IIIa
agonistes
fibrinogène
adénosine, diphosphate, thrombine,
adrénaline, thromboxane A2, collagène et autres
plaquette au repos
récepteurs des
glycoprotéines IIb/IIIa
pas en état de recevoir
un ligand
plaquette activée
récepteurs des
glycoprotéines IIb/IIIa
en état de recevoir
un ligand
agrégation plaquettaire
liaisons du fibrinogène
aux récepteurs des
glycoprotéines IIb/IIIa
avec formation de
pont entre plaquettes
adjacentes
Figure 5 : Inhibition de l’agrégation plaquettaire par les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa (135)
invasives (angioplasties), les antagonistes Gp IIb/IIIa réduisent le risque composite (décès, infarctus du myocarde,
nécessité de revascularisation) de 22 à 56 % quand ils sont
associés à l’acide acétylsalicylique et à l’héparine non fractionnée ; mais, ils n’ont aucun effet sur la mortalité seule et
leurs effets bénéfiques s’atténuent à long terme.
Utilisés dans l’angor instable ou l’infarctus sans onde Q, les
différents antagonistes Gp IIb/IIIa montrent un bénéfice
similaire.
2.4. Anti-glycoprotéines IIb/IIIa oraux (63, 68, 81)
Les anti-glycoprotéines IIb/IIIa oraux ont été étudiés car
l’atténuation progressive des effets bénéfiques des antagonistes Gp IIb/IIIa administrés par voie intraveineuse pourrait être due à l’instabilité des plaques et à l’hypercoagulabilité qui persistent pendant plusieurs semaines après l’initiation du traitement.
De nombreux essais ont évalué les antagonistes Gp IIb/IIIa
per os ; cependant, les résultats de ces études sont décevants. Une augmentation significative de la mortalité à 30
jours dans le groupe traité par orbifiban a conduit à une
interruption prématurée de l’étude OPUS.
Le bénéfice clinique du xemilofiban et du sibrafiban n’a pas
été démontré dans les études EXCITE et SYMPHONY-1 et -2.
3. Anticoagulants
L’héparine non fractionnée accélère l’action de l’antithrombine III, inhibiteur de la coagulation.
L’héparine non fractionnée se lie à l’antithrombine III
induisant un changement conformationnel qui accélère l’inhibition de la thrombine (facteur IIa) et du facteur Xa par
l’antithrombine (Tableau V, figure 6).
Par rapport à l’aspirine utilisée seule, l’association héparine
non fractionnée + acide acétylsalicylique a diminué de 33
% le risque d’infarctus ou de décès (7,9 % versus 10,4 %, p
= 0,06), au prix d’un risque hémorragique majeur multiplié
par 3 mais qui restait acceptable (1,5 %).
Un grand nombre de recommandations font état de l’association acide acétylsalicylique et héparine non fractionnée
comme traitement de référence de l’angor instable. Cette
dernière présente cependant une grande variabilité dans la
courbe effet-dose et un risque de thrombopénie induite.
L’administration d’héparine non fractionnée nécessite un
suivi biologique lors du traitement curatif par le temps de
céphaline activé (TCA) qui explore la coagulation à partir
de la voie endogène. Il doit être de 1,5 à 2,5 fois le temps
du témoin.
3.2. Héparines de bas poids moléculaire (63, 135, 137)
Les héparines de bas poids moléculaire présentent, contrairement à l’héparine non fractionnée, une bonne biodisponibilité, une demi-vie longue et une administration facile qui
ne nécessite pas une surveillance biologique par le TCA.
L’efficacité des héparines de bas poids moléculaire dans
l’angor instable est variable selon le médicament administré.
3.1. Héparine non fractionnée (6, 23, 63, 101, 135)
3.3. Hirudine et dérivés (23, 62, 63, 72, 102, 135)
Dossier 2000, XXI, 3
21
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Lésion vasculaire
Mise à nu des structures endothéliales (collagène...)
Voie exogène
Voie endogène
facteur
tissulaire
contact avec la
paroi lésée
XIIa
XIa
VII
VIIa
IXa
+ phospholipide
Ca2+
XII
XI
IX
+ phospholipide
Ca2+, VIIIa
X
HBPM
antithrombine III
Xa
+ phospholipide
Ca2+, VIIIa
HNF
Thrombine (IIa)
Prothrombine (II)
antithrombine III
XIIIa
Antithrombines
directs
fibrinogène
fibrine soluble
fibrine insoluble
activation
inhibition
Site d’action
HBPM
HFN
Héparine de bas poids moléculaire
Héparine non fractionnée
Figure 6 : Inhibition de la coagulation par les anticoagulants
Dossier 2000, XXI, 3
22
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
L’hirudine et ses dérivés recombinants (bivalirudine, lépirudine) sont des polypeptides formant un complexe indissociable avec la thrombine.
Leur intérêt est leur capacité d’inhibition de la thrombine
fixée à la fibrine et incluse dans le thrombus que ne possèdent pas les héparines.
Certaines études comparant l’hirudine et ses dérivés à l’héparine non fractionnée ont montré un bénéfice clinique précoce mais éphémère.
Actuellement, l’efficacité et la tolérance des inhibiteurs
directs de la thrombine dans le traitement de l’angor
instable doit être confirmé
Aujourd’hui dans l’angor instable deux stratégies thérapeutiques s’opposent :
- d’une part la stratégie invasive précoce reposant sur la
coronarographie systématique et rapide, ainsi que la revascularisation chaque fois qu’elle est possible ;
- d’autre part, la stratégie conservatrice qui repose sur un
traitement médicamenteux associant :
. l’aspirine ± le clopidogrel,
. l’héparine,
. les dérivés nitrés,
. les bêtabloquants,
. et éventuellement les inhibiteurs calciques.
Aucune étude ne permet actuellement de privilégier l’une
de ces deux stratégies.
Méthodes de revascularisation
Dans plus de 2/3 des cas la situation clinique est contrôlée
par 24 à 48 heures de traitement médicamenteux, la stabilisation permettant d’envisager les investigations coronarographiques dans un contexte plus serein.
1. Angioplastie
(6, 18, 42, 44, 60, 63, 95, 116, 127, 131, 135)
L’angioplastie coronaire par ballonnet réduit la sténose
coronaire en exerçant une pression sur la plaque d’athérome qui provoque sa rupture et son inclusion dans l’épaisseur de la paroi coronaire.
Le risque initial de l’angioplastie au cours de l’angor
instable est plus élevé que dans l’angor stable : il s’agit d’un
risque d’occlusion aiguë par thrombose ou par dissection
qui s’accompagne d'évènements cliniques tels que le décès,
l’infarctus du myocarde, la revascularisation en urgence. Il
existe également un risque différé de resténose (30 %).
Les endoprothèses (stents) sont des prothèses métalliques
laissées à demeure dans la lumière de l’artère coronaire.
Leur mise en place se justifie notamment lorsque l’angioplastie par ballonnet s’est avérée insuffisante pour rétablir
un flux coronaire correct ou lorsque ce dernier est menacé
par une dissection de l’artère coronaire.
L’utilisation d’endoprothèses coronaires a amélioré les
résultats de l’angioplastie à court et à long terme : taux de
succès de la procédure initiale supérieure, taux de resténose à 6 mois plus faible et amélioration de la survie sans évènement à 6 mois.
Le stent expose, cependant, lui-même à un risque de thrombose sur le site d’implantation dans les jours qui suivent la
procédure ; mais, l’association aspirine et ticlopidine a permis de réduire ce risque à 1 % à moyen terme.
Les antagonistes des récepteurs Gp IIb/IIIa améliorent égaDossier 2000, XXI, 3
lement le pronostic immédiat de l’angioplastie coronaire,
notamment dans les syndromes coronariens aigus caractérisés par la présence d’un thrombus intraluminal et l’activation de tous les systèmes de la coagulation.
23
Dans l’angor réfractaire, défini par la persistance du syndrome clinique et/ou de crises ischémiques silencieuses
malgré un traitement médicamenteux optimal, une coronarographie sans délai et une éventuelle revascularisation sont
justifiées.
2. Pontage (6, 63, 107, 135)
La revascularisation chirurgicale peut être envisagée en cas
d’atteinte pluri-tronculaire, de lésions peu accessibles à un
geste d’angioplastie et surtout s’il existe une altération
sévère de la fonction myocardique.
Comme pour l’angioplastie, les risques de la chirurgie réalisée chez un patient instable sont plus élevés.
Une méta-analyse ayant inclus 3371 patients présentant une
atteinte coronaire mono ou pluri-tronculaire (risque modéré) a permis de conclure à l’absence de différence entre
l’angioplastie et le pontage en ce qui concerne la mortalité
au cours de la période hospitalière, la mortalité au cours du
suivi et l’incidence combinée des décès et des infarctus non
mortels.
Cependant, le caractère très sélectionné des patients (exclusion des sujets les plus graves), le recul insuffisant (1 à 5
ans) et la quasi-absence des endoprothèses et des nouveaux
Évaluation thérapeutique
anti-thrombotiques au cours de la procédure d’angioplastie
limitent la portée de la conclusion de cette étude.
Dossier 2000, XXI, 3
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
MONOGRAPHIES
1. Héparines :
1.1. Énoxaparine
1.2. Daltéparine
1.3. Nadroparine
1.4. Comparaison des héparines dans le traitement de l’angor instable
et de l’infarctus sans onde Q
2. Anti-glycoprotéines IIb/IIIa :
2.1. Abciximab
2.1. Eptifibatide
2.3. Tirofiban
2.4. Évaluation des Anti-glycoprotéines IIb/IIIa
Dossier 2000, XXI, 3
24
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
1. Héparines
1.1. Énoxaparine
DCI
Énoxaparine sodique
Nom déposé
LOVÉNOX®
Laboratoire
Rhône Poulenc
Classe
Anti-thrombotique, Héparine de bas poids moléculaire
Renseignements administratifs
AMM
LOVÉNOX® 60 mg
Boîte de 2 seringues
Boîte de 10 seringues
LOVÉNOX® 80 mg
Boîte de 2 seringues
Boîte de 10 seringues
LOVÉNOX® 100 mg
Boîte de 2 seringues
Boîte de 10 seringues
336 057-8
334 058-4
336 059-0
336 060-9
336 061-5
336 062-1
Avis de la commission de transparence du 25 mars 1998
SMR
Important.
ASMR
Niveau II, par rapport à l’héparine non fractionnée.
Remboursement sécurité sociale
65 %
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
non
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
25
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX
À la différence de l’héparine non fractionnée qui a une activité anti-IIa et anti-Xa équilibrée, les héparines de bas poids
moléculaire ont donc une activité anti-Xa prédominante.
ET GALÉNIQUES (138)
1. Présentation
- LOVÉNOX® 60 mg :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,6 ml.
L’énoxaparine est caractérisée par une activité anti-Xa élevée (100 UI/ml) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (28 UI/ml) : le rapport de ces deux activités est de 3,6.
- LOVÉNOX® 80 mg :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,8 ml.
Aux doses préconisées, l’énoxaparine n’allonge pas le
temps de saignement.
- LOVÉNOX® 100 mg :
solution injectable en seringue pré-remplie de 1 ml.
Elle ne modifie pas l’agrégation plaquettaire ni la fixation
du fibrinogène sur les plaquettes.
1 mg (0,01 ml) d’énoxaparine correspond environ à 100 UI
anti-Xa.
Les solutions injectables en seringue pré-remplie de 20 et
40 mg d’énoxaparine et la solution injectable en flacon
multi-dose de 300 mg n’ont pas l’indication dans l’angor
instable.
2. Pharmacocinétique (10, 50, 134, 138)
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir
de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
2.1. Biodisponibilité
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption de
l’énoxaparine est rapide : l’activité plasmatique maximale
est observée entre la 3ème et la 4ème heure.
L’absorption de l’énoxaparine est linéaire entre 2000 et
8000 U.
Le pic de l’activité anti-Xa et l’AUC sont corrélés à la dose.
2. Conservation de la spécialité
À une température inférieure à 25°C.
La biodisponibilité est de 92 %.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
2.2. Distribution
Tableau I - Énoxaparine - Propriétés physicochimiques
Le volume de distribution est de 6 à 7 litres.
Dénomination Oligosaccharides dérivés de l’héparine
scientifique
comportant des résidus d’acide 2-Osulfo-4-enepyranosuronique et de 2-N,6O-disulfo-D-glucosamine comme groupements terminaux (sel sodique)
Masse
moléculaire
2.3. Métabolisme
L’énoxaparine est métabolisée par le foie (désulfatation,
dépolymérisation).
3500 à 5500 (moyenne = 4500)
2.4. Élimination
La demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa est de
l’ordre de 3 à 4 heures.
L’élimination est principalement rénale (mécanisme non
saturable).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
1. Pharmacodynamie (24, 98, 138)
La clairance totale est de 15 ml/min.
Les héparines de bas poids moléculaire sont constituées
d’un mélange de chaînes longues dont les propriétés sont
identiques à celles de l’héparine non fractionnée, et de
chaînes courtes ayant une spécificité anti-Xa particulière.
En effet, seules les chaînes polysaccharidiques de plus de
18 unités ont la propriété en se liant à l’antithrombine III
d’inhiber la thrombine en formant un complexe ternaire. À
l’inverse, toutes les chaînes ont la capacité d’inhiber le facteur Xa par un changement conformationnel.
Dossier 2000, XXI, 3
26
Chez les sujets âgés, l’élimination est légèrement ralentie
(demi-vie de 6 à 7 heures).
ÉTUDES CLINIQUES
Tableau II
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Énoxaparine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina / non-Q-wave myocardial infarction :
results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial - 1999 (4).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’énoxaparine versus l’héparine non fractionnée
chez des patients présentant un angor
instable ou un infarctus sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
3910 patients randomisés,
Schéma posologique
- Traitement initial :
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 100 à 325 mg/j,
- énoxaparine :
bolus IV initial de 3000 UI,
suivi de 100 UI/kg x 2/j
pendant 3 à 8 jours en sous-cutané.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine 100 à 325 mg/j
- héparine non fractionnée :
bolus initial de 70 UI/kg,
puis perfusion de 15 UI/kg/h ajustée
pendant 3 à 8 jours.
- Après le phase aiguë :
* Groupe 1 :
- aspirine : 100 à 325 mg/j
- énoxaparine :
4000 UI x 2/j si poids < 65kg
ou 6000 UI x 2/j si poids ≥ 65 kg,
en sous-cutané pendant 43 jours.
* Groupe 2 :
- aspirine : 100 à 325 mg/j,
- placebo.
Inclusion
Patients présentant une ischémie au repos de plus de 5
minutes dans les 24 heures précédant la randomisation et des
signes évidents d’une pathologie cardiaque ischémique (antécédent d’une maladie coronarienne, déviation ST, élévation
des enzymes cardiaques plasmatiques).
Exclusion
- Angor avec un facteur déclenchant connu.
- Contre-indication à l’anticoagulation.
- Revascularisation programmée
dans les 24 heures précédentes
- Infarctus du myocarde avec
onde Q évolutif.
- Pontage dans les 2 mois précédents ou une angioplastie
dans les 6 mois précédents.
- Perfusion continue d’héparine
non fractionnée pendant plus de
24 heures après la randomisation.
- Antécédent de thrombopénie
induite par l’héparine.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite :
infarctus du myocarde, décès
ou revascularisation en urgence)
à 48 heures, à 8, 14 et 43 jours.
Résultats
3910 patients analysés.
2364 patients suivis après la phase aiguë :
39,5 % de sorties d’étude (pontage coronarien,
retrait du consentement, effets indésirables,
17,5 % non renseignées).
Évènement composite
- à J2 :
Grp1 = 5,5 % vs Grp2 = 7,3 %, p = 0,026,
- à J8 :
Grp1 = 12,4 % vs Grp2 = 14,5 %, p = 0,048,
- à J14 :
Grp1 = 14,2 % vs Grp2 = 16,7 %, p = 0,029,
- à J43 :
Grp1 = 17,3 % vs Grp2 = 19,7 %, p = NS.
Tolérance
- Traitement initial :
3874 patients analysés
Sorties d’étude : non renseignées
. Incidence des complications hémorragiques
majeures : aucune différence.
. Incidence des complications hémorragiques
mineures à 72 heures :
Grp1 = 5,1 % vs Grp2 = 2,3 %, p < 0,01.
- Après le phase aiguë :
2364 patients analysés.
. Incidence des complications hémorragiques
majeures :
Grp1 = 2,9 % vs Grp2 = 1,5 %, p = 0,021.
. Incidence des complications hémorragiques
mineures :
Grp1 = 19,3 % vs Grp2 = 5,2 %, p < 0,001.
Conclusion de l’article :
L’énoxaparine est supérieure à l’héparine non fractionnée pour réduire la survenue de l’évènement combiné (décès + évènements ischémiques cardiaques sévères) au cours de la phase aiguë d’un angor instable ou d’un infarctus sans onde Q
sans toutefois augmenter le taux d’hémorragie majeure.
Aucune diminution des évènements ischémiques n’est observée chez les patients recevant le traitement par énoxaparine
après la phase aiguë, mais il y a une augmentation du risque d’hémorragie majeure.
Conclusion CNHIM :
L’étude ne montre aucune différence significative à J43 sur les 3 critères, décès, infarctus du myocarde et revascularisation en urgence. Le risque hémorragique étant plus élevé, la poursuite du traitement par énoxaparine après la phase aiguë
n’apporte aucun bénéfice.
Dossier 2000, XXI, 3
27
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Énoxaparine - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery.
ESSENCE trial results : breaking new ground - 1997 et 1998 (30, 35).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’énoxaparine versus l’héparine non fractionnée
chez des patients présentant un angor
instable ou un infarctus sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
3171 patients randomisés.
Schéma posologique
- Traitement initial :
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 100 à 325 mg/j,
- énoxaparine : 100 UI/kg x 2/j
pendant 2 à 8 jours
en sous-cutané.
* Groupe 2 (Grp2):
- aspirine : 100 à 325 mg,
- héparine non fractionnée :
bolus initial de 5000 UI,
puis perfusion de 1000 UI/h
ajustée pendant 2 à 8 jours.
- Après le phase aiguë :
aspirine et arrêt des traitements
testés.
Inclusion
Hommes ou femmes non gravides, 18 ans ou plus, souffrant
d’angor instable ou d’infarctus
sans onde Q d’une durée ≥ 10
minutes et survenant dans les
24 heures précédant la randomisation.
Les patients doivent présenter
des signes évidents d’une
pathologie cardiaque ischémique :
- modifications spécifiques de
l’ECG,
- antécédent d’infarctus du
myocarde ou d’une procédure
de revascularisation,
- résultats d’examens invasif ou
non invasif suggérant une maladie cardiaque ischémique.
Résultats
3171 patients analysés.
- Évènement composite
- à J14 :
Grp1 = 16,6 % vs Grp2 = 19,8 %, p = 0,02,
- à J30 :
Grp1 = 19,8 % vs Grp2 = 23,3 %, p = 0,02.
- Recours à la revascularisation coronarienne
Grp1 = 27,0 % vs Grp2 = 32,2 %, p < 0,01.
Tolérance
. Incidence des complications hémorragiques
majeures : aucune différence.
. Incidence des complications hémorragiques
mineures :
Grp1 = 11,9 % vs Grp2 = 7,2 %, p < 0,01.
Exclusion
- Bloc de branche gauche ou
pacemacker.
- Elévation persistante du segment ST.
- Angor avec un facteur déclenchant connu.
- Contre-indication à l’anticoagulation.
- Clairance à la créatinine < 30
ml/min.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite : angor
ou infarctus du myocarde ou
décès à 14 jours et à 30 jours.
Conclusion de l’article
Un traitement antithrombotique avec l’énoxaparine en association avec l’aspirine est plus efficace que l’héparine non fractionnée en association avec l’aspirine sur la réduction des évènements ischémiques chez les patients avec un angor instable
ou un infarctus sans onde Q dans la phase aiguë. Le bénéfice de l’énoxaparine est obtenu avec une augmentation du
nombre d’hémorragies mineures mais sans hausse significative du taux d’hémorragies sévères.
Conclusion CNHIM
Il n’y a aucune différence significative à J2, J14 et J30 sur le seul critère du décès. L’énoxaparine est cependant la seule
héparine de bas poids moléculaire à montrer une efficacité supérieure à l’héparine non fractionnée sur l’ensemble des évènements ischémiques.
Dossier 2000, XXI, 3
28
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
1. Indication (138)
Traitement curatif de l’angor instable et de l’infarctus sans
onde Q à la phase aiguë, en association avec l’aspirine (100
à 325 mg/jour par voie orale).
Le risque de thrombocytopénie, parfois thrombosante,
apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l’instauration du traitement héparinique (avec un pic
de fréquence aux environs du 10ème jour) mais peut survenir plus précocement lorsqu’il existe des antécédents de
thrombocytopénie sous héparine.
- Si un traitement thrombolytique s’avère nécessaire, en
l’absence de données cliniques sur l’administration
conjointe d’énoxaparine et de thrombolytique, il est recommandé d’interrompre le traitement par énoxaparine et de
prendre en charge le patient de façon habituelle.
2. Mode d’administration
Sous-cutanée.
4. Contre-indications
- Pathologies à risques : prudence en cas d’insuffisance
hépatique et/ou rénale, d’antécédents d’ulcères digestifs ou
toute autre lésion organique susceptible de saigner, de maladies vasculaires de la choriorétine ou en période post-opératoire après chirurgie du cerveau ou de la moelle épinière.
Dans l’insuffisance rénale sévère, il est nécessaire d’effectuer un ajustement posologique et de contrôler l’activité
anti-Xa circulante lorsque la clairance de la créatinine est
inférieure à 30 ml/min.
- Antécédents de thrombocytopénie sous énoxaparine ou
sous une autre héparine, fractionnée ou non.
6. Interactions médicamenteuses (9, 138)
3. Posologie
200 UI/kg en 2 injections par jour (soit 100 UI/kg par injection), espacées de 12 heures, pendant 2 à 8 jours, jusqu'à
stabilisation du patient.
- Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des
troubles de l’hémostase (les coagulations intravasculaires
disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu’elles ne sont pas liées à un traitement par héparine).
- Lésion organique susceptible de saigner.
- Endocardite infectieuse aiguë.
- Hypersensibilité à l’énoxaparine ou à l’alcool benzylique.
5. Précautions d’emploi
- Traitement déconseillé en cas de rachi-anesthésie ou
d’anesthésie péridurale (risque d’hématomes intra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente).
6.1. Acide acétylsalicylique et salicylés
Association déconseillée, à dose analgésique et antipyrétique. Augmentation du risque hémorragique par inhibition
des fonctions plaquettaires et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés.
À dose antiagrégante plaquettaire, il existe un risque
hémorragique potentiel.
6.2. Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Association déconseillée. Augmentation du risque hémorragique par inhibition des fonctions plaquettaires et agression
de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
6.3. Dextrans
- Traitement déconseillé en cas d’insuffisance rénale sévère, d’accident vasculaire cérébral hémorragique, d’hypertension artérielle non contrôlée.
Association déconseillée. Augmentation du risque hémorragique par inhibition des fonctions plaquettaires par les dextrans.
- Ne pas administrer par voie intramusculaire.
6.4. Ticlopidine
- Surveillance biologique :
La surveillance de la numération plaquettaire est impérative pendant toute la durée de l’héparinothérapie.
Association déconseillée. Augmentation du risque hémorragique par inhibition des fonctions plaquettaires par la ticlopidine.
Dossier 2000, XXI, 3
29
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
EFFETS INDESIRABLES (3, 29, 82, 126, 138)
6.5. Corticoïdes par voie générale
Association nécessitant des précautions d’emploi.
Aggravation par l’héparine du risque hémorragique propre
à la corticothérapie à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours.
7. Surdosage (134, 138)
- Manifestations hémorragiques majeures (1,3 à 6,5 % en
fonction des études).
- Thrombocytopénies
Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée
de doses massives d’héparine de bas poids moléculaire
pourrait entraîner des complications hémorragiques.
La neutralisation peut être effectuée par l’injection intraveineuse lente de protamine. La dose de protamine est fonction
de la dose d’héparine injectée (100 UAH de protamine pour
neutraliser l’activité de 100 UI d’héparine de bas poids
moléculaire), du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l’antidote. Néanmoins, il n’est pas possible de neutraliser totalement l’activité anti-Xa ; la cinétique de résorption de l’héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire : il peut être nécessaire de fractionner la
dose calculée de protamine en 2 à 4 prises réparties sur 24
heures.
Dossier 2000, XXI, 3
- Manifestations hémorragiques mineures (10 %), surtout
des hématomes au point d’injection.
30
- Nécroses cutanées rares survenant au point d’injection.
- Hématomes au point d’injection.
- Rares manifestations allergiques cutanées ou générales.
- Elévation des enzymes hépatiques.
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
(7, 91, 92, 137)
Cf 2. Évaluation pharmaco-économique pages 72-92.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
1.2. Daltéparine
DCI
Daltéparine sodique
Nom déposé
FRAGMINE®
Laboratoire
Pharmacia et Upjohn
Classe
Anti-thrombotique, Héparine de bas poids moléculaire
Renseignements administratifs
AMM
FRAGMINE®
7500 UI (anti-Xa)
Boîte de 2 seringues
337 306-1
Boîte de 10 seringues 342 129-7
FRAGMINE® 10 000 UI (anti-Xa)
Boîte de 2 seringues
337 308-4
Boîte de 10 seringues 342 130-5
FRAGMINE® 10 000 UI (anti-Xa)
330 106-7
ampoule
Avis de la commission de transparence du 7 octobre 1998
SMR
Important.
ASMR
Niveau III, par rapport à l’héparine non fractionnée.
Remboursement sécurité sociale
65 %
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
non
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
31
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX
2.1. Biodisponibilité
ET GALÉNIQUES (137)
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption de la
daltéparine est rapide : l’activité plasmatique maximale est
observée entre la 2ème et la 4ème heure.
Après une dose de 10 000 UI, le pic de l’activité anti-Xa est
de 1 UI/ml au bout de 3 heures.
Cependant, il n’existe pas de consensus sur la dose optimale pour chaque indication.
La biodisponibilité est de 87 %.
1. Présentation
- FRAGMINE® 7500 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,75 ml.
- FRAGMINE® 10 000 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 1 ml.
2.2. Distribution
- FRAGMINE® 10 000 UI (anti-Xa) :
solution injectable en ampoule de 1 ml.
Le volume de distribution est de 3 à 11 litres.
Les solutions injectables en seringue pré-remplie de 2500 et
5000 UI de daltéparine n’ont pas l’indication dans l’angor
instable.
2.3. Métabolisme
Non renseigné
2. Conservation de la spécialité
2.4. Élimination
La demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa est de
l’ordre de 2 à 5 heures.
À une température inférieure à 30°C.
L’élimination est principalement rénale sous forme peu ou
non métabolisée.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
La clairance rénale est de 20 à 30 ml/min.
Tableau I - Daltéparine - Propriétés physicochimiques
Chez le sujet âgé, l’élimination est légèrement ralentie.
Dénomination Oligosaccharides dérivés de l’héparine
scientifique
comportant des résidus de 6-O-sulfo-2,5anhydro-D-mannitol comme groupements
terminaux (sel sodique)
ÉTUDES CLINIQUES
Masse
moléculaire
5600 à 6400
(moyenne : 6000)
Tableau II
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
1. Indication (47, 80, 138)
1. Pharmacodynamie (37, 138)
Traitement de l’angor instable et de l’infarctus sans onde Q
à la phase aiguë, en association avec l’aspirine.
Le mécanisme d’action est identique à celui de l’énoxaparine. La daltéparine se caractérise par une activité anti-Xa
élevée (148 UI/ml) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (60 UI/ml) : le rapport de ces deux activités est
de 2,5.
2. Mode d’administration
Sous-cutanée.
2. Pharmacocinétique (20, 37, 88, 117, 138)
3. Posologie
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir
de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
240 UI/kg en 2 injections par jour (soit 120 UI/kg par injection), espacées de 12 heures (avec une dose maximale de 10 000
UI/jour), pendant 6 jours, jusqu'à stabilisation du patient.
Dossier 2000, XXI, 3
32
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Daltéparine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
FRISC study group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease - 1996 (47).
Objectif
Étude de l’efficacité et de la tolérance de la daltéparine versus placebo
chez des patients présentant un angor
instable ou infarctus du myocarde
sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
1506 patients randomisés.
Schéma posologique
- Traitement initial :
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine 75 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel
- daltéparine : 120 UI/kg x 2/jour
en sous-cutanée pendant 6 jours.
* Groupe (Grp2) :
- aspirine 75 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel ,
- placebo.
- Après la phase aiguë
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine 75 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- daltéparine : 7500 UI x 1/jour
en sous-cutanée pendant 35-45
jours.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine 75 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel ,
- placebo.
Évaluation
- Critère de jugement principal
Fréquence de la survenue du décès
ou d’un infarctus du myocarde à 6
jours, à 40 et à 150 jours.
- Critère de jugement secondaire
Fréquence de la survenue de l’évènement composite : décès, infarctus du
myocarde, revascularisation ou
héparinothérapie IV,
à 6, 40 et 150 jours.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Hommes de plus de 40 ans ou
femmes ménopausées depuis au
moins 1 an présentant un angor
instable ou un infarctus du
myocarde sans onde Q (dernier
épisode de douleur thoracique
datant de moins de 72 heures.)
Résultats
1498 patients analysés à J6,
1493 à J40,
1475 à J150.
Avec : aggravation d’un angor
ou angor de repos dans les 2
mois précédents ou persistance
de douleurs thoraciques avec
suspicion d’un infarctus du
myocarde et des anomalies spécifiques de l’ECG.
- Diminution du taux d’infarctus du myocarde à J6
Grp1 = 1,4 % vs Grp2 = 4,4 %, p = 0,001.
- Évènement composite à J6 :
Grp1 = 5,4 % vs Grp2 = 10,3 %, p < 0,001.
- Taux de mortalité à J6 :
différence non significative entre les 2
groupes.
- Mortalité et apparition d’un infarctus du myocarde
.
Le bénéfice persiste après 40 jours de
Exclusion
traitement chez les non-fumeurs uniquement
- Risque accru d’hémorragies.
(p
= 0,003), la différence n’est plus significative
- Insuffisance rénale ou hépatique.
si
l’ensemble
des patients est considéré (8 %
- Indication pour la thrombolyse.
versus 10,7 %, p = 0,07).
- Présence d’une onde Q.
.
- Bloc de branche gauche ou A 150 jours : il n’y a plus de différence significative entre les 2 groupes.
pacemaker.
- Endomyopéricardite.
- Maladie myocardique primitiTolérance
ve.
- Atteinte de la valve aortique. - Saignements majeurs :
- Angioplastie ou pontage pro- pas de majorations du risque.
grammés avant l’admission ou - Saignements mineurs :
augmentation dans le groupe 1 (essentiellement
lors des 3 mois précédents.
- Hyper- ou hypotension non hématomes sous-cutanés au point d’injection).
contrôlée.
- Thrombopénie : aucun cas rapporté sous dal- Fièvre > 39°C.
téparine.
- Autre maladie sévère.
- Hypersensibilité aux traitements de l’étude.
Conclusion de l’article
Un traitement associant l’aspirine et la daltéparine pendant au moins 6 jours pourrait être utilisé chez les patients présentant un angor instable ou un infarctus sans
onde Q pour réduire le risque d’un nouvel évènement cardiaque et accorder du
temps pour la stratification du risque et le choix de la stratégie thérapeutique à
long terme. Un traitement à long terme par la daltéparine, à la place (ou associé)
d’une procédure invasive précoce demanderait une évaluation.
Conclusion CNHIM
Cette étude est réalisée versus placebo et non versus héparine non fractionnée qui
est le traitement de référence de l’angor instable en association avec l’aspirine.
La daltéparine ne montre sa supériorité sur la diminution des évènements ischémiques qu’au 6ème jour ; à 40 et 150 jours, il n’y a plus de différence significative entre les 2 groupes sur l’ensemble des critères.
33
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Daltéparine - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
FRISC. Comparison of low-weight-heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo
for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease - 1997 (80).
Objectif
Étude de l’efficacité et de la tolérance de la daltéparine chez des patients
présentant un angor instable ou un
infarctus du myocarde sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée
(double randomisation), en groupe
parallèle, en ouvert pour la phase
aiguë et en double aveugle pour le
traitement prolongé, multicentrique.
1499 patients randomisés
Schéma posologique
- Traitement initial :
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 75 à 165 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- daltéparine : 120 UI/kg x 2/j
en sous-cutanée pendant 2 à 6
jours.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine : 75 à 165 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- héparine non fractionnée :
bolus initial de 5000 UI,
puis perfusion de 1000 UI/h
ajustée pendant 48 heures,
puis 12500 UI x 2/j
en sous-cutané jusqu’à 6 jours.
- Après la phase aiguë
* Groupe (Grp3) :
- aspirine : 75 à 165 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- daltéparine : 7500 UI x 1/j en
sous-cutanée.
* Groupe 4 (Grp4) :
- aspirine : 75 à 165 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- placebo.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Hommes ou femmes présentant
un épisode de douleur angineuse datant de moins de 72 heures
et des anomalies spécifiques de
l’ECG.
Patients présentant une modification biochimique spécifique
de l’infarctus du myocarde sans
onde Q.
Résultats
1482 patients analysés
Évènement composite
- à 6 jours :
Grp1 = 9,3 % vs Grp2 = 7,6 %, p = 0,33,
- à 45 jours :
Grp3 = 12,3 % vs Grp4 = 12,3 %, p = 0,990.
Tolérance
- Risque d’hémorragie grave : aucune différence.
Exclusion
- Incidence des complications hémorragiques
- Présence d’une onde Q.
mineures dans la phase de traitement prolongé :
- Bloc de branche gauche ou Grp3 = 5,1 % vs Grp4 = 2,8 %.
pacemacker.
La tolérance clinique et biologique est satisfai- Indication pour la thrombolys. sante dans les deux groupes.
- Pathologie myocardique primaire.
- Endo- ou péricardite septique. Conclusion de l’article
- Atteinte de la valve aortique. La daltéparine administrée en 2 fois par jour
- Anomalie de l’hémostase.
peut être une alternative à l’héparine non frac- Traitement par anticoagulant tionnée dans le traitement de l’angor instable et
oral ou héparine en cours.
de l’infarctus sans onde Q. La prolongation du
- Hyper- ou hypotension.
traitement par la daltéparine en une injection
- Fièvre > 39°C.
quotidienne n’apporte aucun bénéfice par rap- Anémie < 125 g/l.
port à l’aspirine seule.
- Insuffisance hépatique ou rénale.
- Antécédent AVC.
Conclusion CNHIM
- Ulcère ou hémorragie digesti- La daltéparine n’est pas plus efficace que l’héve dans les 3 mois précédents. parine non fractionnée dans le traitement de la
- Chirurgie dans la semaine pré- phase aiguë de l’angor instable et de l’infarctus
cédente ou chirurgie majeure sans onde Q. La prolongation du traitement audans le mois précédent.
delà de l’hospitalisation ne semble pas apporter
- Maladie grave.
de bénéfice supplémentaire.
- Hypersensibilité aux traite- Au final, le traitement par daltéparine à la phase
ments de l’étude.
aiguë d’un angor instable ou d’un infarctus du
myocarde sans onde Q semble être une alternaÉvaluation
tive thérapeutique au traitement classique par
Fréquence de la survenue de héparine non fractionnée, essentiellement par le
l’évènement composite (angor, confort lié à l’administration.
infarctus du myocarde ou
décès) à 6 jours et 45 jours.
34
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Daltéparine - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
FRISC II investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease :
FRISC II prospective randomised multicentre study - 1999 (48).
Objectif
Étude de l’efficacité et de la tolérance de la daltéparine en traitement
prolongé chez des patients présentant un angor instable ou un infarctus
du myocarde sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en ouvert pour la
phase aiguë et en double aveugle
pour le traitement prolongé, multicentrique.
2267 patients randomisés, seuls 2105
patients randomisés sont entrés dans
la phase en double aveugle.
Schéma posologique
- Traitement initial :
Ensemble des patients :
- aspirine : 75 à 320 mg/j
+ traitement anti-angineux habituel
- daltéparine : 120 UI/kg x 2/j
en sous-cutanée pendant au moins
5 jours.
- Après la phase aiguë
* Groupe1 (Grp1) :
- aspirine : 75 à 320 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel
- Daltéparine : 5000 ou 7500 UI x 1/j
en sous-cutanée en fonction du
poids pendant 3 mois.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine : 75 à 320 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- placebo.
Inclusion
Patients présentant un épisode
d’ischémie datant de moins de
48 heures défini par des anomalies spécifiques de l’ECG et une
modification des marqueurs
biochimiques.
Exclusion
- Risque hémorragique.
- Anémie.
- Thrombolyse dans les 24
heures précédentes.
- Angioplastie dans les 6 mois
précédents.
- Procédure de revascularisation coronarienne programmée.
- Pathologie cardiaque sévère.
- Insuffisance rénale.
- Insuffisance hépatique.
- Ostéoporose.
- Maladie grave.
- Hypersensibilité aux traitements de l’étude.
Résultats
2250 patients analysés à 1 et 3 mois ; .
2218 à 6 mois
- Évènement composite
. le 1er mois
Grp1 = 6,2 % vs Grp2 = 8,4 %, p = 0,048
. à 3 mois
Grp1 = 10,0 % vs Grp2 = 11,2 %, p = 0,34
. à 6 mois
Grp1 = 13,3 % vs Grp2 = 13,1 %, p = 0,93
Tolérance
Durant la période en double aveugle :
- Risque d’hémorragies majeures :
Grp1 = 3,3 % vs Grp2 = 1,56 %, p = NR.
- Risque d’hémorragies mineures :
Grp1 = 23,0 % vs Grp2 = 8,4 %, p = NR.
- Taux d’accidents vasculaires cérébrales :
Grp1 = 0,8 % vs Grp2 = 0 %.
Évaluation
- Critère d’évaluation principal
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite
(= infarctus du myocarde ou
décès) à 3 mois.
- Critère d’évaluation secondaire
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite : infarctus du myocarde ou décès, à 1
et 6 mois.
Conclusion de l’article
La daltéparine en traitement prolongé diminue le risque de mort, d’infarctus du myocarde et la revascularisation dans
l’angor instable au moins au cours du premier mois de traitement. Ces effets protecteurs précoces pourraient être mis à
profit pour diminuer le risque d’évènements chez des patients en attente d’une procédure invasive.
Conclusion CNHIM
La conclusion est faite sur un critère qui n’est pas le critère principal. Le traitement prolongé par daltéparine n’apporte
aucun bénéfice par rapport au placebo à 3 mois et s’accompagne d’une augmentation non négligeable des accidents
hémorragiques. La poursuite du traitement par daltéparine au-delà de la phase aiguë ne semble toujours pas être à
l’ordre du jour.
Dossier 2000, XXI, 3
35
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
EFFETS INDESIRABLES (138)
4. Contre-indications
Cf monographie de l’énoxaparine.
- Manifestations hémorragiques, survenant essentiellement
en présence de facteurs de risque associés.
5. Précautions d’emploi
- Nécroses cutanées rares survenant au point d’injection.
Cf monographie de l’énoxaparine.
- Hématomes au point d’injection.
- Rares manifestations allergiques cutanées ou générales.
6. Interactions médicamenteuses (138)
- Elévation des transaminases.
Cf monographie de l’énoxaparine.
- Thrombocytopénie.
7. Surdosage (134, 138)
Cf monographie de l’énoxaparine.
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
Aucune évaluation pharmaco-économique de l’administration de la daltéparine n’a été réalisée dans l’angor instable
et l’infarctus sans onde Q.
Dossier 2000, XXI, 3
36
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
1.3. Nadroparine
DCI
Nadroparine calcique
Nom déposé
FRAXIPARINE®
Laboratoire
Sanofi Winthrop
Classe
Anti-thrombotique, Héparine de bas poids moléculaire
Renseignements administratifs
AMM
FRAXIPARINE®
3800 UI
Boîte de 10 seringues
FRAXIPARIne® 5700 UI
Boîte de 2 seringues
Boîte de 6 seringues
Boîte de 10 seringues
FRAXIPARIne® 7600 UI
Boîte de 2 seringues
Boîte de 10 seringues
FRAXIPARIne® 9500 UI
Boîte de 2 seringues
Boîte de 10 seringues
556 795-8
327 828-5
334 876-1
327 831-6
332 465-4
334 889-6
327 832-2
327 834-5
Avis de la commission de transparence du 16 février 2000
SMR
Important.
ASMR
Niveau V, par rapport aux autres héparines de bas poids moléculaire.
Remboursement sécurité sociale
65 %
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
non
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
37
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX
2. Pharmacocinétique (11, 17, 46, 59, 67, 138)
ET GALÉNIQUES (138)
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir
de l’évolution des activités anti-Xa plasmatiques.
1. Présentation
2.1. Biodisponibilité
- FRAXIPARINE® 3800 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,4 ml.
Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du
médicament est rapide et presque complète (99 %).
L’activité plasmatique maximale est observée entre la 3ème
et la 6ème heure.
L’activité plasmatique anti-Xa n’est pas clairement corrélée
à l’efficacité de la nadroparine.
- FRAXIPARINE® 5700 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,6 ml.
- FRAXIPARINE® 7600 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 0,8 ml.
- FRAXIPARINE® 9500 UI (anti-Xa) :
solution injectable en seringue pré-remplie de 1 ml.
2.2. Distribution
Les solutions injectables en seringue pré-remplie de 1900 et
2850 UI de nadroparine n’ont pas l’indication dans l’angor
instable.
Le volume de distribution est de 3 à 7 l/kg.
2.3. Métabolisme
Non renseigné.
2. Conservation de la spécialité
À une température inférieure à 30°C.
2.4. Élimination
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
La demi-vie d’élimination de l’activité anti-Xa est de
l’ordre de 2 à 5 heures.
L’élimination est rénale, sous forme peu ou non métabolisée (mécanisme non saturable).
La clairance rénale est de 20 ml/min.
Tableau I - Nadroparine - Propriétés physicochimiques
Chez le sujet âgé, l’élimination est légèrement ralentie.
Dénomination Oligosaccharides dérivés de l’héparine
scientifique
comportant des résidus d’acide 2-O-sulfoα-L-iodopyranosuronique et de 6-O-sulfo2,5-anhydro-D-mannitol comme groupements terminaux (sel calcique)
Masse
moléculaire
ÉTUDES CLINIQUES
Tableau II
4500
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
1. Indication
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
1. Pharmacodynamie (11, 13, 33, 138)
Le mécanisme d’action est identique à celui de l’énoxaparine. La nadroparine se caractérise par une activité anti-Xa
élevée (97 UI/ml) et une faible activité anti-IIa ou antithrombine (30 UI/ml) : le rapport de ces deux activités est
de 3,2.
Dossier 2000, XXI, 3
38
Traitement de l’angor instable et de l’infarctus sans onde Q
à la phase aiguë, en association avec l’aspirine (75 à 325 mg
per os).
2. Mode d’administration
La dose initiale doit être administrée sous forme d’un bolus
intraveineux et d’une injection sous-cutanée. Les doses suivantes sont administrées par voie sous-cutanée.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Nadroparine - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Gurfinkel. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment
of unstable angina and silent ischemia - 1995 (61).
Objectif
Étude de l’efficacité de la nadroparine chez des patients présentant un
angor instable.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en simple aveugle,
multicentrique.
219 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 200 mg/j
+ traitement anti-angineux habituel,
- nadroparine : 71 UI/kg x 2/j
en sous-cutanée pendant 5 à 7
jours.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine : 200 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- héparine non fractionnée :
bolus initial de 5000 UI,
puis perfusion ajustée
pendant 5 à 7 jours.
* Groupe 3 (Grp3) :
- aspirine : 200 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- placebo.
Durée de suivi : 5 à 7 jours.
Inclusion
Patients de plus de 21 ans présentant :
- un angor instable défini par
une douleur spontanée au repos
de plus de 10 min dans les 24
heures précédant la randomisation,
- et des signes évidents d’une
ischémie myocardique : modifications caractéristiques de
l’ECG, antécédents d’infarctus
du myocarde ou de pontage.
Exclusion
- Infarctus du myocarde avec
ou sans onde Q.
- Bloc de branche gauche.
- Angor du à un œdème pulmonaire.
- Tachy-arythmie.
- Pathologie cardiaque valvulaire.
- Infarctus du myocarde < 12
semaines.
- Thyréotoxicose.
- Hypertension.
- Anémie.
- Angioplastie < 3 mois.
- Contre-indication aux anticoagulants ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
- Stade terminal d’une maladie.
- Grossesse.
- Pacemaker.
Évaluation
Critère d’évaluation principal :
fréquence de la survenue de
l’évènement composite : angor
récidivant, infarctus du myocarde, intervention en urgence,
hémorragie majeure ou décès.
Dossier 2000, XXI, 3
39
Résultats
211 patients analysés.
- Évènement composite
. Grp1 = 22 % vs Grp2 = 63 %, p = 0,00001.
. Grp1 = 22 % vs Grp3 = 59 %, p = 0,00001.
Tolérance
- Taux d’hémorragies majeures
comparable dans les 3 groupes.
- Taux d’hémorragies mineures
. Grp2 = 14 % vs Grp1 = 1,5 %, p = 0,01.
. Grp2 = 14 % vs Grp3 = 0 %, p = 0,003.
Conclusion des auteurs
Dans cette étude, le traitement par aspirine et
héparine de bas poids moléculaire à haute dose
pendant la phase aiguë de l’angor instable est
significativement meilleur que le traitement par
aspirine seule ou par aspirine et héparine non
fractionnée.
Conclusion du CNHIM
Dans cette étude, la procédure en simple
aveugle, l’effectif limité, la non inclusion de
patients à haut risque et la courte durée du
suivi ne permettent pas de juger de l’efficacité
de la nadroparine dans l’angor instable.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Nadroparine - Études cliniques (suite)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
FRAXIS study group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days)
of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management
of unstable angina or a non-Q wave myocardial infarction : FRAXiparine in Ischaemic Syndrome - 1999 (45).
Objectif
Étude de l’efficacité de la nadroparine chez des patients présentant un
angor instable ou un infarctus du
myocarde sans onde Q
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
3468 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 325 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel
- nadroparine :
bolus IV de 950 UI/10kg,
+ injection SC de 950 UI/10kg
puis 950 UI/10kg 2 fois par jour
pendant 4 à 8 jours.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine : 325 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel
- nadroparine :
bolus IV de 950 UI/10 kg,
+ injection SC de 950 UI/10 kg
puis 950 UI/10kg 2 fois par jour
pendant 14 jours.
* Groupe 3 (Grp3) :
- aspirine : 325 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel
- héparine non fractionnée :
bolus initial de 5000 UI,
puis perfusion ajustée
pendant 4 à 8 jours.
Évaluation
Critère d’évaluation principal :
fréquence de la survenue de l’évènement composite : angor réfractaire
ou récidivant, infarctus du myocarde
ou décès, à 6 jours, 14 jours et 3
mois.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Patients de plus de 18 ans présentant une suspicion d’angor
instable ou d’infarctus du myocarde sans onde Q définis par
l’apparition d’une douleur angineuse dans les 48 heures précédant l’inclusion et par des
signes à l’ECG compatible avec
ce diagnostic.
Exclusion
- Poids < 40 kg ou > 110 kg.
- Traitement thrombolytique.
- Angor d’origine non arthérosclérosique.
- Antécédents d’angioplastie,
de pontage, d’infarctus du myocarde, d’angor instable ou d’attaque < 6 mois.
- Elévation du segment ST >
0,1 mV.
- Insuffisance hépatique ou
rénale sévère.
- Lésions organiques pouvant
saigner.
- Plaquettes < 150000/ml.
- Endocardite infectieuse aiguë.
- Hypertension non contrôlée.
- Anomalies de l’hémostase.
- Contre-indication à une thérapie anticoagulante.
- Nécessité d’un traitement
anticoagulant oral prolongé.
- Grossesse.
- Traitement par héparine non
fractionnée, héparine de bas
poids moléculaire ou anticoagulant oral dans les 7 jours précédant la randomisation.
- Allergie ou thrombocytopénie
induite par l’héparine.
- Allergie à l’aspirine.
40
Résultats
3459 patients analysés à J6, 3457 à J14,
3428 à 3 mois.
- évènement composite : comparable dans les 3
groupes à 6, 14 jours et 3 mois.
Tolérance
- Fréquence de survenue d’hémorragies
majeures dans les groupe 1 et 3 : pas significativement différente.
- Survenue d’hémorragies majeures :
. à J14 :
Grp2 = 3,5 % vs Grp1 = 1,5 %, p = 0,0017,
. à 3 mois :
Grp2 = 3,9 % vs Grp1 = 1,9 %, p = 0,0041.
Conclusion des auteurs
Un traitement par nadroparine (950 UI/10 kg
1 injection SC toutes les 12 heures après une
dose initiale sous forme d’un bolus IV et d’une
injection SC 950 UI/10kg) pendant 6 ± 2 jours,
chez des patients présentant un angor instable
ou un infarctus du myocarde sans onde Q, en
association à l’aspirine est aussi efficace et bien
toléré que l’héparine non fractionnée pendant la
même période, sans perfusion IV ni surveillance biologique de l’anticoagulation. La poursuite
du traitement par nadroparine pendant 14 jours
n’apporte aucun bénéfice supplémentaire.
Conclusion du CNHIM
La nadroparine n’est pas significativement plus
efficace que l’héparine non fractionnée dans le
traitement de la phase aiguë de l’angor instable
et de l’infarctus sans onde Q.
Cette étude est à l’origine de l’obtention
d’AMM de la nadroparine dans l’angor instable.
Son schéma d’administration (administration
initiale intraveineuse et sous-cutanée) est
cependant plus complexe que pour les 2 autres
héparines de bas poids moléculaire.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
EFFETS INDESIRABLES
3. Posologie
172 UI/kg en 2 injections par jour (soit 86 UI/kg par injection), espacées de 12 heures, pendant 6 jours, jusqu'à stabilisation du patient.
La dose initiale doit être administrée sous forme d’un bolus
intraveineux et d’une injection sous-cutanée de 86 UI/kg.
(11, 17, 45, 46, 53, 84, 100, 105, 125, 138)
- Thrombocytopénie < 0,001 %
- Manifestations hémorragiques. L’incidence des hémorragies sévères est comprise entre 0 et 2 % selon les études.
- Nécroses cutanées rares survenant au point d’injection.
4. Contre-indications
- Hématomes au point d’injection dans 10 à 13 % des cas.
Cf monographie de l’énoxaparine.
- Rares manifestations allergiques cutanées ou générales.
5. Précautions d’emploi
- Elévation des transaminases.
Cf monographie de l’énoxaparine.
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
6. Interactions médicamenteuses (138)
Aucune évaluation pharmaco-économique de l’administration de la nadroparine n’a été réalisée dans l’angor instable
et l’infarctus sans onde Q.
Cf monographie de l’énoxaparine.
7. Surdosage (134, 138)
Cf monographie de l’énoxaparine.
Dossier 2000, XXI, 3
41
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
1.4. Comparaison des héparines
dans le traitement de l’angor instable
et de l’infarctus sans onde Q
Caractéristiques
Héparine non
fractionnée
Énoxaparine
Daltéparine
Nadroparine
Poids moléculaire moyen
12000-15000
4500
6000
4500
Rapport anti-Xa/anti-IIa 1
1
3,6
2,5
3,2
Liaison aux
protéines plasmatiques
forte
faible
faible
faible
Biodisponibilité
par voie sous-cutanée
30 %
92 %
87 %
99 %
Surveillance biologique
aux doses curatives
indispensable
inutile*
inutile*
inutile*
Études cliniques en phase
aiguë de l’angor instable
ou de l’infarctus sans onde
Q, versus héparine non
fractionnée
TIMI 11B
ESSENCE
FRISC
Gurfinkel
FRAXIS
Délai maximal entre
l’apparition des signes
et l’inclusion
24 heures
24 heures
72 heures
24 heures
48 heures
Appréciation du risque
thrombotique à l’inclusion
haut
haut
faible
faible
faible
significativité du critère
composite à J30-45
p < 0,05
p < 0,05
NS
p < 0,05
à 7 jours
NS
à 14 jours
2,9, %
6,5 %
1,1 %
0%
1%
5,1 %**
11,9 %**
3,1 %
1,5 %
NR
Tolérance
hémorragies majeures
hémorragies mineures
* sauf en cas d’hémorragie, d’inefficacité clinique, d’insuffisance rénale, voire de poids inférieur à 50 kg ou supérieur à
80 kg
** p < 0,05
NR : non renseigné
NS : non significatif
Dossier 2000, XXI, 3
42
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
2. Antiagrégants plaquettaires
2.1. Abciximab
DCI
Abciximab
Nom déposé
RÉOPRO®
Laboratoire
Lilly
Classe
Anti-agrégant plaquettaire, Anti-glycoprotéine IIb/IIIa
Renseignements administratifs
AMM
RÉOPRO®
558 810-0
Avis de la commission de transparence du 18 novembre 1998
SMR
Important chez les patients à haut risque devant subir une angioplastie.
Intérêt non démontré chez les patients présentant un angor instable
et chez lesquels une angioplastie n’est pas programmée.
ASMR
Dans l’angor instable, la stratégie de référence reste le recours à l’aspirine
et aux héparines de bas poids moléculaire.
Remboursement sécurité sociale
—
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
oui
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
43
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GÉNÉRAUX
Après administration d’un bolus de 0,25 mg/kg, suivi d’une
perfusion continue de 10 µg/min, l’agrégation plaquettaire
est inhibée dÈs les 5 premières minutes ; l’inhibition est
supérieure à 90 % 2 heures après l’initiation du traitement
et réversible avec une récupération de la fonctionnalité dans
les 48 heures suivant la fin de la perfusion.
ET GALÉNIQUES (138)
1. Présentation
Solution injectable dosée à 10 mg dans 5 ml.
Remarque : la papaïne est utilisée comme agent hydrolysant
lors de la fabrication.
2. Conservation de la spécialité
Il n’existe pas de corrélation entre les taux d’inhibition plaquettaire et d’ischémie récurrente (ou de complications
hémorragiques).
2. Pharmacocinétique (51, 57, 118, 138)
Entre +2°C et +8°C.
(Après administration d’un bolus de 0,25 mg/kg suivi d’une
perfusion continue de 10 µg/min.)
2.1. Biodisponibilité
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Non renseigné
Tableau I - Abciximab - Propriétés physicochimiques
2.2. Distribution
Dénomination Fragment Fab de l’anticorps monoclonal
scientifique
chimérique 7E3
Non renseigné.
Formule brute C2101H3229N551O673S15
2.3. Métabolisme
Masse
moléculaire
Non renseigné
environ 50 000
2.4. Élimination
- L’élimination est rapide, par fixation sur les récepteurs Gp
IIb/IIIa des plaquettes.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
- Elle présente :
. une phase initiale dont la demi-vie est inférieure à 10
minutes.
1. Pharmacodynamie (51, 57, 118, 122, 138)
L’abciximab est le fragment Fab de l’anticorps monoclonal
chimérique 7E3. Son action est dirigée contre le récepteur
de la glycoprotéine IIb/IIIa qui se trouve à la surface des
plaquettes humaines. Il inhibe l’agrégation plaquettaire en
empêchant la liaison du fibrinogène, du facteur von
Willebrand et des autres molécules adhésives aux récepteurs Gp IIb/IIIa des plaquettes activées. Il se lie également
au récepteur de la vitronectine des plaquettes et des cellules
endothéliales.
Le récepteur à la vitronectine est un médiateur des propriétés pro-coagulantes des plaquettes et des propriétés prolifératives des parois endothéliales des vaisseaux et des cellules
des muscles lisses. L’abciximab empêche donc la brusque
formation de thrombine qui suit l’activation plaquettaire, et
ce de façon plus efficace que les agents inhibant uniquement le récepteur Gp IIb/IIIa.
Dossier 2000, XXI, 3
44
. et une phase secondaire dont la demi-vie est d’environ 30
minutes.
- En général, la fonction plaquettaire se rétablit en 48 heures
après la fin de la perfusion ; l’abciximab reste cependant lié
aux plaquettes pendant plusieurs jours.
ÉTUDES CLINIQUES
Tableau II
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Abciximab - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Randomized trial of a Gp IIb/IIIa platelet receptor blocker in refractory unstable angina - 1994 (118).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’abciximab
chez les patients présentant un angor
instable et devant être traités par
angioplastie coronaire dans les 24
heures.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle.
60 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- trinitrine : 50 à 200 µg/min,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
+ aspirine : 80 à 250 mg/j,
+ traitement anti-angineux habituel,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion continue de
10 µg/min).
* Groupe 2 (Grp2) :
- trinitrine : 50 à 200 µg/min,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
+ aspirine : 80 à 250 mg/j
+ traitement anti-angineux habituel,
- placebo.
Traitement débuté 18 à 24 heures
avant l’angioplastie et interrompu
1 heure après.
Inclusion
Patients entre 21 et 75 ans présentant au moins un épisode
d’angor associé à une modification de l’ECG persistant malgré
le repos et un traitement par
héparine non fractionnée en
intraveineuse et dérivés nitrés.
Exclusion
- Ischémie demandant une
intervention rapide.
- Angioplastie sur le même
segment dans les 6 mois précédents.
- Infarctus avec onde Q dans
les 7 jours précédents.
- Femmes en âge de procréer.
- Hémorragies gastro-intestinales ou urinaires dans les 6
semaines.
- Chirurgie majeure dans les 6
semaines précédentes.
- Désordres rénaux ou hépatiques.
- Plaquettes > 100 000/mm3.
- Désordres auto-immuns.
Résultats
60 patients analysés
Diminution de l’évènement composite :
Grp1 = 3 % vs Grp2 = 23 %, p = 0,03
Tolérance
Épisodes d’hémorragies majeures et mineures :
pas de différence significative entre les 2
groupes.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite :
infarctus du myocarde, décès,
ischémie récurrente ou revascularisation urgente.
Durée du suivi
Durée de l’hospitalisation
Conclusion de l’article
L’association abciximab, héparine non fractionnée et aspirine paraît bien tolérée. Les résultats de cette étude pilote laisse
supposer que l’inhibition du récepteur Gp IIb/IIIa des plaquettes peut réduire les infarctus du myocarde et faciliter l’angioplastie chez les patients avec un angor instable réfractaire.
Conclusion CNHIM
Le faible effectif et l’absence de durée précise de suivi ne permettent pas de juger de la réelle efficacité de l’abciximab
dans la prévention des évènements ischémiques chez les patients avec un angor instable réfractaire devant subir une
angioplastie.
Dossier 2000, XXI, 3
45
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Abciximab - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Étude EPIC - 1994 - 1997 (37, 38, 40, 129)
Objectif
Étude de l’efficacité de l’abciximab
en bolus suivi ou non d’une perfusion chez les patients présentant un
angor instable ou un infarctus du
myocarde récent ou en cours de
constitution et devant être traités par
angioplastie coronaire.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
2099 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine : 325 mg/j,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion à la dose de 10 µg/min
pendant 12 heures.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine 325 mg/j,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion continue de placebo
pendant 12 heures.
Inclusion
Patients justiciables d’une
angioplastie coronarienne ou
d’une athérectomie dirigée,
atteints d’un infarctus du myocarde évolutif ou récent, ou
d’un angor instable, ou ayant
des lésions angiographiques ou
des caractéristiques cliniques
de mauvais pronostic.
Exclusion
- Existence d’un syndrome
hémorragique.
- Âge > 80 ans.
- Antécédent d’accident vasculaire cérébral dans les 2 années
précédentes.
- Chirurgie majeure dans les 6
semaines précédentes.
Résultats
2099 patients analysés
* Patients avec un angor instable (489 patients)
Fréquence de l’évènement composite :
- à J30
Grp1 = 4,8 % vs Grp2 = 7,8 %, vs Grp3 = 12,8 %
p = 0,012,
- à 6 mois
Grp1 = 25,4 % vs Grp2 = 29,6 %, vs Grp3 = 35 %
p = 0,045.
* Ensemble des patients (1599 patients)
Fréquence de l’évènement composite à 3 ans :
. Grp1 = 41,1 % vs Grp3 = 47,2 %, p = 0,009
. Grp2 = 47,4 % vs Grp3 = 47,2 %, p = NS
Tolérance
Chez les patients présentant un angor instable,
la fréquence de survenue d’hémorragies.
majeures n’est pas significativement différente
Évaluation
entre les 3 groupes (9,7 % vs 7,7 % vs 4,5 %,
Fréquence de la survenue de NS).
l’évènement composite : infarctus du myocarde, décès, ou
revascularisation urgente, à 30 Conclusion de l’article
jours, à 6 mois et à 3 ans.
Le traitement par l’abciximab à la fois en bolus
et en perfusion diminue l’incidence des occlusions vasculaires brutales et des évènements
indésirables de la phase aiguë. Les résultats rapportés permettent d’étendre les bénéfices de ce
traitement en montrant qu’il diminue les indications ultérieures de procédures de revascularisation coronarienne. La possibilité de complications hémorragiques et le fait que l’étude porte
uniquement sur des angioplasties réalisées chez
des sujets à haut risque rendent nécessaires des
investigations supplémentaires avant que les
indications du traitement puissent être étendues
à d’autres catégories de patients.
* Groupe 3 (Grp3) :
- aspirine 325 mg/j,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
- placebo :
bolus,
puis perfusion de 12 heures.
Conclusion CNHIM
Au cours des angioplasties coronariennes chez
les patients à risque élevé de thrombose coronarienne aiguë, l’abciximab diminue le risque
d’évènements ischémiques sans pour autant
avoir d’effet sur la mortalité dans cette étude et
tout en augmentant le risque d’hémorragies
graves.
Dossier 2000, XXI, 3
46
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Abciximab - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The CAPTURE investigators. Randomized placebo-controlled trial of abciximab before
and during coronary intervention in refractory unstable angina - 1997 (25).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’abciximab
chez les patients avec un angor
instable et devant être traités par
angioplastie coronaire.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
1266 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- héparine non fractionnée,
+ traitement anti-angineux habituel,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion à la dose de 10 µg/min.
* Groupe 2 (Grp2) :
- héparine non fractionnée,
+ traitement anti-angineux habituel,
- placebo.
Traitement débuté 18 à 24 heures
avant l’angioplastie et interrompu 1
heure après.
Inclusion
Douleur fréquente avec modifications de l’ECG.
Un ou plusieurs épisode douloureux et/ou ECG anormal
dans les 2 heures suivants l’initiation d’un traitement par
héparine et dérivé nitré.
Épisode d’ischémie dans les 48
heures précédant la randomisation.
Exclusion
- Infarctus du myocarde récent.
- Présence d’une ischémie persistante imposant une intervention immédiate.
- Occlusion > 50 % dans l’artère coronaire gauche.
- Présence de facteurs de risque
de saignements.
- Hémorragies digestives ou
génito-urinaire au cours des 6
mois précédant la randomisation.
- Accident vasculaire cérébral
dans les 2 ans précédents.
- Administration prévue d’anticoagulants oraux, de dextran
intraveineux ou de thrombolytique avant l’angioplastie.
- Hypertension.
- Antécédents d’hémorragies.
- Maladie auto-immune.
- Plaquettes < 100 000/ml.
Résultats
1265 patients analysés.
* Diminution de l’évènement composite
- à J30
Grp1 = 11,3 % vs Grp2 = 15,9 %, p = 0,012.
- à 6 mois
Grp1 = 31 % vs Grp2 = 30,8 %, p = NS.
* Diminution de l’évènement décès + infarctus
à J30
Grp1 = 4,8 % vs Grp2 = 9 %, p = 0,003
Tolérance
Augmentation modérée des complications
hémorragiques majeures :
Grp1 = 3,8 % vs Grp2 = 1,9 %, p = 0,043.
Conclusion de l’article
Chez les patients présentant un angor instable
réfractaire, l’abciximab réduit de façon substantielle le taux de complications thrombotiques,
en particulier dans l’infarctus du myocarde,
avant, pendant et après angioplastie. Il n’a pas
été mis en évidence que ce traitement influence
le taux d’infarctus du myocarde après les premiers jours, ou la nécessité d’une réintervention.
Conclusion CNHIM
Au cours des angioplasties coronariennes chez
les patients à risque élevé de thrombose coronarienne aiguë, l’abciximab diminue le risque
Évaluation
d’évènements ischémiques sans pour autant
Fréquence de la survenue de avoir d’effet sur la mortalité dans cette étude,
l’évènement composite : infarc- tout en augmentant le risque d’hémorragies
tus du myocarde, décès, ou majeures
revascularisation urgente, à 30
jours.
Dossier 2000, XXI, 3
47
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Abciximab - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The EPILOG investigators. Platelet glycoprotein GpIIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin
during percutaneous coronary revascularization - 1997 (41).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’association
abciximab + héparine non fractionnée à 2 doses différentes versus
héparine non fractionnée seule chez
des patients devant subir une angioplastie.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
2792 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- aspirine 325 mg/j,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion 0,125 µg/kg/min
débutée dans l’heure précédant
l’angioplastie et poursuivie pendant 12 heures,
+ héparine non fractionnée :
bolus de 100 UI/kg,
puis à dose ajustée.
* Groupe 2 (Grp2) :
- aspirine 325 mg/j,
- abciximab :
bolus de 0,25 mg/kg,
puis perfusion 0,125 µg/kg/min
débutée dans l’heure précédant
l’angioplastie et poursuivie pendant 12 heures,
+ héparine non fractionnée :
bolus de 70 UI/kg,
puis à dose ajustée.
* Groupe 3 (Grp3) :
- aspirine : 325 mg/j,
+ héparine non fractionnée à dose
ajustée,
- placebo
+ héparine non fractionnée :
en bolus de 100 UI/kg,
puis à dose ajustée.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Patients de plus de 21 ans présentant une sténose d’au moins
60 % du diamètre du vaisseau
et devant subir une angioplastie
urgente ou programmée.
Résultats
2792 patients (48 % présentant un angor instable)
* Diminution de l’évènement composite
. à J30 :
Grp1 = 5,4 % vs Grp3 = 11,7 %, p < 0,001,
Grp2 = 5,2 % vs Grp3 = 11,7 %, p < 0,001.
Exclusion
- Infarctus du myocarde ou
angor instable associé à des
modifications de l’ECG dans
les 24 heures précédentes.
- Infarctus du myocarde.
- Implantation d’un stent ou
athérectomie programmée.
- Angioplastie réalisée dans les
3 mois précédents.
- Sténose de l’artère coronaire
gauche > 50 % non protégée
par des vaisseaux collatéraux.
- Traitement par un AVK ou un
temps de prothrombine > 1,2
fois le témoin.
- Accident vasculaire cérébral
ou dans les 2 ans précédents ou
un déficit neurologique résiduel.
- Néoplasie intracrânienne, anévrisme ou malformation artérioveineuse.
- Antécédents hémorragiques
ou existence de saignements
internes.
- Hypertension.
- Chirurgie majeure dans les 6
semaines précédentes.
- Hémorragies gastro-intestinales ou urinaires dans les 6
semaines.
. à 6 mois en considérant toute revascularisation
:
Grp1 = 22,3 % vs Grp3 = 25,8 %, p = 0,04,
Grp2 = 22,8 % vs Grp3 = 25,8 %, p = 0,07.
Cette atténuation de l’effet observé est due à
une perte de l’efficacité de l’abciximab sur l’incidence des revascularisations non urgentes
répétées.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite : infarctus du myocarde, décès ou revascularisation urgente à 30 jours
et 6 mois.
Conclusion CNHIM
Le fait important de cette étude est que l’héparine non fractionnée à la dose de 70 UI/kg a
montré une efficacité comparable à l’héparine
non fractionnée à la dose de 100 UI/kg sans
augmenter le risque hémorragique par rapport
au groupe témoin.
48
- à 6 mois, en considérant les seules revascularisations en urgence :
Grp1 = 8,3 % vs Grp3 = 14,7 %, p < 0,001,
Grp2 = 8,4 % vs Grp3 = 14,7 %, p < 0,001.
Tolérance
- Risque hémorragique sévère : pas d’augmentation.
- Augmentation des complications hémorragiques mineures :
Grp1 = 7,4 % vs Grp3 = 3,7 %, p < 0,001,
Grp2 = 4 % vs Grp3 = 3,7 %, p = 0,81.
Conclusion de l’article
L’inhibition du récepteur plaquettaire Gp
IIb/IIIa par l’abciximab associé à une dose
faible d’héparine non fractionnée, ajustée au
poids, réduit le risque de complications ischémiques aiguës chez des patients devant subir
une revascularisation coronaire percutanée sans
augmentation du risque hémorragique.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
5. Précautions d’emploi
1. Indication
En complément de l’administration d’héparine et d’aspirine
pour la réduction à court terme (1 mois) du risque d’infarctus du myocarde chez les patients souffrant d’angor instable
réfractaire au traitement médical conventionnel, chez lesquels une intervention coronarienne percutanée est programmée.
2. Mode d’administration
Voie intraveineuse.
L’abciximab ne doit être administré qu’en association avec
des soins médicaux spécialisés et des soins infirmiers intensifs.
- Surveillance biologique et clinique
. Numération plaquettaire : en cas de thrombocytopénie,
l’administration d’abciximab doit être arrêtée. Si le nombre
de plaquettes chute jusqu'à 60 000/µl, l’administration
d’héparine et d’aspirine doit être interrompue. S’il chute en
dessous de 50 000/µl, une transfusion de plaquettes est nécessaire.
. Mesures du taux de prothrombine et du temps de céphaline activée.
3. Posologie
. Mesures du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite avant
l’administration de l’abciximab, 12 heures et 24 heures
après l’injection du bolus.
Bolus intraveineux initial de 0,25 µg/kg ; puis, perfusion
intraveineuse continue de 0,125 µg/kg/min (jusqu'à un
maximum de 10 µg/min).
. Électrocardiogramme avant le bolus d’abciximab, après la
fin du cathétérisme et 24 heures après l’injection du bolus.
Pour la stabilisation de l’angor instable, le bolus, suivi de la
perfusion, doit être administré 24 heures avant l’intervention et la perfusion doit s’achever 12 heures après.
. Mesures de la pression veineuse et de la fréquence cardiaque toutes les heures dans les 4 premières heures après
l’injection du bolus puis à 6, 12, 18 et 24 heures.
- Administration simultanée :
4. Contre-indications
. d’aspirine par voie orale à une dose quotidienne de 300 mg,
- Hypersensibilité connue à l’abciximab, à un des composants du médicament ou aux anticorps monoclonaux.
- Sensibilité à la papaïne.
- L’immunogénicité potentielle interdit pour le moment la
réutilisation de l’abciximab chez un même patient.
- En raison de l’augmentation du risque de saignement due
à l’inhibition plaquettaire :
. présence d’une hémorragie interne,
. antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 2
années précédentes,
. chirurgie ou traumatisme intracrânien ou intrarachidien
récent (moins de 2 mois),
. chirurgie majeure récente (moins de 2 mois),
. tumeur, malformation ou anévrisme artério-veineux intracrânien,
. anomalie connue de la coagulation ou hypertension sévère non contrôlée,
. thrombocytopénie préexistante,
. vascularite,
- Prévention du risque hémorragique lors de la procédure
de dilatation et après l’ablation de l’introducteur artériel
fémoral.
. Le retrait précoce de l’introducteur artériel, dans les 6
heures suivants le geste d’angioplastie, contribue à réduire
le risque hémorragique (41).
. Eviter les ponctions artérielles ou veineuses, les injections
intramusculaires, l’utilisation systématique des sondes urinaires, l’intubation naso-trachéale, les sondes naso-gastriques et l’utilisation de brassards de mesure automatique
de la pression artérielle.
. Afin de prévenir une hémorragie digestive spontanée, il
est recommandé d’administrer préalablement aux patients
soit des inhibiteurs des récepteurs histaminiques H2, soit
. rétinopathie hypertensive ou diabétique,
. insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Dossier 2000, XXI, 3
. d’héparine non fractionnée.
Si le patient reçoit déjà de l’héparine non fractionnée, l’anticoagulation doit être débutée pour obtenir une valeur du
temps de céphaline activée de 60-85 secondes (1,5 à 2 fois
le témoin). Si le résultat est insuffisant, un bolus de 20U/kg
est ajouté au moment de l’insertion de l’introducteur.
Si le patient ne reçoit pas d’héparine non fractionnée, un
bolus de 70 UI/kg est administré, sans dépasser 7000UI.
Lors d’une procédure prolongée au delà d’une heure, une
perfusion continue d’héparine non fractionnée 7 UI/kg/h
peut être poursuivie pendant toute la procédure.
49
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
des antiacides liquides.
6. Interactions médicamenteuses
- Thrombocytopénie, sévère dans moins de 2 % des cas.
6.1. Anticoagulants oraux
Association à éviter. Majoration du risque hémorragique.
- Réactions allergiques immédiates, souvent graves, allant
jusqu’au choc anaphylactique, exceptionnellement irréversible, ou retardées (1 % des cas), modérées, à type de prurit, rash, œdème de Quincke.
6.2. Thrombolytiques
Association à éviter. Majoration du risque hémorragique.
6.3. Antiplaquettaires (dipyridamole, ticlopidine, dextrans
de faible poids moléculaires)
Association à éviter. Majoration du risque hémorragique.
- Douleurs dorsales, hypotension (21 %), nausées (18 %),
douleurs thoraciques, vomissements (11 %), céphalées, bradycardie (5 %), fièvre, douleur au point d’injection.
- Apparition d’anticorps humains anti-chimériques avec un
titre généralement faible chez environ 5 à 6% des patients
après 2 à 4 semaines.
7. Surdosage
Non renseigné
EFFETS INDESIRABLES
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
(1, 14, 15, 38, 51, 77, 79, 118)
(36, 56, 94)
- L’augmentation du risque hémorragique (saignements au
niveau du site de ponction de l’artère fémorale surtout) est
la complication la plus fréquente du traitement associant
l’abciximab à l’héparine non fractionnée et à l’aspirine chez
les patients à haut risque devant subir une angioplastie
coronaire. Il est de l’ordre de 14 %.
Ce risque est encore augmenté chez des patients de poids
inférieur à 75 kg ou d’âge supérieur à 65 ans, et chez les
femmes.
Des saignements rétro-péritonéaux, intracrâniens, des
hématuries et des hématémèses ont aussi été observés.
Cf 2. Évaluation pharmaco-économique pages 72-92.
Dossier 2000, XXI, 3
50
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
2.2. Eptifibatide
DCI
Eptifibatide
Nom déposé
INTEGRILIN®
Laboratoire
Schering-Plough
Classe
Anti-agrégant plaquettaire, Anti-glycoprotéine IIb/IIIa
Renseignements administratifs
AMM
INTEGRILIN®
INTEGRILIN®
2 mg/ml
0,75 mg/ml
EU/1/99/109/002
EU/1/99/109/001
562 178-7
562 177-0
Avis de la commission de transparence du 3 novembre 1999
SMR
Important.
ASMR
Niveau III, par rapport à la prise en charge médicale habituelle
(aspirine + héparine de bas poids moléculaire).
Niveau V, par rapport à l’abciximab, si une angioplastie est programmée.
Remboursement sécurité sociale
—
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
oui
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
51
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GENERAUX
Les paramètres rapportés ci-après ont été obtenus après
administration d’un bolus de 180 µg/kg suivi d’une perfusion continue de 2 µg/kg/min.
ET GALÉNIQUES (138)
1. Présentation
2.1. Biodisponibilité
- Solution injectable à 2mg/ml dans un flacon de 10 ml.
- Solution injectable pour perfusion à 0,75 mg/ml en flacon
de 100 ml.
2. Conservation de la spécialité
Non renseigné.
2.2. Distribution
- Temps pour atteindre le pic de concentration = 5 minutes.
- Temps pour atteindre l’état d’équilibre = 4 à 6 heures.
Entre 2 et 8 °C.
- Concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre =
1499 à 2201 ng/ml.
PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
- Fixation aux protéines plasmatiques = 25 %.
- Demi-vie de distribution = 5 minutes.
Tableau I - Eptifibatide - Propriétés physicochimiques
- Volume de distribution = 185 à 260 ml/kg.
Dénomination cyclo(s-s)-mercaptopropionyl-(L)homoarscientifique
ginyl-glycyl-(L)aspartyl-(L)propyl-(L)
cystéinamide
2.3. Métabolisme
Formule
brute
C35H49N11O9S2
L’eptifibatide subit une désamination en un dérivé inactif.
Cependant, environ 50 % de la quantité excrétée, l’est sous
forme inchangée.
Masse
moléculaire
800
2.4. Élimination
- Élimination rénale : 50 % de la clairance corporelle totale.
- Clairance plasmatique : 55 à 80 ml/kg/h.
- Demi-vie d’élimination : 1,13 à 2,5 heures.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
- L’eptifibatide est dialysable.
1. Pharmacodynamie (26, 32, 49, 75, 138)
L’eptifibatide est un peptide cyclique synthétique. Il possède la propriété de se lier de façon hautement spécifique et
réversible à la glycoprotéine IIb/IIIa. L’eptifibatide
empêche le fibrinogène, le facteur von Willebrand et
d’autres ligands de se lier au récepteur Gp IIb/IIIa des plaquettes activées.
ÉTUDES CLINIQUES
Tableau II
Son efficacité est dépendante de sa concentration, le mode
d’action compétitif impliquant que la concentration en inhibiteur soit supérieure à la concentration du fibrinogène ;
240 à 400 molécules sont nécessaires par récepteur.
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
L’agrégation plaquettaire est inhibée dans la première heure
après le début de la perfusion intraveineuse d’eptifibatide.
La fonction plaquettaire est normalisée entre 2 et 4 heures
après la fin de la perfusion.
Prévention d’un infarctus du myocarde précoce chez des
patients souffrant d’un angor instable, ou d’un infarctus du
myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur
thoracique survenu dans les 24 heures, s’accompagnant de
modifications électrocardiographiques et/ou d’une élévation d’enzymes cardiaques.
2. Pharmacocinétique (2, 27, 58, 106, 121, 138)
L’utilisation est préconisée en association à l’aspirine ou à
l’héparine non fractionnée.
L’eptifibatide a une pharmacocinétique dose-proportionnelle.
Dossier 2000, XXI, 3
1. Indication
52
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Eptifibatide - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Effects of integrelin, a platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist, in unstable angina.
A randomized multicenter trial - 1996 (115).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’association
eptifibatide versus aspirine = héparine non fractionnée chez des patients
présentant un angor instable.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
227 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1(Grp1) :
- eptifibatide :
. bolus de 45 µg/kg,
. puis perfusion de 0,5 µg/kg/min
pendant 24 à 72 heures,
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion ajustée
- traitement anti-angineux habituel.
* Groupe 2 (Grp2) :
- eptifibatide :
. bolus de 90 µg/kg,
. puis perfusion de 1 µg/kg/min pendant 24 à 72 heures,
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion ajustée,
- traitement anti-angineux habituel.
* Groupe 3 (Grp3 :
- aspirine : 325 mg/j,
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion ajustée,
- traitement anti-angineux habituel.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Hommes ou femmes de 21 à 80
ans souffrant d’un angor
instable défini par : l’apparition
d’une douleur angineuse d’une
durée ≥ 10 minutes et survenant
dans les 24 heures précédant la
randomisation et le présence
d’anomalies spécifiques de
l’ECG.
Exclusion
- Infarctus du myocarde en évolution.
- Pontage artériel dans les 6
mois.
- Angioplastie coronaire dans
les 72 heures.
- Traitement thrombolytique
dans les 7 jours.
- Chirurgie majeure dans les 6
mois.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral.
- Hémorragies digestives et urinaires sévères dans les 30 jours.
- Thrombocytopénie.
- Coagulopathie.
- Hypertension.
- Insuffisance rénale.
Résultats
169 patients analysés.
58 sorties d’étude :
. erreur d’inclusion,
. erreur d’administration,
. interprétation impossible.
- Nombre de récidives ischémiques :
Grp2 = 0,24 % vs Grp3 = 1 %, p < 0,05,
Grp1 = 0,83 % vs Grp3 = 1 %, p = NS.
- Durée des récidives ischémiques :
Grp2 = 8,41 min vs Grp3 = 26,2 min, p = 0,01,
Grp1 = 18 min vs Grp3 = 26,2 min, p = NS.
Tolérance
Risque hémorragique :
pas de différence entre les 3 groupes.
Conclusion des auteurs
L’eptifibatide par voie intraveineuse, bien toléré, est un inhibiteur réversible potentiel de
l’agrégation plaquettaire ; associé à l’héparine,
il réduit le nombre et la durée des épisodes
ischémiques chez des patients avec un angor
instable en comparaison à l’aspirine.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente un grand nombre de
Évaluation
patients exclus (26 %) et un critère de jugement
Durée et nombre d’épisodes qui n’est pas clinique.
ischémiques relevés sur un Il est difficile de juger, sur cette simple étude, de
l’efficacité de l’eptifibatide dans l’angor
ECG continu sur 24 heures.
instable.
53
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Eptifibatide - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The IMPACT investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide
on complications of percutaneous intervention : IMPACT II - 1997 (74).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’eptifibatide
associé à l’héparine non fractionnée
chez des patients traités par angioplastie coronaire.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
4010 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- eptifibatide :
. bolus de 135 µg/kg,
. puis perfusion de 0,5 µg/kg
pendant 24 heures après l’angio
plastie,
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion ajustée,
- traitement anti-angineux habituel.
Inclusion
Résultats
Patients devant subir une angio- 4010 patients analysés.
plastie programmée ou urgente.
Fréquence de l’évènement composite :
Exclusion
* Analyse en intention de traiter
- Antécédents hémorragiques — à 24 heures :
sévères.
- Grp3 (contrôle) : 9,3 %,
- Hypertension sévère.
- Grp1 : 6,8 %, p = 0,017,
- Chirurgie majeure dans les 6 - Grp2 : 7,0 %, p = 0,022.
mois précédents.
- Antécédents d’accident vascu- — à J30 :
laire cérébral.
- Grp3 (contrôle) : 11,4 %,
- Grossesse.
- Grp1 : 9,2 %, p = 0,063,
- Hémorragies digestives et uri- - Grp2 : 9,9 %, p = 0,22.
naires sévères dans les 30 jours.
- Pathologies sévères autres.
* Analyse des 3871 patients
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite :
infarctus du myocarde, décès,
revascularisation,
pontage,
implantation de stent à 30 jours.
* Groupe 2 (Grp2) :
- eptifibatide :
. bolus de 135 µg/kg,
. puis perfusion de 0,75 µg/kg
pendant 24 heures après l’angio
plastie,
- héparine non fractionnée :
. bolus de 100 UI/kg,
. puis perfusion ajustée,
- aspirine : 325 mg/j
Tolérance
Hémorragies majeures et transfusions :
pas d’augmentation significative avec l’eptifibatide.
Conclusion de l’article
Dans le groupe 1, le traitement par eptifibatide
pendant l’angioplastie réduit le taux d’évènements ischémiques à 30 jours. Il n’y a pas de
différence significative avec le groupe 2.
D’autres études pour affiner la posologie de
l’eptifibatide pendant une angioplastie sont
nécessaires.
* Groupe 3 (Grp3) :
- placebo
- héparine non fractionnée :
. bolus de 100 UI/kg,
. puis perfusion ajustée,
- aspirine 325 mg/j.
Dossier 2000, XXI, 3
ayant reçu le bon traitement à J30 :
- Grp3 (contrôle) : 11,6 %,
- Grp1 : 9,1 %, p = 0,035,
- Grp2 : 10,0 %, p = 0,18.
Conclusion CNHIM
Les résultats ne sont pas significativement différents lorsque l’analyse est faite en intention de
traiter ; ils ne le deviennent pour le groupe eptifibatide faible dose (Grp1) uniquement si l’analyse est faite sur les patients ayant réellement
reçu un des médicaments à l’étude.
54
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Eptifibatide - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
PURSUIT trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa
with eptifibatide in patients acute coronary syndromes - 1998 (111).
Objectif
Étude de l’efficacité de l’eptifibatide
chez des patients avec un angor
instable ou un infarctus du myocarde
sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
10948 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- eptifibatide :
. bolus de 180 µg/kg,
. puis perfusion continue à 2
µg/kg/min
pendant 24 heures après l’angioplastie, avec une durée maximale de
traitement de 96 heures,
- aspirine : 80 à 325 mg,
- héparine non fractionnée :
. bolus de 100 UI/kg,
. puis perfusion de 1000 UI/h ajustée.
* Groupe 2 (Grp2) :
- Eptifibatide :
. bolus de 180 µg/kg
. puis perfusion continue 1,3 µg/kg/min
pendant 24 heures après l’angioplastie, avec une durée maximale de
traitement de 96 heures
- Aspirine 80 à 325 mg
- Héparine non fractionnée :
. bolus de 100 UI/kg
. puis perfusion de 1000 UI/h ajustée
Inclusion
Patients présentant un épisode
de douleur angineuse au repos
(≥ 10 min) datant de moins de
24 heures, et des signes électrocardiographiques ou une élévation d’une enzyme cardiaque.
Exclusion
- Persistance d’une augmentation du segment ST (> 1 min).
- Hémorragies gastro-intestinales ou urinaires dans les 30
jours précédents.
- Hypertension.
- Chirurgie majeure dans les 6
mois précédents.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou
non hémorragique (< 30 jours).
- Insuffisance rénale.
- Grossesse.
- Traitement thrombolytique ou
par un anti-Gp IIb/IIIa prévu.
- Évènement composite à J30 :
Grp1 = 14,2 % vs Grp3 = 15,7 %, p = 0,042.
- Incidence du critère combiné à 6 mois (infarctus du myocarde ou décès)
Grp1 = 12,1 % vs Grp3 = 13,6 %, p = 0,042.
Tolérance
- Hémorragies majeures
Grp1 = 10,6 % vs Grp3 = 9,1 %, p = 0,02.
- Hémorragies cérébrales : pas de différence
significative.
- Thrombocytopénie :
Grp1 = 6,8 % vs Grp3 = 6,7 %, p = NS.
Conclusion de l’article
L’inhibition de l’agrégation plaquettaire par
Évaluation
l’eptifibatide réduit l’incidence de l’évènement
Fréquence de la survenue de composite (décès ou infarctus du myocarde)
chez les patients présentant un syndrome corol’évènement composite :
infarctus du myocarde ou narien aigu sans persistance d’un augmentation
du segment ST.
décès, à 30 jours.
Conclusion CNHIM
L’analyse d’efficacité, effectuée en intention de
traiter, a porté sur 9461 patients randomisés
dans les groupe eptifibatide à forte dose ou placebo ; en raison du profil de sécurité favorable
dans le groupe eptifibatide forte dose, le bras
eptifibatide faible dose a été suspendu en cours
d’étude.
* Groupe 3 (Grp3) :
- Placebo
- Héparine non fractionnée :
. bolus de 100 UI/kg
. puis perfusion ajustée
- aspirine 325 mg/j
Dossier 2000, XXI, 3
Résultats
9461 patients analysés :
suppression du groupe 2 (bras eptifibatide faible
dose) au cours de l’étude.
55
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
2. Mode d’administration
5. Précautions d’emploi
Voie intraveineuse.
Surveillance biologique habituelle de ce type de prise en
charge.
3. Posologie
Bolus de 180 µg/kg suivi d’une perfusion de 2 µg/kg/min
pendant 72 heures, jusqu'à l’initiation d’une chirurgie par
pontage aorto-coronarien ou jusqu'à la sortie de l’établissement hospitalier.
Si une intervention coronarienne percutanée est réalisée
pendant le traitement par eptifibatide, la perfusion doit être
poursuivi, en respectant une durée maximale de traitement
de 96 heures.
Si le patient nécessite une intervention chirurgicale cardiaque d’urgence au cours du traitement, la perfusion doit
être arrêtée immédiatement.
La surveillance de l’hémostase est recommandée en raison
de l’activité pharmacologique de l’eptifibatide, c’est à dire
l’inhibition de l’agrégation plaquettaire : temps de Quick,
temps de céphaline activée, numération plaquettaire, hémoglobine et hématocrite. Il convient de mesurer ces paramètres
6 heures après le début du traitement puis 1 fois par jour.
Si les plaquettes sont < 100 000/mm3, il faut effectuer une
numération supplémentaire afin d’éliminer une pseudothrombopénie et interrompre l’administration de l’héparine et
de l’eptifibatide.
6. Incompatibilités physicochimiques (138)
En cas d’intervention non cardiaque, la perfusion doit être
arrêtée au moment adequat pour permettre un retour à la
normale de la fonction plaquettaire
Le furosémide ne doit pas être administré par la même ligne
de perfusion que l’eptifibatide.
4. Contre-indications
7. Surdosage (111, 138)
- Saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement)
Chez l’homme l’expérience de surdosage par eptifibatide
est extrêmement limitée. Il n’y a pas eu d’observation d’effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses élevées en bolus ou en perfusion rapide
considérée comme un surdosage, ou de doses cumulées
importantes.
- Antécédent hémorragique.
- Antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme,
malformation artérioveineuse, anévrisme).
- Administration concomitante d’un autre inhibiteur de la
glycoprotéine Gp IIb/IIIa.
- Hypersensibilité à l’eptifibatide ou à l’un des composants
de la préparation.
EFFETS INDESIRABLES
(74, 111, 114, 138)
- Thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3).
* Saignements :
- Hémorragies majeures, principalement au niveau de site
de ponction fémoral (5 à 11 %), une hémorragie intracrânienne ou une diminution du taux d’hémoglobine de plus de
5 g/dl.
- Hémorragies mineures (13,1 %) telles qu’une hématurie
spontanée, une hématémèse spontanée ou une diminution
du taux d’hémoglobine de plus de 3 g/dl ou 4 g/dl en l’absence de signes évidents de saignements.
- Temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle ou INR ≥ 2.
* Hypotension (7 %).
- Hypertension sévère incontrôlée (pression systolique
> 200 mmHg ou pression diastolique > 110 mmHg).
- Chirurgie majeure récente ou traumatisme sévère (moins
de 6 semaines).
- Clairance de la créatinine < 30 ml/min ou insuffisance
rénale sévère.
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
- Insuffisance hépatique cliniquement significative.
(70, 76, 93)
- Antécédent d’accident vasculaire cérébral au cours des 30
jours précédents ou tout antécédent d’hémorragie cérébrale.
Dossier 2000, XXI, 3
56
Cf 2. Évaluation pharmaco-économique pages 72-92.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
2.3. Tirofiban
DCI
Tirofiban chlorhydrate
Nom déposé
AGRASTAT®
Laboratoire
Merck Sharp et Dohme-Chibret
Classe
Anti-agrégant plaquettaire, Anti-glycoprotéine IIb/IIIa
Renseignements administratifs
AMM
AGRASTAT®
562 167-5
Avis de la commission de transparence du 3 novembre 1999
SMR
Important.
ASMR
- Niveau III, par rapport à la prise en charge médicale habituelle
(aspirine + héparine de bas poids moléculaire).
- Niveau V, par rapport à l’abciximab, si une angioplastie est programmée.
Remboursement sécurité sociale
—
Agrément aux collectivités
oui
Réservé à l’usage hospitalier
oui
Liste
I
Dossier 2000, XXI, 3
57
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
RENSEIGNEMENTS GENERAUX
2.3. Métabolisme
ET GALÉNIQUES (138)
Le métabolisme est limité ; l’élimination s’effectue principalement sous forme inchangée.
1. Présentation
Solution à diluer pour perfusion dosée à 0,25 mg/ml dans
un flacon de 1 ml.
2.4. Élimination
- L’élimination est rénale (66 %) et fécale (23 %).
- La demi-vie d’élimination est de 90 à 180 minutes.
2. Conservation de la spécialité
- La clairance totale après administration intraveineuse est
de 213 à 329 ml/min. La clairance plasmatique diminue de
19 à 26 % chez le patient de plus de 65 ans.
À température ambiante.
- Le tirofiban est dialysable.
PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES
Tableau I - Tirofiban - Propriétés physicochimiques
ÉTUDES CLINIQUES
Dénomination monochlorhydrate monohydraté de N-(butyl
scientifique
sulfonyl)-O-[4-(-pipéridinyl)butyl]-L-tyrosine
Tableau II
Formule
brute
C22H36N2O5S
Masse
moléculaire
495,08
RENSEIGNEMENTS THERAPEUTIQUES
1. Indication
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
1. Pharmacodynamie (26, 97, 138)
Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur Gp IIb/IIIa. Il empêche la liaison du
fibrinogène au récepteur Gp IIb/IIIa, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
L’agrégation plaquettaire est inhibée de 72 à 96 % 5
minutes après le début de la perfusion intraveineuse de tirofiban. La durée de la réponse est comprise entre 3 et 8
heures après la fin de la perfusion.
Prévention :
- des infarctus du myocarde précoces chez les patients souffrant d’angor instable,
- ou des infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier
épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12
heures précédentes et s’accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d’une élévation des enzymes cardiaques.
L’utilisation est préconisée en association avec l’aspirine et
l’héparine non fractionnée.
2. Mode d’administration
Voie intraveineuse.
2. Pharmacocinétique (12, 78, 104, 138)
3. Posologie
2.1. Biodisponibilité
Non renseigné
Vitesse de perfusion initiale : 0,4 µg/kg/min pendant 30 min.
Puis, l’administration doit être poursuivie à une vitesse
d’entretien de 0,1 µg/kg/min.
2.2. Distribution
- La liaison aux protéines plasmatiques est de 65 % ; elle est
indépendante de la concentration dans les limites de 0,01 à
25 µg/ml.
- Le volume de distribution est de l’ordre de 30 litres.
Dossier 2000, XXI, 3
58
Administration simultanée d’héparine non fractionnée :
5000 U en bolus intraveineux, puis 100 U par heure environ
en ajustant en fonction du temps de céphaline activé (TCA)
qui doit être le double de la valeur témoin.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Tirofiban - Études cliniques
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac
event in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty - 1997 (52, 113).
Objectif
Étude de l’efficacité du tirofiban
chez des patients présentant un angor
instable ou un infarctus du myocarde
et devant être traités par angioplastie
coronaire dans les 72 heures.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
2212 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- tirofiban :
. bolus de 10 µg/kg,
. puis perfusion de 0,15 µg/kg/min
pendant 36 heures,
- aspirine : 325 mg
12 heures avant l’angioplastie,
- héparine non fractionnée
en perprocédure.
Inclusion
Résultats
Patients souffrant d’un angor 2141 patients analysés.
instable ou d’un infarctus du
myocarde avec ou sans onde Q. - Diminution de l’évènement composite :
Exclusion
- Thrombolyse dans les 24
heures.
- Contre-indication à l’anti-coagulation.
- Antécédents de thrombocytopénie ou de troubles plaquettaires.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral.
- Implantation d’un stent.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite : infarctus, décès ou nouvelle procédure d’angioplastie, à 2 jours, 7
jours, 30 jours et 6 mois.
* Groupe 2 (Grp2) :
- placebo :
. bolus de 10 µg/kg,
. puis perfusion de 0,15 µg/kg/min
pendant 36 heures,
- aspirine : 325 mg
12 heures avant l’angioplastie,
- héparine non fractionnée
en perprocédure.
. à J2 après l’angioplastie :
Grp1 = 8,7 % vs Grp2 = 5,4 %, p < 0,005,
. à J7 après l’angioplastie :
Grp1 = 10,4 % vs Grp2 = 7,6 %, p = 0,022,
. à J30 après l’angioplastie :
Grp1 = 12,2 % vs Grp2 = 10,3 %, p = NS,
. à 6 mois après l’angioplastie :
Grp1 = 24,1 % vs Grp2 = 27,1%, p = NS.
- Nombre de resténose : absence de réduction à
6 mois.
Tolérance
- Risque hémorragique :
Grp1 = 3,7 % vs Grp2 = 5,3 %, p = NS.
- Risque de thrombocytopénie :
aucune différence.
Conclusion de l’article
Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu et devant subir une angioplastie, le
tirofiban protège contre les évènements cardiaques indésirables précoces liés à la thrombose occlusive.
Cependant, la diminution du nombre des évènements cardiaques n’est plus significative à 30
jours et à 6 mois.
Les saignements observés avec le tirofiban ne
sont pas statistiquement différents de ceux
observés avec le placebo.
Le nombre de resténose n’a pas été diminué à 6
mois.
Conclusion CNHIM
Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu et devant subir une angioplastie, un
effet précoce est clairement observé ; mais le
tirofiban ne permet pas une préservation suffisante du gain à long terme.
Dossier 2000, XXI, 3
59
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Tirofiban - Études cliniques (suite 1)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The PRISM study investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin
for unstable angina - 1998 (110).
Objectif
Étude de l’efficacité du tirofiban versus héparine non fractionnée chez
des patients présentant un angor
instable ou un infarctus sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
3232 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1(Grp1) :
- tirofiban :
. dose initiale : 0,6 µg/kg/min
pendant 30 minutes,
. puis perfusion de 0,15 µg/kg/min
pendant 47,5 heures,
- aspirine : 300 à 325 mg/j.
* Groupe 2(Grp2) :
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI ,
. puis perfusion de 1000 UI/h
pendant 48 heures,
- aspirine : 300 à 325 mg/j.
Inclusion
Patients souffrant d’angor
instable ou d’infarctus sans
onde Q et dont le dernier épisode de douleur angineuse date de
moins de 24 heures.
La maladie coronarienne se
définie par au moins 1 des 3
signes suivants :
- anomalies spécifiques de
l’ECG,
- élévation des enzymes cardiaques,
- antécédent d’infarctus du
myocarde, de revascularisation
datant de plus de 6 mois, urgence coronarienne de plus de 1
mois.
Exclusion
- Traitement thrombolytique
dans les 48 heures précédant la
randomisation.
- Hypersensibilité à l’héparine.
- Créatininémie > 25 mg/l.
- Saignements gastro-intestinaux, urinaires.
- Coagulopathie.
- Thrombocytopénie ou troubles
plaquettaires.
- Hypertension.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou de pathologie
intracrânienne.
- Chirurgie majeure dans le
mois précédent.
- Ulcère gastrique dans les 3
mois précédents.
- Procédure invasive dans les
14 jours précédents.
Résultats
3232 patients analysés.
- Diminution de l’évènement composite :
. à J2 :
Grp1 = 3,8 % vs Grp2 = 5,6 %, p = 0,01,
. à J7 :
Grp1 = 10,3 % vs Grp2 = 11,2 %, p = 0,33,
. à J30 :
Grp1 = 15,9 % vs Grp2 = 17,1 %, p = 0,34.
- Mortalité à J30
Grp1 = 2,3 % vs Grp2 = 3,6 %, p = 0,02.
Tolérance
- Risque hémorragique : aucune différence
- Risque de thrombocytopénie réversible :
Grp1 = 1,1 % vs Grp2 = 0,4 %, p = 0,04.
Conclusion des auteurs
Le tirofiban est généralement mieux toléré que
l’héparine non fractionnée et réduit la survenue
d’évènements ischémiques quand il n’y a pas de
procédures de revascularisation.
L’incidence des angors réfractaires et des
infarctus du myocarde n’est pas réduit au 30ème
jour mais la mortalité est plus faible chez les
patients qui reçoivent le tirofiban.
L’inhibition plaquettaire associant le tirofiban à
l’aspirine pourrait avoir un rôle dans la prise en
charge de l’angor instable.
Conclusion du CNHIM
La baisse de mortalité à J30 laisse supposer que
le tirofiban est une thérapeutique intéressante
dans la prise en charge de l’angor instable.
Cependant, le critère composite n’est pas significativement différent entre les 2 groupes à J7 et
Évaluation
J30.
Fréquence de la survenue de
Cet essai ne correspond cependant pas à l’indil’évènement composite :
cation officielle de l’AMM car le tirofiban n’est
angor réfractaire ou infarctus
pas associé à l’héparine non fractionnée.
du myocarde ou décès, à 2
jours, 7 jours et 30 jours.
Dossier 2000, XXI, 3
60
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Tirofiban - Études cliniques (suite 2)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
The PRISM-PLUS study investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor
with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction - 1998 (109).
Objectif
Étude de l’efficacité du tirofiban
associé à l’héparine non fractionnée
chez des patients ayant un angor
instable ou un infarctus du myocarde
sans onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
1915 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 :
- tirofiban :
. dose initiale : 0,6 µg/kg/min
pendant 30 minutes,
. perfusion de 0,15 µg/kg/min
pendant 48 à 96 heures,
- aspirine : 325 mg.
* Groupe 2 (Grp2) :
- tirofiban :
. dose initiale : 0,4 µg/kg/min
pendant 30 minutes,
. perfusion de 0,1 µg/kg/min
pendant 48 à 96 heures,
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion de 1000 UI/h
pendant 48 à 96 heures,
- Aspirine : 325 mg
* Groupe 3 (Grp3) :
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion de 1000 UI/h
pendant 48 à 96 heures,
- aspirine : 325 mg.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Patients présentant une douleur
angineuse prolongée ou des
épisodes répétés d’angor de
repos dans les 12 heures précédant la randomisation et des
anomalies spécifiques de
l’ECG ou une élévation des
enzymes cardiaques plasmatiques.
Exclusion
- Elévation du segment ST > 20
minutes.
- Thrombolyse dans les 48
heures précédentes.
- Angioplastie dans les 6 mois,
ou pontage dans le mois, précédents.
- Présence de facteurs déclenchant connus.
- Antécédents de désordre plaquettaire ou de thrombocytopénie.
- Présence d’une hémorragie ou
d’un haut risque de saignement.
- Créatininémie > 25 mg/l.
- Plaquettes < 150 000/ml.
Évaluation
Fréquence de la survenue de
l’évènement composite :
angor réfractaire ou infarctus
du myocarde ou décès, à 7
jours, 30 jours et 6 mois.
61
Résultats
1915 patients analysés
- Diminution de l’évènement composite :
. à J7 :
Grp2 = 12,9 % vs Grp3 = 17,9 %, p = 0,004,
. à J30 :
Grp2 = 18,5 % vs Grp3 = 22,3 %, p = 0,029,
- à 6 mois :
Grp2 = 27,7 % vs Grp3 = 32,1 %, p = 0,024.
Tolérance
- Risque hémorragique majeur :
Grp2 = 4 % vs Grp3 = 3 %, p = 0,34.
- Taux de thrombocytémie :
(plaquettes > 90000/mm3) :
Grp2 = 1,9 % vs Grp3 = 0,8 %, p = 0,07.
Conclusion des auteurs
L’association aspirine, héparine non fractionnée
et tirofiban permet une diminution des accidents
ischémiques chez les patients avec un syndrome
coronaire aigu en comparaison à l’association
aspirine plus héparine non fractionnée.
Conclusion du CNHIM
L’étude a été interrompue prématurément pour
le groupe traité par tirofiban seul en raison
d’une surmortalité au 7ème jour par rapport au
groupe traité par héparine seule (4,6 % vs 1,1 %,
p = 0,012). Le tirofiban ne doit être administré
qu’en association avec l’héparine non fractionnée.
Il n’y a aucune différence significative à J7, J14
et J30 sur le seul critère du décès.
La différence entre les 2 études PRISM et
PRISM PLUS pourrait être due aux critères
d’inclusion (symptômes datant respectivement
de moins de 24 heures et de moins de 12 heures)
et à la durée de traitement (respectivement 48
heures et 48 à 96 heures).
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau II : Tirofiban - Études cliniques (suite 3)
Méthodologie
Inclusion-Exclusion
Résultats/Conclusion
Combination therapy with tirofiban and enoxaparin in acute coronary syndrome - 1999 (31).
Objectif
Étude de la pharmacocinétique, la
pharmacodynamie et la sécurité de
l’association énoxaparine-tirofiban
versus héparine non fractionnée-tirofiban, chez des patients présentant un
angor instable ou un infarctus sans
onde Q.
Méthodologie
Étude prospective, randomisée, en
groupe parallèle, en double aveugle,
multicentrique.
55 patients randomisés.
Schéma posologique
* Groupe 1 (Grp1) :
- énoxaparine : 100 UI/kg
toutes les 12 heures,
- Tirofiban :
. bolus : 0,4 µg/kg/min
pendant 30 minutes,
. puis perfusion de 0,1 µg/kg/min,
- aspirine : 160 à 325.
* Groupe 2 (Grp2) :
- héparine non fractionnée :
. bolus initial de 5000 UI,
. puis perfusion de 1000 UI/h ajustée,
- tirofiban :
. bolus : 0,4 µg/kg/min
pendant 30 minutes,
. puis perfusion de 0,1 µg/kg/min,
- aspirine : 160 à 325.
Durée du traitement
48 à 96 heures ; le traitement peut
être continué jusqu'à 108 heures si
une angioplastie est prévue.
Dossier 2000, XXI, 3
Inclusion
Patients présentant des épisodes
répétés ou prolongés d’angor de
repos dans les 24 heures précédant la randomisation, des anomalies de l’ECG spécifiques
d’une ischémie myocardique,
des enzymes cardiaques anormales et une maladie coronarienne documentée.
Exclusion
- Contre-indication à l’anticoagulation.
- Risque important de saignement.
- Antécédents de thrombocytopénie, d’intolérance ou d’allergie à l’aspirine, l’héparine ou
au tirofiban.
- Pathologie cardiovasculaire
sévère nécessitant un traitement
en urgence.
- Créatininémie > 177 µmol/l.
- Plaquettes < 150 000/ml.
Résultats
53 patients analysés
- Clairance du tirofiban :
Grp1 = 176,7 ml/min vs Grp2 = 187,5 ml/min
p = NS.
- Pourcentage de patients présentant une inhibition de l’agrégation plaquettaire supérieure à
70 % à 24, 30 et 48 heures :
Grp1 = 84,0 % vs Grp2 = 65,2 %, p = 0,19.
- Temps de saignement moyen :
Grp1 = 21 min vs Grp2 = ≥ 30 min, p = 0,35
Tolérance
Absence de saignements majeurs et mineurs
dans les 2 groupes.
Conclusion de l’article
L’inhibition de l’agrégation plaquettaire plus
conséquente et le temps de saignement plus
court de l’association tirofiban et énoxaparine
versus tirofiban et héparine non fractionnée
Évaluation
soutient le potentiel thérapeutique de la coadministration de ces 2 médicaments.
- Critère principal
Effet de l’héparine non frac- Ces données du premier essai clinique associant
tionnée versus énoxaparine sur un antagoniste du récepteur Gp IIb/IIIa et une
héparine de bas poids moléculaire s’accordent
la clairance du tirofiban.
avec les données différentielles des effets pharmacodynamiques de l’énoxaparine et de l’hépa- Critère secondaire
Effet de l’héparine non frac- rine non fractionnée sur l’agrégation plaquettaire.
tionnée versus l’énoxaparine :
. sur l’inhibition de l’agrégation
plaquettaire due au tirofiban,
Conclusion CNHIM
. sur le prolongement du temps Aucune différence significative n’a été mise en
évidence sur les critères étudiés ; il convient
de saignement.
d’attendre l’étude de phase III de plus grande
envergure pour émettre une conclusion définitive.
62
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Enfin, en l’absence de contre-indications, administration
d’aspirine.
L’administration doit débuter dans les 12 heures après le
dernier épisode de douleur angineuse. La durée recommandée du traitement est d’au moins 48 heures.
La perfusion peut être poursuivie au cours d’une coronarographie et doit être maintenue pendant au moins 12 heures
sans dépasser 24 heures après une angioplastie ou une athérectomie.
La perfusion doit être arrêtée lorsque le patient est cliniquement stable et qu’aucune intervention coronarienne
n’est prévue. La durée totale du traitement ne doit pas
dépassée 108 heures.
. femmes, patients âgés et patients de faible poids corporel
en raison du taux plus élevé de complications à type de saignement.
. enfants : utilisation non recommandée.
- La perfusion doit être interrompue immédiatement en cas
de survenue d’un évènement imposant un traitement thrombolytique ou si le patient doit bénéficier d’un pontage aortocoronarien en urgence ou d’une contre-pulsion par ballonnet intra-aortique, en cas d’hémorragie majeure ou incontrôlable.
- Diminuer le nombre de ponctions vasculaires et d’injections intramusculaires pendant le traitement.
- En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min), diminuer la posologie de 50 %.
4. Contre-indications
- Antécédent d’hypersensibilité à l’un des composants du
médicament.
- Antécédent de thrombopénie lors de l’administration antérieure d’un antagoniste des récepteurs Gp IIb/IIIa.
- Antécédent d’accident vasculaire cérébral datant de moins
de 30 jours ou tout antécédent d’accident vasculaire cérébral hémorragique.
- Surveillance biologique :
Numération plaquettaire, taux d’hémoglobine, hématocrite
avant le traitement, dans les 2 à 6 heures après le début du
traitement et ensuite 1 fois/jour.
En cas de thrombopénie, le tirofiban et l’héparine doivent
être arrêtés.
6. Interactions médicamenteuses
6.1. Ticlopidine
- Antécédents connus de pathologie intracrânienne.
- Saignement en cours ou récent (dans les 30 jours précédant le traitement), cliniquement significatif.
Association à surveiller. Augmentation de l’inhibition de
l’agrégation plaquettaire.
6.2. Warfarine
- Hypertension artérielle maligne.
Risque accru de saignement.
- Traumatisme important ou intervention chirurgicale
majeure dans les 6 dernière semaines
- Thrombopénie (numération plaquettaire < 100 000/mm3)
ou trouble de la fonction plaquettaire.
- Trouble de la coagulation.
- Insuffisance hépatique sévère.
6.3. Héparine non fractionnée et aspirine
Le tirofiban a été étudié en association avec l’héparine non
fractionnée et l’aspirine dans trois grands essais cliniques
impliquant 3948 patients. L’incidence des saignements est
augmenté par rapport à l’administration de l’héparine non
fractionnée seule.
Le temps de saignement est allongé lors de l’association.
5. Précautions d’emploi
7. Surdosage
- L’administration seule, sans héparine non fractionnée,
n’est pas recommandée.
En cas de surdosage, il existe un risque de saignements des
muqueuses ou localisés aux sites de ponction du cathétérisme cardiaque. Le traitement dépend de l’état du patient.
Si le traitement de l’hémorragie est nécessaire, la perfusion
de tirofiban doit être arrêtée.
- En raison de la majoration des risque de saignement, l’utilisation n’est pas recommandée ou nécessite une prudence
particulières, dans un certain nombre de situations :
Dossier 2000, XXI, 3
63
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Des transfusions de sang et/ou de plaquettes peuvent également être envisagées. Le tirofiban peut être éliminé par
hémodialyse.
DONNÉES PHARMACO-ÉCONOMIQUES
(133)
Cf 2. Évaluation pharmaco-économique pages 72-92.
EFFETS INDESIRABLES
(109, 110, 113, 138)
- Les saignements constituent l’évènement indésirable lié
au traitement le plus fréquemment signalé. D’après les critères TIMI, l’incidence des hémorragies majeures et
mineures est respectivement de 1,4 % et de 10,5 %.
- Thrombocytopénie avec un taux plaquettaire inférieur à
90 000/ml dans 1,5 % des cas ; cette diminution est réversible après l’arrêt du traitement.
- Nausées (1,7 %).
- Fièvre (1,5 %).
- Céphalées (1,1 %).
Dossier 2000, XXI, 3
64
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
2.4. Évaluation des Anti-glycoprotéines IIb/IIIa
Bilan des anti-glycoprotéine IIb/IIIA dans l’angio- Bilan des anti-glycoprotéine IIb/IIIA de l’angor
plastie de l’angor instable et de l’infarctus sans
onde Q
instable et de l’infarctus sans onde Q sans angioplastie systémique
Études cliniques :
Études cliniques :
Eptifibatide : PURSUIT
Tirofiban : PRISM, PRISM-PLUS
Abciximab : CAPTURE, EPIC, EPILOG
L’évaluation de ces essais montre un effet favorable de cette
classe thérapeutique lorsque ces médicaments sont associés
au traitement aspirine + héparine non fractionnée.
Eptifibatide : IMPACT II
Tirofiban : RESTORE
Cependant, le traitement de référence dans cette indication
est, actuellement, l’association aspirine + héparine de bas
poids moléculaire ; l’intérêt des anti-glycoprotéine IIb/IIIA
pour les patients traités par cette association reste à évaluer.
Dans le cadre de l’angioplastie associée au traitement de
l’angor instable et de l’infarctus sans onde Q, seul l’abciximab apporte un bénéfice substantiel à long terme.
La sélection des patients à risque (sous-décalage du segment ST, marqueur biologique, notamment troponine positif, patients âgés, diabétiques ou coronariens aigus) permet
d’identifier le groupe de patients qui tireront le plus grand
bénéfice des anti-glycoprotéines IIb/IIIa.
La diminution des doses d’héparine non fractionnée a de
plus permis de réduire le risque de saignement sévère.
Propriétés des inhibiteurs des récepteurs Gp IIb/IIIa plaquettaires
Abciximab
Eptifibatide
Tirofiban
Poids moléculaire
50000
800
495
Constante de dissociation
haute
basse
basse
Spécificité pour le
récepteur Gp IIb/IIIa
quelques réactions croisées
élevée
élevée
Nombres de molécules
par récepteur
1,5
240-440
> 100
Demi-vie biologique
longue (plusieurs jours)
courte
courte
Durée de l’effet
prolongée après arrêt
de la perfusion
liée à la durée de la perfusion
liée à la durée de la perfusion
Demi-vie plasmatique
30 minutes
2,5 heures
1,5 à 3 heures
Clairance
rein, rate
rein
rein
Relation effet/clairance
indépendante de la clairance
liée à la clairance
liée à la clairance
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Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
CONCLUSION
Malgré les progrès récents dans le traitement de l’angor
instable et de l’infarctus sans onde Q, un certain nombre
d’interrogations subsistent :
- comment limiter le phénomène de réactivation thrombotique (c’est-à-dire les récidives ischémiques liées au rebond
de la coagulation après l’arrêt du traitement par héparine) ?
- un traitement prolongé par héparine de bas pois moléculaire peut-il apporter une réponse à cette question ?
- quel est l’avenir des antithrombines directes ?
- les anti-glycoprotéines IIb/IIIa oraux qui ont une place
pour une utilisation prolongée ou en relais d’un médicament intraveineux en post-procédure vont-ils enfin
répondre aux espoirs des cliniciens ?
- quelle est la posologie optimale de l’ensemble de ces traitements ?
Un certain nombre de résultats attendus annoncent l’arrivée
de nouveaux médicaments (antibiotiques, antiinflammatoires...) venant enrichir l’arsenal thérapeutique dans le traitement des syndromes coronariens aigus.
- quel est le bénéfice clinique des anti-glycoprotéines
IIb/IIIa par rapport aux héparines de bas poids moléculaires ?
Abstract
NEWS TREATMENTS IN UNSTABLE ANGINA
The acute coronary syndromes regroup unstable angina and Q wave or non Q wave myocardial infarction. They result
the most generally from an atheromatous plaque rupture. The platelet adhesion and agregation are the first processes
involved around the atheromatous plaque. Then an occlusive or a non occlusive thrombosis grows. The atheromatous
plaque rupture is a sudden and unpredictable event.
The unstable angina is a complex disease which regroups several clinical pictures : the rest angina, the post-infarction
angina, and the effort angina (initial angina pectoris and crescendo angina pectoris).
The clinical signs (chest pain, anginal pain), the biological disorders (creatine-kinase ant troponine blood levels), and
the electrocardiographic signs (ST-segment modification) can lead to the diagnosis of unstable angina. The coronary
angiography is a determining exam for the non medical treatment involving revascularisation.
The unstable angina treatment involves a coronary intensive care unit hospitalisation, an antiischemic treatment, an
antithrombotic treatment and sometimes a revascularisation technic.
The antiischemic treatment regroups the nitrite and nitrate preparations (and the linsidomine), the betablockers, and
the calcium chanel blockers (verapamil, diltiazem).
The antithrombotic treatment regroups
1) the thrombolytic drugs,
2) the platelet inhibiting drugs (acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel ; injectable antiglycoproteins II b/IIIa such
as abciximab, eptifibatide and tirofiban),
3) the anticoagulants such as unfractionated heparin, low molecular weight heparins (LMWH), and hirudine.
The revascularisation technic uses the balloon angioplasty. The surgical revascularisation can be considered in case of
multivessel coronary disease and of severe myocardial function disorders.
Three LMWH (enoxaparine, dalteparine and nadroparine) and three antiglycoproteins II b/III a (abciximab, eptifibatide and tirofiban) are particularly detailed in this article.
Key words : abciximab, dalteparine, enoxaparine, eptifibatide, myocardial infarction, nadroparine, tirofiban, unstable angina.
Dossier 2000, XXI, 3
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Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
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Évaluation
thérapeutique
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
NOUVEAUX TRAITEMENTS DANS L’ANGOR INSTABLE
2. Évaluation pharmaco-économique
Samuel Limat*, Marie-Christine Woronoff-Lemsi* et la participation du comité de rédaction
* Service Pharmacie - CHU Besançon - Bld Fleming, Besançon
INTRODUCTION
HÉPARINES DE BAS POIDS MOLÉCULAIRE
VERSUS HÉPARINE NON FRACTIONNÉE
La diminution du taux de décès par maladie cardiovasculaire s’observe dans presque tous les pays et est d’autant plus
marquée que l’incidence de la maladie est grande (6).
Ce recul de la mortalité est probablement lié aux préventions primaire et secondaire, ainsi qu’aux progrès majeurs
réalisés dans ce domaine.
Il n’en demeure pas moins que la pathologie coronarienne
représente actuellement une part très importante des
dépenses de santé en Amérique du Nord et en Europe (3,
23). Cette place est liée à la fois à une incidence croissante
dans les pays industrialisés, et au développement de nouvelles thérapeutiques, généralement très onéreuses (7, 17).
Au cours de ces dix dernières années, le recours à l’angioplastie et la pose de stents se sont largement développés.
En parallèle, de nouveaux médicaments ont obtenu une
autorisation de mise sur le marché dans différents syndromes coronariens. Les stratégies de prise en charge de
l’angor instable ont évolué de façon significative.
Ces avancées thérapeutiques récentes sont à l’origine d’une
large réflexion médico-économique.
Si ces innovations ont incontestablement un intérêt médical, la plupart des auteurs s’accorde à reconnaître que le
bénéfice obtenu doit être confronté aux dépenses supplémentaires engendrées (17).
De nombreuses études ou mises au point économiques ont
ainsi été publiées au cours de ces dernières années dans le
domaine de l’angioplastie coronarienne (1, 8, 9, 10).
De même, une analyse pharmaco-économique est réalisée
dans les syndromes coronariens aigus, en parallèle de la
plupart des études thérapeutiques de phase III récentes.
Seuls les coûts directs sont pris en compte.
Généralement, ces analyses sont réalisées avec un point de
vue hospitalier.
Ce chapitre présente et analyse les résultats des études
concernant les inhibiteurs de la GP IIb-IIIa et les héparines
de bas poids moléculaire.
Dossier 2000, XXI, 3
72
Analyses coût-conséquences
réalisées dans le cadre de l’étude ESSENCE
L’étude ESSENCE compare l’héparine non fractionnée
(HNF) à une héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
- l’énoxaparine - (plus aspirine dans les 2 groupes) dans
l’angor instable et l’infarctus sans onde Q.
Elle inclut 3 171 patients américains et européens (176
centres).
Elle met en évidence une réduction significative du critère
de jugement composite (décès, re-infarctus du myocarde ou
angor récurrent) à 14 jours (16,6 versus 19,8 %) et à 30
jours (19,8 versus 23,3 %) dans le groupe énoxaparine. Le
taux d’hémorragies majeures est quasiment identique dans
les deux groupes (6,5 versus 7 %).
Trois analyses économiques distinctes reposent sur les
résultats de cette étude (4, 11, 18). Elles comparent toutes
les coûts directs engendrés par les deux stratégies dans les
30 premiers jours. Il s’agit donc également d’études coûtconséquences, ne reliant pas directement l’efficacité du traitement aux coûts engendrés.
Les paramètres économiques étudiés sont identiques pour
les 3 analyses : hospitalisation, traitements médicamenteux,
prise en charge des hémorragies majeures et nécessité de
thérapeutiques invasives (angiographie, angioplastie ou
pontage coronarien).
En revanche, ces analyses sont réalisées dans des systèmes
de santé et selon des méthodologies différents.
Mark réalise une analyse sur la sous-population américaine de l’étude (n = 923) (18). Les coûts sont directement
recueillis dans le dossier médical pour 655 patients, et
modélisés à partir de ces premiers résultats (régression
linéaire) pour les autres. Classiquement, les “ guidelines ”
recommandent de réaliser l’analyse économique en retenant
l’option dite “ conservatrice ” qui favorise le traitement de
référence par rapport à l’innovation thérapeutique étudiée.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Dans cette optique, pour avantager le groupe HNF, les coûts
en personnel (soignant pour l’administration des médicaments, et de laboratoire pour les examens biologiques) sont
exclus.
À 30 jours, le coût total par patient est en faveur de l’énoxaparine (- 1 172 $ ; 13 185 versus 14 357 $), malgré un coût
médicamenteux initial supérieur (+ 75 $ par patient). Cette
différence est liée à une réduction du recours à des gestes
invasifs et de la durée d’hospitalisation totale (- 0,5 jour par
patient) obtenue avec l’énoxaparine.
Lorsque les prix unitaires états-uniens sont appliqués à l’ensemble de la cohorte, le coût moyen évité par l’énoxaparine est de 690 $ (15 270 versus 15 960 $). Sur 200 ré-échantillonnages (technique du bootstrap), le résultat reste en
faveur de l’énoxaparine dans 94 % des cas (77 % > 500 $,
58 % > 1 000 $).
Tous ces résultats, obtenus avec des méthodologies et dans
des systèmes de santé différents, vont cependant dans le
même sens et sont en faveur de l’énoxaparine. Il s’agit de la
situation la plus simple, et idéale, dans le domaine de l’évaluation économique. Une stratégie dominante, plus efficace
et moins coûteuse, se dégage des études. Le profil économique de l’énoxaparine dans l’angor instable apparaît optimal.
Une seconde analyse économique est réalisée à partir des
résultats observés sur l’ensemble des patients inclus, selon
le système de santé canadien (4).
Les coûts sont modélisés à partir des résultats cliniques
(efficacité et tolérance) obtenus sur l’ensemble de la cohorte.
Des prix unitaires canadiens (médicaments et interventions)
sont utilisés.
À 30 jours, le coût par patient est inférieur de 44 $Cn dans
le groupe énoxaparine (848 versus 892 $Cn). Chaque événement évité (1 tous les 29 patients traités) se traduit par
une économie estimée à 1 276 $Cn. L’analyse de sensibilité uni- et multivariée, faisant varier les probabilités cliniques et les prix unitaires, traduit un manque de robustesse de ces résultats (- 435 à + 256 $Cn par patient traité par
énoxaparine).
L’intérêt thérapeutique des inhibiteurs de la GP IIb-IIIa est
de réduire l’incidence des complications ischémiques dues
à la prise en charge des syndromes coronariens aigus.
Le surcoût lié à leur prescription pourrait ainsi être compensé par un moindre recours à des techniques invasives de
seconde intention, en particulier l’angioplastie transluminale ou le pontage coronarien (22).
La plupart des analyses économiques, réalisées dans le
cadre des essais thérapeutiques, tente de vérifier cette hypothèse. Les coûts inhérents à chaque stratégie ne sont pas
directement reliés à l’efficacité.
Ces analyses confrontent simplement les coûts engendrés
aux coûts éventuellement évités par l’utilisation d’inhibiteurs de la GP IIb-IIIa. Il s’agit donc d’études coût-conséquences, présentées dans un premier temps. La seule analyse coût-efficacité stricto sensu actuellement publiée est
abordée dans la référence 19.
Le travail français étudie plusieurs approches différentes,
en analysant à la fois l’ensemble de la cohorte de l’étude
ou uniquement la cohorte française et en étudiant plusieurs paramètres cliniques (les interventions dont les taux
diffèrent significativement entre les deux groupes ou uniquement l’hospitalisation) (11). Des prix moyens unitaires
selon le type d’établissements (publics ou privés) sont utilisés. A 30 jours, l’énoxaparine permet une réduction du coût
global par patient allant de 1 014 à 9 983 francs, selon la
cohorte et la méthode utilisée. Une variation des coûts unitaires (minimum et maximum) met en évidence un gain de
542 à 12 020 francs par patient grâce à l’HBPM.
Discussion - Conclusion
Les résultats de ces trois études sont particulièrement représentatifs des difficultés et des limites d’une généralisation
de résultats économiques (voire cliniques) d’un système de
santé à un autre.
Dossier 2000, XXI, 3
73
Il est cependant regrettable que les essais conduits avec
d’autres HBPM dans cette pathologie n’aient pas fait l’objet d’une analyse économique en parallèle.
INHIBITEURS DE LA GLYCOPROTÉINE IIb-IIIa
Études coût-conséquences
1. Abciximab
Deux grandes études randomisées évaluant l’efficacité de
l’abciximab lors d’un acte invasif à haut risque font l’objet
d’une analyse pharmaco-économique secondaire (14, 20,
21). Elles ne se limitent pas à des patients présentant un
angor instable.
1.1. L’étude EPIC
L’étude EPIC (n = 2099, États-Unis) compare l’abciximab
(deux schémas d’administration) associé à l’HNF et à l’aspirine au traitement conventionnel (HNF + aspirine).
L’étude économique inclut 2 038 patients ; elle prend en
compte les coûts d’hospitalisation et médicaux (stratégies
de revascularisation, complications, diagnostic et visites)
(20).
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Pour la phase initiale (7 premiers jours), les auteurs rapportent un surcoût par patient de 1 550 $ (13 434 versus 14 984
$) dans le groupe abciximab. Les bénéfices économiques
attendus, liés aux réductions significatives des taux d’angioplastie (0,7 versus 3,6 %) et de pontage coronarien (2,4
versus 3,6 %), sont contrebalancés par un taux très supérieur d’accidents hémorragiques (14 versus 7 %) observé
avec l’abciximab. La durée moyenne d’hospitalisation est
d’ailleurs supérieure dans ce groupe (6,4 versus 5,9 jours).
Durant les six mois suivant la prise en charge, le coût du
suivi est en faveur de l’abciximab (- 1 270 $ par patient ;
3 332 versus 4 602 $). Ce bénéfice est lié aux réductions
significatives du taux d’accidents ischémiques secondaires
(27 versus 35 %), de la nécessité de revascularisation (15,6
versus 19,9 %), et de la fréquence d’hospitalisation (24 versus 31 %). Au total (phase initiale et suivi sur 6 mois), le
surcoût par patient est de 293 $ dans le groupe abciximab.
1.2. L’étude EPILOG
L’étude EPILOG (n = 2 792, États-Unis) compare 3 schémas initiaux : abciximab-faibles doses d’HNF, abciximabdose standard d’HNF et HNF seule.
L’association abciximab-faible dose d’HNF est la plus efficace à 30 jours (réduction du critère composite de 11,7 à 5,2
%), comparée au placebo. Entre ces deux groupes, le surcoût par patient recevant de l’abciximab est 615 $ (9 632
versus 10 247 $) (14, 21).
Sur cette cohorte, l’eptifibatide permet de réduire les
recours à l’artériographie coronaire (57,3 versus 59,8 %),
l’angioplastie transluminale (23,3 versus 25,9 %), la pose
d’un stent (9,8 versus 12 %) et un pontage (11,8 versus 13,4 %).
Pour l’hospitalisation initiale, le surcoût moyen par patient
dans le groupe eptifibatide est de 341 euros. D’un pays à un
autre, ce surcoût varie entre 122 et 425 euros. En fonction
du type de recours à l’angiographie, il varie entre 329 et 488
euros.
3. Tirofiban
3.1. L’étude RESTORE
Une analyse a été réalisée dans le cadre de l’étude RESTORE
(n = 2 197, dont 1 381 patients atteints d’angor instable) :
tirofiban versus placebo après angioplastie coronaire (25).
L’analyse économique inclut 1 920 patients américains : les
coûts sont directement recueillis pour 820 patients (30
sites), puis modélisés pour les autres (régression linéaire à
partir des résultats obtenus sur les patients précités).
À 30 jours, le coût global par patient (coût initial plus coût
des évènements intercurrents) est légèrement supérieur
dans le groupe tirofiban (10 717 versus 10 914 $) sur les
820 patients initiaux. Après modélisation (n = 1 920), le
coût global est quasiment identique dans les deux groupes
(12 402 versus 12 446 $ par patient).
3.2. L’étude PRISM PLUS
Contrairement à l’étude EPIC, aucun bénéfice clinique supplémentaire, et par conséquent économique, n’est observé
avec l’abciximab durant le suivi à 6 mois. Le coût est
d’ailleurs supérieur dans le bras abciximab (4 230 versus
3 577 $). Le coût global par patient est par conséquent supérieur (+ 1 200 $) pour l’ensemble (à 30 jours et suivi à 6
mois). Il est difficile de rapprocher les résultats de ces deux
études, l’utilisation des stents s’étant largement développée
entre 1992 et 1995 (21).
2. Eptifibatide
2.1. L’étude PURSUIT
L’étude PURSUIT (n = 10 948) compare l’eptifibatide à un
placebo (aspirine plus HNF dans les 2 bras) dans l’angor
instable et l’infarctus sans onde Q. Une analyse économique a été réalisée sur la cohorte européenne (n = 3 697)
de l’étude (15). Seule la période d’hospitalisation initiale
est étudiée. Des prix unitaires retrouvés pour chaque pays
(hospitalisation, examens, transfusions, angioplastie…)
sont utilisés pour les patients correspondant.
L’étude tient compte du recours à l’artériographie coronaire (pratique rare, intermédiaire ou fréquente), variable d’un
pays à l’autre, ce qui peut biaiser les résultats économiques.
Dossier 2000, XXI, 3
74
L’essai PRISM PLUS n’inclut que des patients présentant
un angor instable ou un infarctus sans onde Q (n = 1 570).
Il compare deux stratégies thérapeutiques de traitement initial : aspirine-HNF avec ou sans tirofiban.
Une modélisation économique est réalisée à partir des
résultats cliniques (24). Un questionnaire est proposé à six
cliniciens suisses (hôpitaux différents) à propos de la prise
en charge (traitement conservateur, angioplastie ou pontage
coronarien) des complications ischémiques (ischémie
réfractaire ou infarctus du myocarde), ainsi que sur la durée
et le type d’hospitalisation induits par ces complications.
Seule la période des 7 premiers jours est étudiée, sur une
cohorte fictive de 100 patients.
Les résultats sont en faveur du groupe tirofiban (- 549 FCh ;
3 745 versus 4 294 FCh). Ce coût évité est lié directement
à la prévention par le tirofiban de 3,4 ischémies réfractaires
et 3,1 infarctus du myocarde pour 100 patients traités.
L’analyse de sensibilité montre une différence entre les
deux groupes variant de – 1 934 à + 320 FCh par patient.
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Analyse coût-efficacité
Le rapport coût-efficacité est de 16 491 $ par année de vie
gagnée.
1. Étude EPIC
À partir des résultats cliniques de l’étude EPIC, plusieurs
équipes proposent un ratio coût-efficacité en utilisant les
prix unitaires en vigueur dans différents pays (13).
Les résultats sont présentés en unité monétaire par événement ischémique évité (à 6 mois ou 1 an).
Ces études sont relativement hétérogènes, et la méthodologie est souvent peu précise. À titre indicatif, le ratio varie en
fonction des études entre 5 et 10 000 $ par accident ischémique évité.
2. Étude PURSUIT
Dans le cadre de l’étude PURSUIT, Mark développe une
réelle étude coût-efficacité (19). Cette étude inclut au total
10 948 patients (28 pays, 726 hôpitaux).
Elle compare deux stratégies de prise en charge de l’angor
instable ou de l’infarctus sans onde Q : aspirine-HNF plus
ou moins eptifibatide. Le critère de jugement à 30 jours est
classique (décès de toute cause ou infarctus non fatal).
L’analyse économique n’est réalisée que sur la cohorte
américaine (3 522 patients).
Une analyse de sensibilité très élaborée est réalisée sur ces
résultats primaires.
Elle fait varier plusieurs paramètres décisifs : efficacité de
l’eptifibatide observée sur l’ensemble de la cohorte (et non
sur les seuls patients états-uniens), définition de l’infarctus,
pondération des conséquences à long terme en fonction de
la gravité de l’infarctus (CK > 5 N ou 10 > N), taux d’actualisation (0 %, 5 %, 7 %), coût de l’eptifibatide. Le coût
par année de vie gagnée fluctue entre 10 954 et 33 619 $.
La technique dite du «bootstrap» est également appliquée.
Le ratio-coût-efficacité s’élève à 25 325 $ par année de
vie gagnée dans la situation la plus défavorable.
Enfin, l’utilité est abordée dans cette étude, par la méthode
de la révélation des préférences (interrogatoire à 6 mois ;
technique du «time trade-off»). La différence en terme de
qualité de vie est minime entre les 2 groupes (69,5 versus
70,3 sur une échelle allant de 0 à 100). Le coût par année de
vie gagnée ajustée sur la qualité de vie est alors estimé à
19 693 $ avec l’eptifibatide.
Discussion - Conclusion
Elle fait appel à 4 modèles différents (analyses multivariées). Les deux premiers sont issus directement de l’étude
PURSUIT : survie à 6 mois (modèle de Cox) et survenue
d’infarctus dans les 30 premiers jours (régression logistique). Les deux autres sont élaborés à partir d’une base de
données américaine (Duke University) : espérance de vie à
long terme chez les survivants à 6 mois (modèle de Cox sur
8 169 patients), et impact sur la survie à long terme d’un
infarctus non fatal dans les 30 premiers jours (modèle de
Cox sur 3 234 patients).
La “ fusion ” de ces 4 modèles permet d’aborder la survie à
long terme des patients américains inclus dans l’étude
PURSUIT, en fonction du traitement initial (eptifibatide ou
non), mais également des cofacteurs de mortalité (âge, sexe,
tabagisme, hypercholestérolémie, HTA, diabète, historique
d’infarctus et/ou d’angioplastie…).
En parallèle, les coûts observés avec les deux stratégies au
cours de 6 premiers mois sont analysés : coûts hors médicaments identiques dans les deux groupes (environ 18 500 $) ;
surcoût par patient lié à l’eptifibatide évalué à 1 220 $. Le
choix d’un critère d’efficacité à long terme justifie une
actualisation des coûts (3 % par an).
Après l’événement de référence, l’espérance de vie est de
15,85 années dans le groupe placebo contre 15,96 années
dans le groupe eptifibatide, soit 11 années de vie gagnées
pour 100 patients traités.
Dossier 2000, XXI, 3
75
Ces différentes analyses économiques sont généralement
bien construites, et répondent à la plupart, sinon à tous les
critères importants d’une étude pharmaco-économique
(27).
Néanmoins, des limites importantes doivent être soulignées.
- Peu d’entre elles n’incluent que des patients traités pour
angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q. Il est
donc délicat de tirer des conclusions définitives à propos de
ces pathologies isolées.
- De plus, toutes ces études sont issues d’essais thérapeutiques randomisés. Cela permet de limiter certains biais et
de réaliser les analyses sur de très importantes cohortes. En
revanche, les évènements secondaires et les coûts observés
ne sont sans doute que très partiellement représentatifs de la
pratique courante (2). Ainsi, si la sélection des patients, le
contrôle des thérapeutiques associées et une surveillance
particulière sont indispensables pour obtenir des conclusions cliniques solides, elles constituent paradoxalement
autant de biais dans l’interprétation des résultats économiques (12).
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Malgré une réduction significative des évènements cardiovasculaires, et par conséquent des coûts secondaires à la
prise en charge initiale, l’utilisation des inhibiteurs de la GP
IIb-IIIa reste en général à l’origine d’un surcoût par patient
à court (7 jours) et moyen terme (30 jours ou 6 mois). A
moyen terme, il varie selon les études entre 200 et 1 200 $.
Dans les analyses limitées à l’angor instable ou l’infarctus sans onde Q, le surcoût par patient se situe plutôt entre
200 et 400 $ (15, 25), et est même nul dans une étude (24).
Bien que ces résultats soient relativement hétérogènes, le
surcoût observé par patient peut paraître acceptable, compte tenu de l’intérêt clinique des inhibiteurs de la GP IIb-IIIa.
Une approche “ coût-efficacité ”, intégrant un critère
d’évaluation à long terme, est toutefois plus informative
pour ce type de thérapeutiques (17).
La seule étude disponible est réalisée à partir de l’étude
PURSUIT (19).
Elle met en évidence, après modélisation, un bénéfice de 11
années de vie gagnées pour 100 patients traités par eptifibatide. Le ratio coût-efficacité s’élève à 16 500 $ par année
de vie gagnée ; il fluctue entre 10 000 et 30 000 $ avec
l’analyse de sensibilité. Même s’il n’existe pas de seuil de
décision universel et si la fixation même de ce seuil est
controversée, ce ratio est considéré comme acceptable aux
USA (17).
Le fait que le critère de jugement principal (la survie à long
terme) soit modélisé à partir de données strictement américaines constitue cependant une limite incontestable aux
résultats de cette étude. Rien ne prouve en effet qu’ils soient
extrapolables en l’état à d’autres pays...
En conclusion, ces différentes études tendent à mettre en
évidence un “ profil médico-économique ” intéressant pour
les inhibiteurs de la GP IIb-IIIa dans l’angor instable (5).
Cela devra toutefois impérativement être confirmé par des
analyses plus pragmatiques, représentatives de la pratique
quotidienne, et ciblées dans l’angor instable et l’infarctus
du myocarde sans onde Q (2, 17).
L’intégration de mesures de qualité de vie permettra d’affiner ces premières conclusions (26).
L’enjeu principal de ces études sera de déterminer le ou les
sous-groupe(s) de patients (à haut risque ?) correspondant à
un ratio coût-efficacité ou coût-utilité optimal des inhibiteurs de la GP IIb-IIIa (5, 16, 17).
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Dossier 2000, XXI, 3
76
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
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health-related quality of life, and cost-effectiveness
methods for the TACTICS (Treat Angina with Agrastat
[tirofiban] and Determine Cost of Therapy with Invasive or
Conservative Strategy)- TIMI 18 trial. Am J Cardiol 1999 ;
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of platelet glycoprotein IIb-IIIa inhibition for prevention of
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economic data. Am Heart J 1999 ; 137 (5) : 123-25s.
Dossier 2000, XXI, 3
77
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau : Analyse des études selon la grille de Drummond (16).
Références
Point de vue
Type d’étude
Comparative
Origine des données
Mark (20)
Non précisé :
implicitement
l’hôpital
Coût conséquences
Aspirine + HNF
± abciximab
Étude EPIC
(ensemble de la cohorte)
Mark (21)
Non précisé :
Goklaney (14) implicitement
l’hôpital
Coût conséquences
HNF
2 posologies
± abciximab
Étude EPILOG
(ensemble de la cohorte)
Weintraub
(25)
Société
(mais limité
à des coûts
hospitaliers)
Coût conséquences
Tirofiban
versus
placebo
Étude RESTORE
(cohorte US)
modélisation partielle
Szucs
(24)
Hôpital
Coût conséquences
Aspirine
+ HNF
± tirofiban
Étude PRISM PLUS
modélisation totale des coûts
à partir des résultats et basée
sur un questionnaire
Henderson
(15)
Hôpital
Coût conséquences
Eptifibatide
versus
placebo
Étude PURSUIT
(cohorte Européenne)
Dossier 2000, XXI, 3
78
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Coûts pris
en compte
Critère
d’efficacité
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
A 6 mois : surcoût
directement
par patient de 293 $
relié aux coûts dans le groupe
abciximab
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Résultats
(ratio)
Analyse de
sensibilité
Commentaires du CNHIM
Non
- Études ne se limitant pas à l’angor
instable et à l’IDM sans onde Q.
- Résultats non reliés directement à
l’efficacité et non confrontés à une
analyse de sensibilité.
- Les résultats approchent le surcoût
réel par patient, mais manquent de
robustesse.
Non
directement
relié aux coûts
À 6 mois : surcoût
Non
par patient de 1 200$
dans le groupe
abciximab
- Etudes ne se limitant pas à l’angor
instable et à l’IDM sans onde Q.
- Résultats non reliés directement à
l’efficacité et non confrontés à une
analyse de sensibilité.
- Les résultats approchent le surcoût
réel par patient, mais manquent de
robustesse.
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 30 jours : coûts
identiques dans
dans les 2 groupes
Non
- Études ne se limitant pas à l’angor
instable et à l’IDM sans onde Q.
- Résultats non reliés directement à
l’efficacité et non confrontés à une
analyse de sensibilité.
- Les résultats approchent le surcoût
réel par patient, mais manquent de
robustesse.
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 7 jours : coût
par patient inférieur
549 FCh pour
le tirofiban
Non
- Études limitées à l’angor instable
et à l’IDM sans onde Q.
- Résultats intéressants, plus informatifs
que les précédents, bien que non reliés
directement à l’efficacité.
- Limite : seuls les coûts et les
évènements observés lors des 7
premiers jours sont étudiés.
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 7 jours : coût
par patient
de 341 euros
Oui
- analyse/pays
- analyse/recours
à l’artériographie
- Études limitées à l’angor instable
et à l’IDM sans onde Q.
- Résultats intéressants, plus informatifs
que les précédents, bien que non reliés
directement à l’efficacité.
- Limite : seuls les coûts et les
évènements observés lors des 7
premiers jours sont étudiés.
* angiographie, angioplastie, pontage coronarien
Dossier 2000, XXI, 3
79
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Tableau : Analyse des études selon la grille de Drummond (16).
Références
Point de vue
Type d’étude
Comparative
Origine des données
Mark
(19)
Société
(mais limité
à des coûts
hospitaliers)
Coût efficacité
Coût utilité
Eptifibatide
versus
placebo
Étude PURSUIT
(cohorte US)
Mark
(18)
Hôpital
Coût conséquences
HNF
versus
énoxaparine
Étude ESSENCE
(cohorte US)
Balen
(4)
Hôpital
Coût conséquences
HNF
versus
énoxaparine
Étude ESSENCE
(modélisation à partir des
résultats observés sur
l’ensemble de la cohorte)
Detournay
(11)
Hôpital
Coût conséquences
HNF
versus
énoxaparine
Étude ESSENCE
Deux analyses :
1- Modélisation à partir des
résultats observés sur
l’ensemble de la cohorte
2- cohorte française
Dossier 2000, XXI, 3
80
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Coûts pris
en compte
Critère
d’efficacité
Résultats
(ratio)
Analyse de
sensibilité
Commentaires du CNHIM
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Survie à long
terme, ajustée
sur la qualité
de vie dans un
second temps
16 500 $ / année de
vie gagnée avec un
traitement par
eptifibatide
Oui
- probabilités
cliniques
- définition
de l’IDM
- gravité
de l’IDM
- taux d’actualisation
- échantillonnage
(bootstrap)
La seule étude à relier l’efficacité à
long terme (survie) et la qualité de
vie aux coûts : approche sans doute
optimale.
Modélisation de la survie basée
uniquement sur des données US :
problème de généralisation des
résultats.
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- Complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 30 jours :
1 172$ par patient
en faveur du groupe
HBPM
Oui
- coûts
unitaires
- échantillonnage
(bootstrap)
- Résultats très robustes en terme
d’aide à la décision :
. systèmes de santé différents,
. analyses de sensibilité.
- L’approche coût-conséquence est dans
ce cas adaptée (meilleure efficacité
et coûts réduits).
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 30 jours :
44 $Cn par patient
en faveur du groupe
HBPM
Oui
- probabilités
cliniques
- coûts
unitaires
- Résultats très robustes en terme
d’aide à la décision :
. systèmes de santé différents,
. analyses de sensibilité.
- L’approche coût-conséquence est dans
ce cas adaptée (meilleure efficacité
et coûts réduits).
Coûts directs :
- hospitalisation
- médicaments
- complications
hémorragiques
- complications
cardio-vasculaires*
Non
directement
relié aux coûts
À 30 jours :
-1 014 à
-9 983 frs
par patient en
faveur du groupe
HBPM
Oui
coûts
unitaires
- Résultats très robustes en terme
d’aide à la décision :
. systèmes de santé différents,
. analyses de sensibilité.
- L’approche coût-conséquence est dans
ce cas adaptée (meilleure efficacité
et coûts réduits).
19 700 $ / QALY
* angiographie, angioplastie, pontage coronarien
Dossier 2000, XXI, 3
81
Évaluation thérapeutique
Nouveaux traitements dans l’angor instable
GLOSSAIRE ANGOR
Actualisation (discounting)
L’actualisation exprime la préférence pour le présent ou, selon le vieil adage, l’idée qu’un "tiens vaut mieux que deux tu
l’auras ".
Si les conséquences d’une stratégie ne sont pas immédiates mais étalées dans le temps, il faudra actualiser pour pouvoir
comparer au présent. En pratique, les taux d’actualisation les plus utilisés sont, actuellement, 3 % ou 5 % par an.
Etude coût-conséquence (cost-consequence analysis)
Méthodes d’évaluation économique consistant à relier les coûts d’une stratégie médicale à ses conséquences.
Il s’agit d’un terme général qui s’applique aux différents types d’analyses (coût-efficacité, coût-utilité, etc…) mais il est
souvent utilisé quand les résultats ne sont pas directement exprimés en ratio, de type coût par événement évité.
Modèle de Cox (Cox proportional hazard model)
Modèle statistique multivarié prenant en compte simultanément plusieurs facteurs significatifs et indépendants pour expliquer la survie.
Régression linéaire (linear regression model)
Modèle statistique multivarié prenant en compte simultanément plusieurs facteurs significatifs et indépendants pour expliquer un facteur quantitatif.
Régression logistique (logistic regression model)
Modèle statistique multivarié prenant en compte simultanément plusieurs facteurs significatifs et indépendants pour expliquer un facteur qualitatif.
Technique du Bootstrap (Bootstrap)
Technique de réenchantillonnage aléatoire au sein de la cohorte initiale étudiée.
De façon générale, elle permet de tester la robustesse des résultats obtenus. En particulier dans le domaine de l’évaluation
économique, elle est préconisée par M Drummond pour calculer l’intervalle de confiance d’un ratio coût-efficacité.
Elle consiste à réaliser de multiples échantillonnages aléatoires et successifs au sein de la cohorte.
Time-trade-off (marchandage temps)
Il conduit à exprimer le nombre d'années de survie dans un état de qualité de vie donnée, que les individus sont prêts à
échanger contre un certain nombre d'années de vie en parfaite santé (ou de qualité supérieure).
Cette méthode de révélation de la préférence du patient pour tel ou tel état de santé s’appuie sur des interrogatoires directss
des patients.
Elle fait partie des techniques utilisées pour les analyses coût-utilité.
Dossier 2000, XXI, 3
82
Le Point sur
Vaccins ROR
Le Point sur :
LES VACCINS CONTRE LA ROUGEOLE,
LES OREILLONS ET LA RUBEOLE
(ROR)
Dossier 2000, XXI, 3
83
Le Point sur
Le Point sur
Vaccins ROR
LES VACCINS CONTRE LA ROUGEOLE,
LES OREILLONS ET LA RUBEOLE
(ROR)
Albert Darque*, Nathalie Martin*, Sophie Gensollen* et la participation du comité de rédaction
* Service Pharmacie, Hôpital de la Conception, 147 Bd Baille - 13385 Marseille Cédex 05
Remerciements : Pr P. Bégué (Paris)
Résumé. Les virus de la rougeole, des oreillons et de la rubéole sont responsables de maladies épidémiques touchant plus
particulièrement les enfants. Les conséquences peuvent être graves, tant sur le plan individuel que collectif. L'homme est
le seul hôte naturel de ces virus, ce qui permet d’envisager leur éradication. Le virus de la rougeole se transmet exclusivement par voie aérienne (gouttelettes salivaires) ; sa contagiosité est forte. Celui des oreillons se transmet de manière
identique et est de plus présent dans les urines. Celui de la rubéole se transmet par voie respiratoire ou par voie transplacentaire ; sa contagiosité est faible.
Rougeole, oreillons et rubéole ont des phases cliniques d’évolution variable. Après une incubation silencieuse la rougeole évolue en deux phases : une phase d’invasion, ou catarrhale, et une phase éruptive ; habituellement bénigne elle peut
présenter un certain nombre de complications (surinfection bactérienne, complications neurologiques) ; son diagnostic
repose sur la clinique et dans certains cas sur la mise en évidence du virus dans les sécrétions naso-pharyngées et la
recherche des anticorps dirigés contre les protéines du virus. Après incubation, la manifestation des formes apparentes des
oreillons varie du syndrome pseudo-grippal aux signes méningés traduisant l’atteinte multiviscérale, glandulaire et neuroméningée. La parotidite, et surtout l’orchite, sont les complications les plus graves ; le diagnostic clinique est suffisant et
le recours à la confirmation biologique a lieu pour les formes graves et/ou atypiques (mise en évidence du virus, sérologie).
La rubéole est une maladie infectieuse bénigne chez l’enfant mais qui peut être gravissime chez la femme enceinte en raison d’un risque d’embryofœtopathie élevé. Le diagnostic se fait uniquement en laboratoire (isolement viral et sérologie).
L’épidémiologie de ces maladies dépend de l’état de développement des pays considérés. La stratégie vaccinale promue
par l’OMS vise l’élimination progressive, région par région, des 3 maladies.
Le calendrier vaccinal actuellement appliqué en France comprend une première vaccination à partir de 12 mois, une seconde
vaccination entre 3 et 6 ans, un rattrapage pour tous les enfants n’ayant pas été vaccinés entre 11 et 13 ans et une vaccination contre la rubéole pour toutes les femmes en âge de procréer.
Deux vaccins sont disponibles en France, le ROR VAX® des Laboratoires Pasteur Mérieux MSD et le PRIORIX® des
Laboratoires SmithKline Beecham. Tous deux sont préparés à partir de virus vivants atténués selon les normes de la
Pharmacopée européenne.
L'immunogénicité du vaccin combiné (ROR VAX®) et celle des vaccins monovalents observée 6 semaines après vaccination est identique. Les taux de séroconversion et les taux d’anticorps après administration de PRIORIX® sont du même ordre
que ceux observés avec ROR VAX®. L'absence de séroconversion traduit un échec de la vaccination primaire ou secondaire.
Aucune étude clinique n'a permis de suivre des sujets vaccinés au long cours.
Les réactions indésirables générales sont comparables pour les deux vaccins. La commission de la transparence indique
que : «les douleurs au point d’injection sont moins fréquentes dans le groupe PRIORIX® comparativement au groupe ROR
VAX® ; cette différence en faveur de PRIORIX® n’est plus significative lors du rappel».
Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse. L’utilisation de ce vaccin est déconseillée pendant la grossesse. La vaccination par mégarde d’une femme enceinte, ne constitue pas un argument pour conseiller une interruption de la grossesse.
En France, malgré des campagnes répétées de promotion de cette vaccination et son remboursement par la sécurité sociale, la couverture vaccinale est encore insuffisante puisqu'elle stagne autour de 80 %. Or, pour éradiquer ces maladies, elle
devrait être supérieure à 95 %
Mots clés : anticorps, grossesse, immunogénicité, oreillons, rougeole, rubéole, séroconversion, vaccin, virus.
Dossier 1999, XXI, 3
84
Le Point sur
Vaccins ROR
INTRODUCTION
La rougeole, la rubéole et les oreillons sont des infections
universellement répandues et considérées comme bénignes.
Elles présentent des cycles épidémiques.
Elles entraînent des conséquences pouvant être graves, tant
sur le plan individuel que sur le plan collectif.
Leur épidémiologie a été modifiée par l’utilisation des vaccins monovalents puis des vaccins combinés. Néanmoins,
en France, malgré des campagnes répétées de promotion de
cette vaccination, la couverture vaccinale est encore insuffisante puisqu'elle stagne autour de 80 %. Or, pour éradiquer ces maladies, elle devrait être supérieure à 95 %.
Les souches virales aujourd’hui utilisées dans les vaccins
combinés ROR bénéficient de nombreuses années de suivi
quant à leur efficacité et leur tolérance, particulièrement
dans les pays anglo-saxons et scandinaves.
La commercialisation récente en France d'un deuxième vaccin combiné, le PRIORIX® des laboratoires SmithklineBeecham s'ajoutant au ROR VAX® des laboratoires MérieuxMSD, permet une alternative dans l'approvisionnement en
vaccins utilisables, et indique que l’effort entrepris pour
éradiquer ces maladies est encore loin d’être achevé.
VIROLOGIE
Tableau I
Les virus de la rougeole, des oreillons et de la rubéole sont
responsables de maladies strictement humaines à caractère
épidémique, touchant plus particulièrement les enfants.
Bien que leur pouvoir pathogène soit assez différent, ces
virus, surtout ceux de la rougeole et des oreillons, possèdent
des caractéristiques communes (7, 9, 50, 69).
Tableau I : Principales caractéristiques des virus de la rougeole, des oreillons et de la rubéole (93, 94, 95).
Rougeole
Oreillons
Rubéole
Genre
Morbillivirus
Paramyxovirus
Rubivirus
Famille
Paramyxoviridae
Paramyxoviridae
Togavirus
Diamètre (nm)
150-300
120-200
50-70
Nucléocapside
Hélicoïdale
Hélicoïdale
Icosaédrique
Acide nucléique
ARN monocaténaire anti-sens
non fragmenté.
ARN monocaténaire anti-sens
non fragmenté.
ARN monocaténaire anti-sens
non fragmenté.
Caractères physiques Virions d’aspect arrondi, très
polymorphes.
Enveloppe très fragile.
Très peu résistants en dehors
de l’organisme.
Perte de pouvoir infectieux en
quelques jours à 37°C.
Virions d’aspect arrondi, très
polymorphes.
Enveloppe très fragile.
Très peu résistants en dehors
de l’organisme.
Perte de pouvoir infectieux en
quelques jours à 37°C.
Glucido-lipido-protidique
Enveloppe fragile
Résiste mal à - 4°C et à +
20°C.
Inactivation
Inactivés par détergents,
Inactivés par détergents,
Inactivés par détergents,
oxydants, solvants des lipides, oxydants, solvants des lipides, oxydants, solvants des lipides,
radiations, antiseptiques.
radiations, antiseptiques.
radiations, antiseptiques.
Propriétés
Hémagglutinants, hémadsorbants, hémolytiques
Hémagglutinants, hémadsorbants, hémolytiques
Hémagglutinants
Antigènes
F
M
Hémagglutinine
Virus très immunogènes
S
V (hémagglutinine)
Neuraminidase, hémolysine
Virus très immunogènes
Protéine E1
Protéine E2
Protéine C
Hémagglutinine HA
Virus très immunogènes
Sérotype
Unique ⇒ immunité définitive Unique ⇒ immunité définitive Unique ⇒ immunité définitive
Dossier 2000, XXI, 3
85
Le Point sur
Vaccins ROR
TRANSMISSION
L'homme est le seul hôte naturel des virus de la rougeole,
des oreillons et de la rubéole, ce qui permet d’envisager leur
éradication. Dans les 3 cas, la transmission du virus est
directe (93, 94, 95).
Rougeole
La rougeole est une maladie très contagieuse. La contagiosité existe 2 à 3 jours avant la phase d’invasion (7-8ème jour
après le contage) soit une semaine avant la phase éruptive
et persiste jusqu’au 2-3ème jour de l’éruption (18, 94, 104).
La transmission du virus de la rougeole se fait exclusivement par voie aérienne (gouttelettes salivaires). Le virus
ainsi véhiculé infecte l’œil et la muqueuse des voies respiratoires supérieures.
Oreillons
La transmission du virus des oreillons se fait par voie
aérienne par les sécrétions salivaires. Cependant, le virus
est également présent dans les urines et pourrait donc être
transmis par cette voie. La transmission est favorisée dans
les collectivités (écoles, clubs de sport, etc.).
La maladie évolue selon un mode endémique avec des
poussées épidémiques, principalement chez les enfants prépubères (85 % des cas sont âgés de 5 à 10 ans) ou les
adultes jeunes.
Les nourrissons sont exceptionnellement atteints du fait de
leur faible risque d’exposition et de la protection apportée
par les anticorps maternels. La fréquence observée de la
maladie est maximale vers la fin de l’hiver ou au début du
printemps. Les oreillons semblent plus fréquents chez le
garçon que chez la fille (95).
La contagiosité de la maladie est d’environ 15 jours autour
de l’apparition éventuelle des signes cliniques (la forme
asymptomatique est très fréquente). Elle est maximale
durant la première semaine qui précède les signes cliniques.
Quelle que soit l’expression clinique, une immunité vis-àvis de l’infection apparaît rapidement, liée aux anticorps
neutralisants circulants dirigés contre l’hémagglutinine.
Cette immunité est élevée et durable, les rechutes étant
exceptionnelles.
La physiopathologie des oreillons met en jeu plusieurs
compartiments (figure 1).
Après contamination par voie respiratoire, le virus gagne
les cellules épithéliales des muqueuses des voies respiratoires supérieures où il se multiplie. Il se dissémine ensuite
par voie sanguine, permettant une invasion multiviscérale :
glandes sexuelles, méninges, pancréas, glandes mammaires, thyroïde, cœur, foie, reins, nerfs crâniens.
La présence du virus dans la salive correspond à la période
de contagiosité (environ 6 jours avant et 5 jours après apparition d’une parotidite caractéristique), puis le virus disparaît lors de l’apparition des IgA sécrétoires spécifiques.
Le virus se retrouve également dans les urines et plus rarement dans les fèces. L’élimination urinaire peut durer 2 à 3
semaines.
Pénétration du virus
Glandes salivaires
Méninges
Testicules
Ovaires
Pancréas
multiplication
dans les voies respiratoires
Virémie
Excrétion du virus
dans la salive et les urines
Figure 1. Physiopathologie des oreillons.
Dossier 2000, XXI, 3
86
Le Point sur
Vaccins ROR
RAPPELS CLINIQUES
Rubéole
Le virus de la rubéole peut se multiplier chez les animaux
de laboratoire mais aucun n’est capable de reproduire la
rubéole congénitale humaine.
Le virus de la rubéole se transmet par voie respiratoire ou
par voie transplacentaire. La contagiosité est faible.
La période de contagion est en moyenne de 5 à 8 jours avant
l’éruption et de 5 à 8 jours après.
Une fois le virus inhalé, il se multiplie dans la muqueuse
respiratoire et les ganglions cervicaux (64).
Le réservoir viral est représenté soit par des sujets atteints
de forme inapparente ou de rubéole acquise, soit par des
nouveau-nés. Ces derniers excrètent le virus en abondance
au niveau des larmes, du sang et des urines durant de nombreux mois voire des années, malgré la présence d’un taux
d’anticorps élevé. Ils constituent ainsi une source de virus
considérable (64).
Rougeole, oreillons et rubéole ont des phases cliniques
d’évolution variable (figure 2).
Rougeole (18, 25, 93, 94, 104)
Après une incubation silencieuse de 10 jours, la maladie qui
est apparente dans 90 % des cas, évolue en deux phases.
1. Phase d’invasion ou catarrhale
La phase d’invasion, ou catarrhale, dure de 2 à 4 jours. Elle
est marquée par les signes cliniques suivants :
- une fièvre atteignant 39-40°C,
- un catarrhe oculo-nasal (larmoiements, conjonctivite,
écoulement nasal),
Invasion
Éruption
Rougeole
Contagiosité
Incubation
contage
7
21
15
28
jours
28
jours
Parotidite
Oreillons
Contagiosité
Incubation
contage
7
15
21
Invasion
Éruption - Adénopathies
Rubéole
Contagiosité
Incubation
contage
7
15
21
28
jours
Les durées mentionnées sont indicatives car les phases d’une maladie ont des durées variables. Se reporter au texte pour
le détail de chaque maladie.
Rougeole : Eruption : exanthème (3 j) puis desquamation (7 j).
Oreillons : La parotidite est le signe clinique le plus fréquent.
Rubéole : Invasion (1 à 7 jours) : malaise, fièvre, chez l’adulte uniquement. - Éruption (1 à 5 jours) : morbilliforme puis
scarlatiniforme. - Adénopathies : 1 à 3 semaines.
Figure 2. Évolution des différentes phases observées au cours de la rougeole, des oreillons et de la rubéole.
Dossier 2000, XXI, 3
87
Le Point sur
Vaccins ROR
- une toux sèche et opiniâtre,
- le signe de Köplick, très évocateur de la rougeole qui se
manifeste dès la 36ème heure ; il s’agit de petites tâches
blanc bleuâtre sur fond érythémateux au niveau de la
muqueuse jugale,
- complications ophtalmologiques : conjonctivite, kératite.
3.2. Complications dues au virus morbilleux
Le virus morbilleux peut provoquer :
- de rares signes digestifs (vomissements, diarrhées, douleurs abdominales).
- une pneumonie à cellules géantes : pneumopathie interstitielle précoce qui survient lors de la phase d’invasion et qui
se caractérise par une insuffisance respiratoire pouvant
entraîner le décès,
L’enfant a alors un aspect "bouffi, pleurnichard et grognon".
- des convulsions hyperthermiques observées dans 5 % des
cas de rougeole,
2. Phase d’éruption
La phase éruptive survient après les 2 à 4 jours de la période d’invasion, soit environ 15 jours après le contage.
L’éruption débute au niveau de la tête, derrière les oreilles,
se poursuit autour de la bouche puis sur toute la face.
Elle décrit ensuite une marche descendante atteignant en 3
à 4 jours le cou, les épaules, le thorax, les membres supérieurs puis l’abdomen et les cuisses, avant d’être généralisée (exanthème).
Elle se caractérise par des maculopapules érythémateuses,
aux contours irréguliers, d’une taille variant de un à plusieurs millimètres. S’effaçant à la pression, elles sont plus
ou moins confluantes et respectent des intervalles de peau
saine avec quelquefois un aspect purpurique.
- une encéphalite aiguë ou encéphalomyélite aiguë postinfectieuse dont l’incidence est comprise entre 0,5 et 1 pour
1000 rougeoles ; survenant au cours de la phase éruptive
voire même avant celle-ci, elle s’accompagne de convulsions, de troubles de la conscience et de signes de myélite ;
dans 85 % des cas, une méningite est observée ; la mortalité est faible dans les pays industrialisés (2 à 10 %) et élevée
dans les pays en voie de développement où elle est une
cause majeure de mortalité infantile (30 %) ; des séquelles
persistent chez 20 % à 40 % des personnes touchées,
- une encéphalite aiguë retardée qui survient plusieurs mois
après la rougeole ; caractérisée par une détérioration mentale, des troubles de la conscience, une épilepsie et des déficits moteurs, l’évolution se fait soit vers le décès dans 10 %
des cas soit vers une démence profonde,
L’éruption s’atténue en 2 jours pour disparaître progressivement en 4 à 5 jours sans laisser de cicatrices. Une fine
desquamation peut parfois s’observer. La fièvre élevée
décroît progressivement et disparaît vers le 3ème ou 4ème
jour de l’éruption. Les polyadénopathies sont fréquentes.
La convalescence est rapide (figure 3).
- une panencéphalite sclérosante subaiguë ou encéphalite
de Von Bogaert (PESS) ou encore leuco-encéphalite subaiguë sclérosante (LESS) : elle survient de nombreuses
années après la rougeole et se caractérise par une perte des
facultés intellectuelles, par des myoclonies et une rigidité
précédant la mort qui est inéluctable ; en France, 29 cas ont
été rapportés en 1980 contre un seul en 1991.
À ce stade, la radiographie pulmonaire montre des images
de poumon rougeoleux avec un épaississement péribronchique et des opacités réticulées en ailes de papillon.
3.2. Autres complications : diarrhée, douleurs abdominales,
thrombopénie, myocardite.
3. Complications
4. Autres formes cliniques
La rougeole, maladie habituellement bénigne, peut présenter un certain nombre de complications, liées soit à une surinfection bactérienne, soit au virus lui-même avec de nombreuses complications neurologiques (122).
En dehors de la forme commune, il existe d’autres formes
cliniques de rougeole :
3.1. Surinfections bactériennes
Une réascension thermique est en faveur d’une surinfection,
se traduisant par des :
- complications ORL : rhinite purulente, angine, otite, laryngite,
- complications broncho-pulmonaires : bronchite, bronchopneumonie, atélectasie, emphysème,
Dossier 2000, XXI, 3
88
- des formes atténuées qui s’observent chez certains sujets
vaccinés ou chez les nourrissons qui possèdent encore des
anticorps maternels à taux faible,
- des formes intenses, notamment chez l’adolescent et
l’adulte, qui sont préoccupantes ; résultant d’une couverture vaccinale insuffisante, elles présentent un risque de
contamination élevé,
- des formes "malignes" qui sont gravissimes avec atteinte
multiviscérale ; exceptionnelles en France, ces rougeoles
ont en général une issue fatale ; elles s’observent essentiel-
Le Point sur
Vaccins ROR
lement en zone tropicale ou chez les immunodéprimés,
- chez les nourrissons âgés de quelques mois et nés de mère
non immunisée, la rougeole peut être redoutable,
2. Complications
- chez les femmes enceintes, cette maladie peut provoquer
un avortement ou un accouchement prématuré.
Des complications peuvent survenir lors des autres atteintes
viscérales.
2.1. Syndrome infectieux (syndrome pseudo-grippal)
5. Diagnostic (18, 25)
Le diagnostic clinique suffit le plus souvent et permet de
réaliser un diagnostic différentiel de la rougeole avec
d’autres exanthèmes viraux dus au virus de la rubéole, aux
adénovirus ou aux entérovirus.
Le syndrome pseudo-grippal est inconstant et a lieu dans les
48 premières heures. La fièvre reste inférieure à 38,5°C
avec ou sans altération de l’état général. Elle peut s’accompagner de céphalées, nausées, malaises et/ou frissons.
2.2. Parotidite
Lorsque la rougeole est atypique ou lorsqu’un diagnostic de
certitude est nécessaire, notamment au cours de certaines
études épidémiologiques, le diagnostic biologique s’avère
indispensable. Il repose sur :
- la mise en évidence du virus dans les sécrétions naso-pharyngées par immunofluorescence directe ; ce diagnostic
direct est peu utilisé,
- la recherche des anticorps dirigés contre les protéines du
virus : deux prélèvements espacés de 10 jours sont réalisés
afin de mettre en évidence une ascension des Ig G ; les Ig M,
qui apparaissent 1 à 7 jours après le début de la maladie,
peuvent être recherchées ; ces anticorps sont mis en évidence par immunofluorescence indirecte, neutralisation,
hémagglutination ou par des méthodes immuno-enzymatiques (test ELISA).
Oreillons
1. Symptomatologie
Après contamination, la période d’incubation est de 15 à 21
jours.
Les formes asymptomatiques de l’infection sont fréquentes
puisqu’elles représentent 20 à 40 % des cas.
La manifestation des formes apparentes varie du syndrome
pseudo-grippal aux signes méningés, traduisant l’atteinte
multiviscérale.
Les principales localisations du virus sont glandulaires et
neuroméningées. Tous les tissus glandulaires sont susceptibles d’être infectés par le virus ourlien et plus particulièrement la parotide bien que la complication la plus redoutée
soit l’orchite.
En près de 10 jours, parotidite et syndrome infectieux
régressent et aucun traitement n’est nécessaire en dehors
d’éventuels antalgiques.
Dossier 2000, XXI, 3
89
La parotidite est la manifestation typique de la maladie et
celle sur laquelle repose le diagnostic clinique car elle est
présente dans 95 % des formes symptomatiques. Au début,
elle est unilatérale puis devient bilatérale dans 90 % des cas
en 2 à 3 jours. Son maximum est atteint en 48 heures et le
retour à la normale a lieu dans les 7 à 10 jours suivants.
Cliniquement, elle est ferme et comble le sillon rétromaxillaire. Une douleur, irradiant vers l’oreille, est ressentie à la
pression, la mastication ou même de manière spontanée.
Les sous-maxillites et sublinguites sont beaucoup moins
fréquentes.
2.3. Orchi-épididymite
L’orchi-épididymite survient dans 20 à 30 % des cas quand
l’infection est post-pubère. Son incidence est maximale
chez les sujets entre 15 et 30 ans. Elle est le plus souvent
unilatérale et se développe de manière bilatérale dans 15 à
30 % des cas. Son apparition se situe habituellement 7 à 10
jours après la parotidite mais elle peut survenir avant, après,
ou en l’absence de cette dernière. L’atteinte du testicule se
manifeste d’abord par une exacerbation des signes généraux. Le testicule devient très gros et très douloureux pendant 3 à 7 jours puis le retour à la normale est progressif et
spontané.
Dans 50 % des cas une atrophie testiculaire progressive
apparaît à la suite de l’orchite ourlienne. En cas d’atrophie
bilatérale il y a survenue d’oligospermie ou d’azoospermie,
bien que la fonction endocrine du testicule soit préservée.
2.4. Pancréatite
La pancréatite survient surtout chez l’adulte et peut se compliquer d’un choc ou d’un développement de pseudokystose. Elle se manifeste par une simple douleur mais peut aller
jusqu’au syndrome abdominal aigu et l’altération de l’état
général. La guérison est spontanée. Des cas de diabètes ont
été signalés mais leur caractère secondaire à la pancréatite
ourlienne n’a pas été établi.
Le Point sur
Vaccins ROR
2.5. Ovarite
Une ovarite a lieu dans 5 % des cas lors d’atteinte postpubère et entraîne douleurs et parfois métrorragies. La stérilité secondaire à l’ovarite ourlienne n’a pas été démontrée.
2.6. Mastites
Les mastites sont rares et entraînent une augmentation douloureuse du volume des seins.
La contamination des nouveau-nés par le lait maternel n’a
pas été décrite bien que le virus y soit présent.
2.7. Atteinte neuroméningée
Les symptômes de méningite (raideur de la nuque, céphalées, vomissements) sont présents dans 10 % des cas. Cette
atteinte survient en général 3 à 10 jours après la parotidite
mais, comme l’orchi-épididymite, elle peut survenir avant,
après, ou en l’absence de la parotidite. Elle est bénigne et ne
s’accompagne pas de signes cliniques d’encéphalite.
L’encéphalite vraie est rare (2 à 4 ‰) mais est responsable
de séquelles neurologiques centrales. Elle est en général
précoce avec fièvre, convulsions, troubles du comportement.
2.8. Atteinte des nerfs crâniens
Rubéole (64)
La rubéole est une maladie infectieuse bénigne chez l’enfant mais qui peut être gravissime chez la femme enceinte
en raison d’un risque d’embryofœtopathie élevé.
La maladie survient après environ 16 jours d’incubation. Sa
durée est en général de 3 jours et n’excède en aucun cas 5
jours.
1. Forme classique
L’atteinte des nerfs crâniens est rare (1 ‰) mais peut entraîner une surdité unilatérale ou bilatérale suite à l’atteinte de
la VIIIème paire de nerfs crâniens.
2.9. Névrite optique
Une névrite optique peut entraîner un atrophie optique ou
une cécité.
2.10. Atteinte cardio-vasculaire
L’atteinte cardio-vasculaire peut se traduire par des troubles
du rythme et/ou de la conduction.
2.11. Grossesse
Lors de la grossesse, il existe un risque d’avortement et de
malformatiosn embryonnaires létales au cours du premier
trimestre. Au delà, les malformations sont plus rares mais
les hypotrophies sont plus fréquentes.
3. Diagnostic
Dossier 2000, XXI, 3
Le diagnostic clinique est suffisant dans la forme classique
de la maladie et repose sur la parotidite et/ou le syndrome
méningé.
La parotidite ourlienne doit être distinguée des parotidites
infectieuses d’autre nature (virales, à staphylocoque, iatrogènes, etc.) selon le contexte infectieux.
Le recours à la confirmation biologique a lieu pour les
formes graves et/ou atypiques mais surtout lors de suivi épidémiologique. Les tests spécifiques reposent soit sur l’isolement direct du virus à partir de milieux biologiques (salive, urines, etc.) et mise en culture sur cellules HeLa, soit sur
la sérologie et la détection des anticorps Ig M par des tests
ELISA.
Les tests non spécifiques sont représentés par l’augmentation de l’amylasémie et de l’isoenzyme P, dont la détermination peut être éventuellement utile en l’absence de parotidite clinique.
90
La maladie se caractérise par une éruption maculo-papuleuse congestive discrète, un syndrome infectieux avec température peu élevée (généralement inférieure à 38°5) qui disparaît rapidement, et des polyadénopathies.
- Les adénopathies sont constantes et caractéristiques par
leur localisation : rétro-auriculaires, post-cervicales et surtout sous-occipitales. Elles sont de volume modéré, peu
sensibles et peuvent persister quelques semaines.
- L’éruption commence d’abord au niveau du visage puis
s’étend rapidement au reste du corps. Elle est morbilliforme
le premier jour (petites lésions papulo-maculeuses et roses
mais plus claires que pour la rougeole), puis devient scarlatiniforme le deuxième jour, essentiellement au niveau des
fesses et du visage (la coalescence des lésions entraîne la
formation d’un érythème diffus) (93).
Dans de nombreux cas, l’éruption est peu marquée, voire
inapparente (plus de 65 % des cas).
L’éruption de la rubéole n’est pas spécifique car elle peut
être comparable aux éruptions s’observant au cours d’autres
infections virales, de la toxoplasmose ou d’une réaction
allergique. Ainsi, devant toute éruption survenant chez une
femme enceinte, il faut évoquer la rubéole et effectuer un
test de laboratoire.
Le Point sur
Vaccins ROR
D’autres signes peuvent être plus rarement associés : une
splénomégalie ou une infection conjonctivale.
2. Complications
Les complications de la rubéole sont au nombre de trois.
- Des arthralgies surviennent chez 30 % des adultes, en particulier chez les jeunes femmes. Toutes les articulations
peuvent être atteintes, évoquant ainsi une polyarthrite rhumatoïde ; mais leur localisation est spécifique de la rubéole avec des arthralgies inter-phalangiennes, métacarpo-phalangiennes. Les poignets, les genoux et les chevilles sont
également touchés. Ces polyarthralgies disparaissent en 15
à 30 jours sans séquelles. Mais des signes articulaires récidivant durant un an ou plus ont été rapportés (93).
- Une thrombopénie transitoire, et dans quelques cas
(1/3000) un purpura, apparaissent 10 à 15 jours après
l’éruption et régresse sous corticothérapie.
- Une méningo-encéphalite, très rare, touche une personne
sur 6000. Elle apparaît 2 à 7 jours après l’éruption et se
manifeste par des convulsions, des troubles de la conscience et des mouvements anormaux. La mortalité est de 20 %
à 50 % ; si le malade survit, c’est en général sans séquelles.
par une rubéole congénitale évolutive.
Cette fœtopathie persiste au delà de la naissance et est responsable de 30 % de décès à un an. Elle se traduit par un
retard de croissance in utero avec petit poids de naissance
et difficultés de développement ultérieur. Il peut y avoir en
plus une hépatosplénomégalie, un purpura thrombopénique,
des adénopathies, une anémie, une encéphalite, ou une
pneumopathie interstitielle.
3.3. Association embryopathie et fœtopathie
Souvent, il y a association de l’embryopathie et de la fœtopathie. La fœtopathie peut régresser tandis que les malformations sont irréversibles.
3.4. Contamination avant conception
Il existe également des anomalies chez des enfants de mère
contaminée avant la conception. Une contamination proche
de la conception entraîne généralement un avortement
spontané (64).
4. Diagnostic
3. Forme congénitale
La forme congénitale de rubéole apparaît lorsqu’il y a
contamination de la mère durant la grossesse.
Les effets différent selon la période de contamination.
Le diagnostic se fait uniquement en laboratoire car la clinique est trompeuse.
Deux techniques sont disponibles : l’isolement viral et le
diagnostic sérologique.
3.1. Durant les 4 premiers mois de la gestation
4.1. L’isolement viral
Si la contamination a lieu durant les 4 premiers mois de la
gestation, il y a embryopathie avec des risques de malformations dont la fréquence est fonction de la date du contage : 85 % entre 5 et 8 semaines ; 52 % entre 9 et 12
semaines ; 16 % entre 13 et 20 semaines et 0 % au delà.
La recherche de virus par l’isolement en culture de cellules
(pour confirmer une rubéole congénitale chez un nouveauné et lors d’une infection chez la femme enceinte) se fait
très rarement (49).
L’embryopathie se manifeste par des malformations touchant :
- le cœur, avec risque d’hypoplasie de l’artère pulmonaire
et persistance du canal artériel,
- l’oreille interne, avec risque de surdité congénitale,
- l’œil, avec présence d’une cataracte, d’une microphtalmie
et d’une rétinopathie,
- l’encéphale : quelques rares cas d’encéphalites progressives chroniques ont été rapportés chez des garçons (10).
4.2. Le diagnostic sérologique (surtout pour une femme
enceinte ou susceptible de l’être).
La technique la plus utilisée est le titrage des anticorps
rubéoliques par inhibition de l’hémagglutination. Il doit
être effectué par 2 tests réalisés par le même laboratoire à
10 jours d’intervalle. Le résultat est positif si le deuxième
dosage montre une multiplication du nombre d’anticorps
d’un facteur 4.
Si le prélèvement est tardif (plus de 3 jours après l’éruption), il faut rechercher les Ig M rubéoliques. Leur apparition est fugace et signe une primo-infection.
3.2. Au delà de la 16ème semaine
Au delà de la 16ème semaine, il y a une infection chronique
généralisée des organes déjà formés du fœtus, qui se traduit
Dossier 2000, XXI, 3
91
5. Prévention
L’utilité de l’administration d’immunoglobulines polyva-
Le Point sur
Vaccins ROR
lentes est très controversée.
En cas de contact d’une femme enceinte avec une personne
infectée par le virus de la rubéole, il faudrait les administrer
dans les 48 heures suivant le contage (20 ml en IM en 2
sites d’injection). L’efficacité n’étant pas certaine, en cas
de contact dans les 4 premiers mois de la grossesse, il faut
préférer un avortement thérapeutique.
ÉPIDÉMIOLOGIE
(6, 7, 8, 16, 28, 33, 45, 59, 60, 67, 96, 112)
Rougeole
1. Généralités
Maladie de l’enfance considérée comme bénigne, la rougeole peut s’avérer très grave, voire même mortelle, pas
seulement dans les pays en voie de développement.
Retrouvée dans le monde entier, la rougeole présente une
épidémiologie variable en fonction de la politique vaccinale adoptée.
L’incidence mondiale annuelle de la rougeole est estimée
par l’OMS à 50 millions de cas et en raison de ses nombreuses complications, 1,5 million de décès lui sont imputés.
La situation épidémiologique des pays en voie de développement est à distinguer de celle des pays industrialisés.
2. Cas des pays industrialisés
— Avant l’introduction de la vaccination dans les pays
riches, dès 1960 aux USA et en 1970 en France, la rougeole survenait chez pratiquement tous les enfants entre 4 et 7
ans (7, 43).
Elle se caractérisait par des épidémies saisonnières survenant généralement en hiver et au printemps tous les 2 ou 3
ans avec des épidémies plus importantes tous les 3 à 5 ans
en fonction du degré d’urbanisation (25, 55).
Des poussées épidémiques sont toujours à redouter chez
une population plus âgée incluant des adolescents voire
même des adultes jeunes.
Elles résultent de l’accumulation de sujets réceptifs soudainement confrontés au virus morbilleux.
— Aux USA, le nombre annuel de cas de rougeole qui était
de plus de 600 000 dans les années 50 et d’environ 400 000
au début des années 60 s’est effondré aux alentours de 1
000 dans les années 80 pour rester relativement stable à
l’exception des pics enregistrés lors d’épidémies comme
Dossier 2000, XXI, 3
92
celle de 1988 avec 28 000 cas (76).
Parallèlement, il y a eu une réduction spectaculaire du
nombre d’encéphalites ainsi que du nombre de décès.
Alors que 300 encéphalites étaient constatées au début des
années 60, seulement 3 l’étaient en 1979.
Pour la même période, le nombre de décès est passé d’environ 400 à 6 (18).
— En France (figure 3), la rougeole n’est plus une maladie
à déclaration obligatoire depuis 1986. Néanmoins un suivi
a pu être réalisé grâce au réseau des médecins sentinelles
coordonné par le Réseau national télématique de surveillance et d’information sur les maladies transmissibles
(RNTMT). Les médecins généralistes de ce réseau déclarent chaque semaine le nombre de cas de rougeole qu'ils ont
vu en consultation (11, 102).
L’âge moyen des rougeoles est passé de 4 à 9 ans entre 1987
et 1997. Des cas apparaissent chez des adolescents et des
adultes, ce qui justifie de renforcer la politique vaccinale.
Avant la préconisation des recommandations au milieu des
années 80, 400 à 500 000 cas de rougeole étaient diagnostiqués chaque année.
Comme aux USA, l’incidence des complications neurologiques a fortement régressé : en 1987, 35 cas d’encéphalites
était recensés contre une dizaine de cas actuellement.
Par ailleurs, seulement 2 à 5 cas de PESS sont constatés
chaque année, 3 l'ont été en 1996 (19, 32, 55).
Au cours des 2 dernières grandes épidémies, en 1986 et
1987, l'incidence de la rougeole était respectivement de 580
et 890 cas pour 100 000 habitants. Elle a chuté en 1994 à 88
cas pour 100 000 habitants soit 44 000 cas annuels et est
remonté à 141 cas pour 100 000 en 1997 (90 000 cas
annuels) pour revenir à 18 000 cas en 1998 (CFES, 1999).
Les objectifs de l’OMS, fixés pour l’Europe à 1 cas pour
100 000 habitants en l’an 2000, sont bien loin d’être
atteints. L’âge moyen des affections est passé de 4 à 9 ans
entre 1987 et 1997.
Un seul pays, la Finlande, a pu éliminer la rougeole et ceci
depuis 1994. Il convient cependant d’être prudent et de tenir
compte des cas importés de rougeole (20, 72, 88).
3. Cas des pays en voie de développement
Dans les pays en voie de développement, la rougeole est à
l’état endémique représente un véritable fléau. La majorité
des décès surviennent dans ces pays.
La rougeole apparaît, le plus souvent, dans les 18 premiers
mois de la vie.
Certains facteurs de risque expliquent la forte morbidité
ainsi que le nombre élevé de décès : surpopulation, promiscuité associée à une précarité de l’hygiène qui favorisent
une contamination massive.
Un âge précoce lors de la contamination, un faible poids à
la naissance et surtout des problèmes de malnutrition
Le Point sur
Vaccins ROR
contribuent à la gravité de cette maladie.
Enfin, toute dépression du système immunitaire est responsable de complications très préoccupantes.
Oreillons
Les oreillons ne sont pas inscrits sur la liste des maladies à
déclaration obligatoire, mais leur incidence est surveillée
par le réseau de médecins généralistes appelés "sentinelles".
Du fait de l’efficacité du vaccin ourlien, l’épidémiologie
des oreillons et la vaccination sont étroitement liées.
L’épidémiologie des oreillons en France était encore mal
connue au début des années 80 mais le taux de mortalité
était estimé à environ 30 décès par an en 1980 contre 20
décès par an en 1983 (26). En 1989 la mortalité estimée
était de l’ordre de 5 à 10 décès par an, et le taux de la maladie à 3 000 pour 100 000 habitants (102).
En France, le nombre estimé de cas d’oreillons est passé de
500 000 en 1986-87 à 49 000 en 1995 (46) depuis l’introduction de la vaccination combinée contre la rougeole et la
rubéole avec le vaccin R.O.R (cf figure 3). En 1998, 26 000
cas ont été recensés (dossier CFES. CNAM 09/1999).
enfants de 3 à 15 ans (50 % des infections rubéoliques ont
lieu avant 10 ans et 80 % avant l’âge de 15 ans en France) (24).
Elle sévit de façon endémique avec une recrudescence saisonnière (fin de l’hiver- début du printemps) et des épidémies apparaissent tous les 6 à 9 ans.
Actuellement, du fait d’une vaccination massive des
enfants, la rubéole évolue par poussées épidémiques hiverno-printanières en touchant surtout les adolescents et les
adultes jeunes (ceux qui ont échappé aux campagnes de
vaccination depuis 1983, constituant ainsi un risque pour
les femmes enceintes).
La morbidité de la rubéole est difficile à estimer car d’une
part la maladie est souvent inapparente et ne donne pas forcément lieu à une consultation médicale, et, d’autre part, la
difficulté du diagnostic clinique fait sous-évaluer le nombre
de cas survenus. En France dans les années 1980-90, le
nombre de cas cliniques par an était estimé entre 300 et 500
000 (26).
2. Épidémiologie de la rubéole
pendant la grossesse
(52, 78, 80, 82, 97, 117)
La rubéole est une maladie dangereuse chez la femme
enceinte en raison du risque tératogène qu’elle entraîne.
Rubéole
1. Généralités
En l’absence d’un programme de vaccination, la rubéole se
présente comme une infection fréquente touchant les
Depuis 1976, le réseau Renarub recense chaque année les
infections rubéoliques contractées en cours de grossesse et
les cas de rubéole congénitale (figure 4). Le réseau Renarub
centralise et analyse les informations recueillies auprès des
Figure 3. Nombre de cas de rougeole et oreillons en France depuis 1985 (102)
Dossier 2000, XXI, 3
93
Le Point sur
Vaccins ROR
Figure 4. Incidence des infections rubéoleuses au cours de la grossesse et des RCM depuis 1976
(réseau Rénarub RNSP) (32, 52, 56, 78, 98, 100)
laboratoires d’analyses médicales : recherche d’IgM antirubéleuses, ainsi que les données cliniques auprès des médecins.
La réceptivité à la rubéole des femmes en âge de procréer
est estimée à 10 à 25 %.
Jusqu’en 1984, environ 200 cas annuels de rubéole chez les
femmes enceintes étaient recensés. En 1983 et 1989, les
campagnes successives de vaccination ont entraîné une
baisse de l’incidence de la rubéole. En 1990, 38 cas de
rubéole chez les femmes enceintes et seulement 2 cas de
rubéole congénitale malformative (RCM) ont été déclarées
par le Réseau Renarub. Cependant, il est apparu une recrudescence des cas de rubéole en 1993-94 et 1996-97, due à
deux épidémies observées dans les armées pendant ces
deux périodes (depuis 1992, la rubéole fait partie des maladies qui font l’objet d’une étroite surveillance dans les
armées).
La mortalité due à la rubéole est très faible (moins de 5
décès par an). Le problème des interruptions thérapeutiques
de grossesse (ITG) reste posé. Un certain nombre d’entre
elles aurait pu être évité car la plupart des rubéoles apparues
au cours la grossesse le sont chez des femmes non vaccinées dont certaines ont déjà eu un ou plusieurs enfants et
auraient pu être vaccinées auparavant. Le pourcentage
d’ITG a tendance a décroître (46 % des infections dépistées
en cours de grossesse en 1989, contre 22 % en 1993).
Cette diminution serait due à la possibilité d’effectuer un
diagnostic ante-natal. Ce diagnostic consiste en la recherche
d’Ig M dans le sang fœtal ; il ne peut être fait qu’à partir de
la 22ème semaine d’aménorrhée.
La présence d’Ig M signe une infection du fœtus mais un
résultat négatif ne permet pas de l’exclure totalement. Ceci
Dossier 2000, XXI, 3
94
explique un certain nombre d’interruption thbérapeutique
de grossessee (ITG) effectuées précocement, sans attendre
la 22ème semaine d’aménorrhée.
Un des problèmes actuellement rencontré est la survenue
d’infection rubéolique durant la grossesse chez une femme
a priori correctement immunisée (c’est à dire avec une
sérologie positive contrôlée).
Des réinfections sont donc possibles, que la protection initiale ait été acquise lors d’une infection naturelle, ou lors
d’une vaccination.
La réinfection est souvent inapparente et il existe des cas
d’enfants nés avec une rubéole congénitale. Ainsi, en 1990,
parmi les cas de réinfections mis en évidence, il y a eu une
naissance d’un enfant porteur de RCM.
Le risque d’infection fœtale après réinfection de la mère
durant sa grossesse est actuellement estimé à moins de 10 %.
La circulation moindre du virus de la rubéole limite les possibilités d’immunisation des sujets non vaccinés et de restimulation de l’immunité des personnes vaccinées. Ainsi des
épidémies surviennent plus tard à l’âge adulte, et font courir un risque aux femmes enceintes.
Ainsi, même si la couverture vaccinale des mères augmente, le risque qu’une rubéole malformative survienne chez
son enfant existe.
Il est donc important d’éviter tout contact avec un rubéoleux durant une grossesse, que la femme soit immunisée ou
non.
Le Point sur
Vaccins ROR
de France contre seulement 22 % en Corse) (56).
STRATÉGIE VACCINALE
Généralités (57, 58, 59, 99, 103)
La rougeole, les oreillons et la rubéole peuvent entraîner
des complications et des séquelles dont le coût humain et
économique est non négligeable.
Conscients de ce problème, les États-Unis ont mis en place
un programme intensif de vaccination et ont, en 20 ans,
quasiment éliminé la rougeole (diminution de plus de 99 %
de la morbidité) et la rubéole (forte réduction de la morbidité de la rubéole congénitale et disparition des épidémies).
Le programme d’élimination de la rougeole, des oreillons et
de la rubéole lancé aux Etats-Unis est progressivement
adopté par la plupart des pays industrialisés avec l’appui de
l’OMS.
Pour éliminer ces maladies, il faut obtenir une immunité de
groupe très élevée ,exigeant une couverture vaccinale extrêmement forte (supérieure à 95 %), sachant que l’efficacité
maximale de la vaccination est de 97 % dans les meilleurs
des cas, lorsque la vaccination est effectuée après 15 mois
(63).
En France, les premières recommandations datent de 1983,
prônant une double vaccination contre la rougeole et la
rubéole, des enfants des deux sexes à partir de 12 mois. En
1985, les oreillons y ont été associés. En 1986, le premier
vaccin triple ROR est commercialisé et les couvertures vaccinales commencent à augmenter (figure 5), avec toutefois
des disparités importantes suivant les départements (en
1987 : 60 % de couverture vaccinale pour la rougeole en Ile
Certains parents, et même certains médecins restent opposés à cette vaccination non obligatoire, mettant en avant
diverses raisons pour justifier ce refus (vaccination inutile
pour tous, vaccination pas toujours efficace, vaccination
trop précoce, immunité naturelle préférable, maladies
bénignes, etc).
Le non remboursement, puis le remboursement partiel
explique en partie l’existence de taux de couverture vaccinale bas.
Devant ce constat, et compte tenu de l’intérêt en terme de
santé publique de cette vaccination, une nouvelle campagne
de vaccination contre les trois maladies a été déclenchée par
le Ministère de la Santé en 1989 et renouvelée chaque année
depuis.
Remarque : aujourd’hui le vaccin est entièrement remboursé.
Calendrier vaccinal (Tableau II)
Par trois fois des modifications du calendrier vaccinal ont
été apportées :
— en 1995 :
- vaccination recommandée chez les enfants de 6 ans
n’ayant pas été vaccinés,
- à 11-12 ans, vaccination des garçons et des filles non
immunisés contre les oreillons et vaccination des filles
contre la rubéole,
— en 1996-97 :
Figure 5 : Évolution de la couverture vaccinale des enfants de 6 ans (20, 56, 100, 102)
Dossier 2000, XXI, 3
95
Le Point sur
Vaccins ROR
deuxième dose de vaccination à 11-13 ans (soit rattrapage
des enfants non immunisés, soit renforcement de l’immunité des vaccinés),
Cette deuxième dose est recommandée suite aux résultats
obtenus en Finlande et en Suède où la rougeole est considérée comme éradiquée (incidence <1/100 000 habitants) :
2 doses étaient administrées à tous les enfants depuis 1982
(73).
— en 1998-99
L’âge de la deuxième dose est modifié et ramené entre 3 et
6 ans.
Une modélisation de la rougeole en France a montré que si
la deuxième dose est administrée plus tôt, une interruption
de la circulation virale sera obtenue au début des années 2000
; tandis que si la deuxième dose est administrée entre 11 et
13 ans, il y a poursuite de la transmission (72).
Cette seconde dose ne constitue pas un rappel puisque l’immunité conférée par la première dose est de longue durée.
Sa justification repose sur le rattrapage des échecs primaires de la vaccination (5 à 10 %) et sur l’offre d’une
seconde dose pour les enfants n’ayant pas reçu la première
dose.
Actuellement, malgré les campagnes de promotion de la
vaccination ROR en France, la couverture des enfants de 2
ans stagne depuis 5 ans à environ 80 % (avec toujours des
inégalités sur le territoire puisque certains départements
n’atteignent pas 60 %).
but affiché est maintenant l’élimination de la rougeole en
2007.
Depuis septembre 1999, pour faciliter la réalisation de cet
objectif, la CNAM a décidé de prendre en charge à 100 %
le vaccin combiné pour tous les enfants jusqu'à 13 ans.
Une telle vaccination de masse a pour conséquence une
diminution de l’incidence mais aussi une modification du
profil épidémiologique avec en particulier, une augmentation de l’âge des malades et donc un risque de complications proportionnellement plus élevé qu’auparavant (51, 55).
Une revaccination ROR à l’adolescence ou au début de
l’âge adulte pourrait se justifier pour rattraper les échecs
primaires et pour réactiver l’immunité des échecs secondaires, peu avant l’âge de procréation et d’exposition à de
grandes collectivités à population changeante comme l’armée ou l’université (75).
Un historique des mesures prises pour l'éradication de la
rougeole, des oreillons et de la rubéole est présenté dans la
figure 6.
PRÉSENTATION - FABRICATION
Présentation
1. Historique
Objectifs
Le premier vaccin combiné contre la rougeole, les oreillons
et la rubéole a été le ROR®, commercialisé en 1986 par les
Laboratoires Mérieux. Sa copie, le TRIMOVAX® a été mise
sur le marché en 1990 par les Laboratoires Pasteur. Tous
deux ont été remplacés en 1994 par un vaccin commerciaTableau II : Schéma vaccinal (Avis du conseil supérieur d’hygiène publique 1999) (13, 27).
L’objectif est toujours d’atteindre plus de 90 % de couverture vaccinale dans tous les départements pour éradiquer les
3 maladies avec une stratégie à 2 doses (55).
Les objectifs de l’OMS en 1989 n’ayant pas été atteints, le
À partir de 12 mois
Vaccination ROR recommandée pour les garçons et les filles (vaccination recommandée entre 12
et 15 mois car les anticorps maternels transmis à l’enfant ont disparu et parce que la vaccination
a toutes les chances de succès).
La vaccination contre la rougeole peut être pratiquée plus tôt, à partir de 9 mois pour les enfants
vivant en collectivité, suivie d’une revaccination 6 mois plus tard en association avec celle des
oreillons et de la rubéole.
Entre 3 et 6 ans
Seconde vaccination ROR pour tous les enfants (la deuxième dose peut être administrée avant 3
ans à condition de respecter un délai d’un mois entre les 2 vaccinations).
11-13 ans
Rattrapage pour tous les enfants n’ayant pas été vaccinés.
> 16 ans
Vaccination contre la rubéole pour toutes les femmes en âge de procréer (visite de contraception
ou prénatale).
Vaccination contre la rubéole immédiatement après l’accouchement pour toutes les femmes ayant
une sérologie prénatale négative ou inconnue.
Dossier 2000, XXI, 3
96
Le Point sur
Vaccins ROR
1970
1986
ROR®
1983
RUDI-ROUVAX®
ROUVAX®
RUDIVAX®
vaccination triple
vaccination généralisée des 2 sexes
contre la rougeole et la rubéole
vaccination sélective :
adolescentes
et femmes en âge de procréer
- 12-15 mois : ROR
- 11-12 ans : rubéole pour les
filles, oreillons pour les garçons
- <16 ans : rubéole pour les filles
non immunisées
1 dose à partir de 12 mois
+ maintien de la vaccination rubéolique des filles à partir de 11 ans
1994
RORVAX®
1999
PRIORIX®
Modifications du calendrier vaccinal
1996-1997
vaccination ROR
pour 11-13 ans
1995
ROR recommandé chez les enfants
de 6 ans n’ayant pas été vaccinés
2ème
2ème
1998-1999
dose ROR recommandée
entre 3 et 6 ans
Changement de remboursement du vaccin triple
1989
0→ 70 %
1994
70 → 65 %
1999
65 → 100 %
Objectifs de l’OMS
Ces trois maladies rassemblent la plupart des conditions requises à leur éradication, c’est à dire :
- un réservoir de virus exclusivement humain,
- un seul agent infectieux en cause,
- l’existence d’un vaccin efficace qui est capable d’induire une immunité de longue durée
(rougeole : 19 ans, rubéole : 18 ans, oreillons : 16 ans).
1989
- Dans les 2 ans : couverture vaccinale de 90 % pour rougeole, oreillons, rubéole.
- D’ici à 1995 aucun cas de rougeole autochtone (incidence <1/100 000).
- D’ici à l’an 2000 élimination de la rubéole congénitale.
1999
Éradiquer la rougeole d’ici 2007 en Europe.
Figure 6 : Différentes mesures prises pour l’éradication des trois maladies en France (4, 12, 15, 25, 26, 27,85, 86)
Dossier 2000, XXI, 3
97
Le Point sur
Vaccins ROR
lisé sous deux noms différents, ROR VAX® des Laboratoires
Pasteur Mérieux MSD et IMMU ROR® des Laboratoires Inava.
téines d’œuf. Ces vaccins sont donc contre-indiqués chez de
tels sujets (70) (cf. Renseignements thérapeutiques).
En 1996 le IMMU ROR® a été retiré du marché pour des raisons économiques. Dans le ROR VAX® deux des trois
souches vaccinales présentes dans les vaccins initiaux ont
été modifiées. La souche Jeryl Lynn™ a remplacé la souche
Urabe-AM9 des oreillons pour réduire le risque de méningite lymphocytaire post-vaccinale, et la souche de la rougeole Edmonston a remplacé la souche Schwarz.
ÉVALUATION CLINIQUE
En 1999, les Laboratoires SmithKline Beecham ont mis sur
le marché français le deuxième vaccin associé contre la rougeole, les oreillons et la rubéole, le PRIORIX® qui présente
une seule souche en commun avec le ROR VAX®, la souche
Wistar du virus rubéoleux et dont la souche RIT 4385 du
virus ourlien est dérivée de la souche Jeryl Lynn.
Pour l'évaluation clinique d'un vaccin, il faut non seulement
tenir compte des études d'immunogénicité mais aussi des
études qui démontrent son efficacité.
L'immunogénicité repose sur la détermination du taux des
anticorps sériques.
Seule l'immunité humorale est retenue car aucun test d'immunité cellulaire n'est encore disponible. L'efficacité d'un
vaccin repose sur son aptitude à entraîner chez l'homme une
réponse immunitaire capable de le protéger contre l'agent
infectieux concerné (19, 35, 57, 58, 74, 101, 103, 109).
Immunogénicité
2. Caractéristiques générales
1. Critères d'évaluation
Ces deux vaccins sont préparés à partir de virus vivants
atténués (Tableau III) (8, 12).
Fabrication
— Les taux d'anticorps réellement protecteurs n'étant pas
très bien définis, ce sont les critères de séroconversion (SC)
qui sont pris en compte.
La séroconversion est définie par l’apparition d’un seuil
détectable d’anticorps dans le sérum.
Les processus de fabrication suivent les normes de la
Pharmacopée européenne (tableau II).
Chaque étape comporte des lots de fabrication individuels
qui sont ensuite mélangés.
Les diverses souches virales sont cultivées séparément. Les
lots de semence virale sont obtenus après quelques jours
d’incubation en présence de leurs milieux de culture respectifs.
Une dilution de ces lots est ensuite utilisée pour ensemencer les milieux de culture pour production de suspensions
virales.
Après nouvelle incubation de quelques jours, une suspension de virus vivants atténués est obtenue pour chaque virus
(rougeole, oreillons, rubéole).
Les suspensions de chaque souche virale sont ensuite
diluées et mélangées avec ajout de stabilisant et tampon,
puis le produit final est réparti et conditionné.
Les différentes étapes de contrôle de la fabrication réalisées
(titrages, composition, milieux de culture, etc.) sont propres
au fabricant.
— Le taux de séroconversion correspond au pourcentage
des sujets séropositifs vis à vis de ces trois pathologies.
— La moyenne géométrique des titres (MGT) permet de
juger de l'intensité et de la persistance de la réponse immunitaire à un temps déterminé. Le calcul de la MGT de n
valeurs est exprimé par la racine nième du produit de ces n
valeurs. Les MGT sont exprimées en mUI/ml.
Les mesures sont faites au moins 6 à 8 semaines après la
vaccination.
2. Détermination des anticorps
Le dosage des anticorps (Ac) anti-rougeole et anti-rubéole
est réalisé selon une technique d'inhibition d'hémagglutination et celui des anticorps anti-oreillons selon des techniques d'immunofluorescence indirecte ou de neutralisation.
3. Études cliniques
Il faut noter que les processus de fabrication mettent en jeu
une étape de culture sur cellules d’embryons de poulet susceptible d’entraîner une réaction d’hypersensibilité (réaction anaphylactique) chez les sujets allergiques aux proDossier 2000, XXI, 3
98
* ROR VAX®
Plusieurs études ont évalué différents lots de
ROR VAX®
Le Point sur
Vaccins ROR
Tableau III. Caractéristiques générales des vaccins combinés contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (119)
Caractéristiques
ROR VAX®
PRIORIX®
Souches vaccinales
Rougeole
Edmonston 749 D (Moraten)
Schwarz
Oreillons
Jeryl Lynn
RIT 4385
Rubéole
Wistar RA 27/3
Wistar RA 27/3
1 000 DICT50
1 000 DICC50
Oreillons
5 000 DICT50
5 000 DICC50
Rubéole
1 000 DICT50
1 000 DICC50
Présentation
Flacon de lyophilisat
(1 dose de vaccin)
+ seringue de 0,5 ml de solvant
Seringue préremplie
Substances auxiliaires
- Dihydrogénophosphate de sodium
dihydraté : 0,1 mg
- Hydrogénophosphate de sodium
dihydraté : 0,03 mg
- Bicarbonate de sodium : 0,4 mg
- Milieu 199 : 3,4 mg
- Milieu minimum de Eagle : 0,14 mg
- Néomycine : 25 mg
- Rouge de phénol : 3,4 mg
- Albumine humaine : 0,3 mg
- Sorbitol : 14,5 mg
- Dihydrogénophosphate de
potassium : 0,1 mg
- Hydrogénophosphate de potassium :
0,03 mg
- Gélatine hydrolysée : 14,5 mg
- Saccharose : 1,9 mg
- L-glutamate de sodium : 0,02 mg
- Lactose : NR
- Sorbitol : NR
- Mannitol : NR
- Acides aminés : NR
- Azote : NR
- Chlorure de sodium : NR
- Albumine humaine : NR
- L-cystine : NR
- Chlorure de potassium : NR
- Chlorure de calcium : NR
- Sulfate de magnésium : NR
- Phosphate disodique : NR
- Rouge de phénol : NR
- Dihydrogénophosphate de
potassium : NR
Laboratoire
Mérieux MSD
SmithKline Beecham
Conservation
- Entre +2°C et +8°C
- Ne pas congeler
– 2 ans
- Entre +2°C et +8°C
- Ne pas congeler
– 2 ans
A.M.M.
336 736-2 (1994, révisée 1998)
351 373-4 (1999)
Mise sur le marché
1994
1999
Prix indicatif (2000)
97,10 F
90,90 F
Remb. SS
Gratuité décidée par la CNAM
Agréé Collect
Remb. SS
Gratuité décidée par la CNAM
Agréé Collect
Dose infectant 50 % des cultures tissulaires (DICT50) ou cellulaires (DICC50)
Rougeole
NR : non renseigné
Dossier 2000, XXI, 3
99
Le Point sur
Vaccins ROR
mais aucune n'a trouvé de différence entre les lots (58, 92’).
Tableau V. Persistance des anticorps
Etude
Les études cliniques, réalisées avant la commercialisation
du vaccin combiné, montrent sur 284 enfants initialement
séronégatifs pour la rougeole, les oreillons et la rubéole un
taux moyen de séroconversion de 95 % (80 % - 100 %) pour
la rougeole, 96 % (80 % - 100 %) pour les oreillons et 99 %
(97 % - 100 %) pour la rubéole (70, 111). Les faibles taux
rencontrés (80 %) s'expliquent par la taille réduite de certains échantillons.
Tableau IV. Pourcentage de séroconversion observé lors
de différentes études cliniques menées avec le ROR VAX®
(43, 119)
Nombre
de sujets
Réf. 115
Réf. 114
Délai après
vaccination
6 sem
2 ans
6 sem
7,5 ans
MGT (mUI/ml)
Rougeole
115,6
98,8
36,7
35,1
MGT (mUI/ml)
Oreillons
7,8
9,0
7,0
20,7
MGT (mUI/ml)
Rubéole
159,6
113,5
28,1
33,4
une période de plus de 7 ans, et n’a pas montré de différence significative (Tableau V) (114, 115).
% de
séroconversion
Rougeole
Oreillons
Rubéole
* ROR VAX® versus vaccins monovalents
284
95
96
99
91
96
90
100
149
90-100
90-100
90-100
150
96
93
99
247
82
80
100
Un essai randomisé, réalisé chez 203 enfants âgés de 15
mois à 4 ans, comparant l'immunogénicité du vaccin ROR
VAX® et celle des vaccins monovalents rougeole, oreillons
et rubéole n'a mis en évidence aucune différence significative entre les taux d'anticorps observés 6 semaines après les
différentes vaccinations (71). L'association des trois vaccins n'a pas modifié la réponse immunitaire.
174
100
98
100
120
98
100
100
* ROR VAX® versus PRIORIX®
Ces résultats sont confirmés par 7 études qui ont été
conduites chez 1215 enfants d'âge préscolaire et vivant dans
différents pays (Tableau IV) (43).
Les taux de SC obtenus après l'administration de la souche
rubéoleuse sont toujours supérieurs ou égaux à ceux observés pour la rougeole et les oreillons. Après vaccination, la
réponse immunitaire est moins élevée que celle observée
lors des trois maladies mais de façon non significative.
Ainsi, les taux d'Ac post-vaccinaux sont moins élevés que
ceux observés après la rougeole, la rubéole ou les oreillons.
Ils ont une durée de vie équivalente et déclinent progressivement au cours des années (19).
Le PRIORIX® a fait l'objet d'un programme d'études cliniques basé sur 8 études prospectives conduites dans 6
pays, randomisées en simple ou double aveugle comparant
son immunogénicité à celle du ROR VAX® (105, 111).
4702 enfants âgés de 9 à 24 mois ont été suivis.
L'immunogénicité a été évaluée chez 1912 d'entre eux
répartis en 7 études. Des prélèvements sanguins ont été
effectués à J0 avant la vaccination pour juger de l'état sérologique initial de chaque patient et à J42 ou J60. Afin d'évaluer la persistance des Ac, le protocole prévoyait dans 2
études d'effectuer un prélèvement sanguin environ 1 an
après la vaccination.
430 sujets ont été exclus de l'analyse d'immunogénicité
pour différentes raisons :
- absence de prélèvement sanguin après la vaccination (39 %),
- administration d'autres vaccins (29 %),
Peu d'études sérologiques au long cours ont été conduites
afin d'évaluer la persistance des Ac. Certaines l'ont été à
court et moyen terme.
Dans une première étude conduite chez 15 enfants, les
MGT ont été calculées à 6 semaines et à 2 ans. Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre les
mesures à court et moyen terme. Une deuxième étude,
incluant 30 enfants, a permis un suivi de 16 d'entre eux sur
Dossier 2000, XXI, 3
- non respect du site d'injection (13,5 %),
- violation du protocole au plan démographique (6 %)
- méconnaissance du statut sérologique initial (5,5 %),
- perte du prélèvement sanguin (4 %),
- autres (4 %).
Les taux de SC ont été élevés dans les 2 groupes pour les 3
100
Le Point sur
Vaccins ROR
antigènes (> 95 %) (Tableau VI).
Concernant la rougeole, le taux de SC est significativement
plus élevé dans le groupe PRIORIX® que dans le groupe ROR
VAX® (98,7 % versus 96,9 %).
En revanche, les MGT pour les 3 Ac sont d'environ 10 %
plus importants avec le ROR VAX®, la différence étant significative mais indéterminée sur le plan clinique. Une réserve
doit être apportée compte tenu de la taille différente des
échantillons (383 versus 1080).
Au 12ème mois, tous les enfants séropositifs, à J42 ou J60,
vis à vis de la rougeole et de la rubéole le sont toujours. En
ce qui concerne les Ac anti-ourliens, 23 sujets séroconvertis à J42 ou J60 ne le sont plus à 1 an, sans évolution des
MGT (Tableau VII). Cela n'équivaut pas forcément à la
Tableau VI : Taux de Séroconversion et Moyenne
Géométrique des Titres (MGT) des sujets séropositifs
à J42 ou J60 après vaccination (111)
Nb de sujets
Rougeole
Oreillons
Rubéole
ROR VAX®
PRIORIX®
383
383
378
1072
1080
1062
P
Tableau VII : Taux de Séroconversion et Moyenne
Géométrique des Titres (MGT) des sujets séropositifs
à J42 - J60 et 12 mois après vaccination (111)
ROR VAX®
PRIORIX®
42-60 j
12 mois
42-60 j
12 mois
Nb de sujets
Rougeole
Oreillons
Rubéole
42
46
46
42
46
46
140
147
155
140
147
155
Taux de SC
Rougeole
Oreillons
Rubéole
100
100
100
100
87
100
100
100
100
100
88,4
100
MGT
Rougeole
Oreillons
Rubéole
3709
1904
78,2
3190
1049
75,3
3153
1587
68,2
3058
1010
76,5
aux rappels sont identiques à celle de ROR
soit l’âge du rappel (4-6 ans et 11-12 ans).
Taux de SC
Rougeole
Oreillons
Rubéole
96,9
96,9
99,5
98,7
95,5
99,5
0,031
NS
NS
MGT
Rougeole
Oreillons
Rubéole
3270
1526
79,3
2958
1400
72,5
0,009
0,01
0,03
quel que
4. Facteurs de non réponse (19, 55)
L'absence de séroconversion traduit un échec de la vaccination.
perte d'immunité car le système immunitaire peut, après
une première sensibilisation, développer une réponse de
type anamnestique (77).
Remarques :
- Ces résultats devront être confirmés par des études portant
sur des effectifs plus grands permettant de détecter des évènements rares comme l’apparition de méningites aseptiques, ainsi que l’efficacité à grande échelle de cette vaccination.
- La méthodologie de cette étude a été critiquée par certains
auteurs.
- La Commission de la Transparence, au vu de cette étude,
indique que : «Les taux de séroconversion et les taux d’anticorps après administration de PRIORIX® sont du même
ordre que ceux observés avec le vaccin ROR VAX®.... La persistance des taux d’anticorps à 12 mois est bonne et similaire à celle obtenue avec le vaccin ROR VAX®. Les réponses
Dossier 2000, XXI, 3
VAX®
Celui-ci peut être primaire et se rencontre chez 5 à 10 %
des sujets vaccinés.
Cet échec peut être dû à la présence d'Ac maternels et donc
à une vaccination trop précoce.
Le taux de SC chez les enfants âgés de 9 mois n'est que de
70 %. Alors que les Ac maternels ne sont plus détectables
par les techniques usuelles mais détectables par des techniques plus sensibles, ils sont toujours présents et neutralisent les divers virus vaccinaux. C'est pourquoi la vaccination n’est recommandée qu’à partir de 12 mois.
Un étude confirme que le taux des Ac maternels passe de 85 %
à 1 mois à 8 % à 8 mois (84).
L'administration d'immunoglobulines humaines peut également être une cause de non réponse. Il faut respecter un
délai de 6 à 12 semaines entre l'injection d'immunoglobulines et la vaccination.
La présence d'un rhume ou d'une infection apyrétique du
tractus respiratoire supérieur peut modifier la réponse au
vaccin (66). Enfin, la conservation du vaccin dans de mauvaises conditions peut être responsable d'une réponse altérée.
L'échec de la vaccination peut également être secondaire.
101
Le Point sur
Vaccins ROR
Il est dû à une perte de l'immunité avec le temps.
Néanmoins son rôle est minime dans la survenue des épidémies de rougeole (4, 55).
première fois à l'âge de 14-18 mois et une deuxième fois à
6 ans, a permis d'éliminer presque totalement les 3 maladies. Quelques petites épidémies ont été rapportées et ne
concernent pratiquement que des sujets non vaccinés (88).
EFFETS INDÉSIRABLES
5. Étude d’efficacité
(23, 44, 70, 79, 83, 86, 87, 108, 101, 115)
5.1. Généralités
Aucune étude clinique n'a permis de suivre des sujets vaccinés au long cours.
Pour évaluer la protection clinique du vaccin c'est à dire son
efficacité, il faut se référer aux études épidémiologiques
analysant la prévalence des 3 maladies dans les pays utilisant le vaccin.
L'efficacité vaccinale se calcule en comparant, dans les
mêmes conditions d'exposition, les taux d'incidence chez
les vaccinés (TIV) et chez les non vaccinés (TIN) soit :
(TIN-TIV / TIN) x 100.
5.2. Rougeole
Une étude menée en Ile-de-France en 1989 incluant 1229
enfants nés en 1983 et dont 923 d'entre eux étaient vaccinés
contre la rougeole a permis de calculer selon la formule cidessus une efficacité du vaccin de 95 % avec un intervalle
de confiance de 95 %. Après 2 ans, 21 enfants vaccinés ont
développé une rougeole, soit un taux d'incidence de 2 %,
contre 128 enfants non vaccinés, ce qui représente un taux
d'incidence de 42 % (97).
Lors d'une épidémie de rougeole en Indre et Loire, entre
décembre 1994 et mars 10995, une étude cas témoin a mis
en évidence une efficacité vaccinale de 93,1% {IC à 95 %
(88-96)} (15).
Aux USA, après un effondrement des cas de rougeole, des
épidémies ont été observées en 1989 et 1991. Des études
cas-témoins effectuées durant cette période ont conclu à une
efficacité supérieure à 90 % (77).
Les principaux effets indésirables sont décrits en termes de
fréquence, délai d’apparition, durée et intensité dans les
tableaux VIII, IX et X.
Les principaux essais cliniques ont recueilli la nature des
effets indésirables jusqu’à 42 jours après vaccination, les
manifestations plus tardives étant signalées lors de cas cliniques individuels ou portant sur un faible nombre de
patients.
Les réactions générales sont de même niveau pour les deux
vaccins.
Concernant les réactions locales la Commission de la
Transparence, au vu de l’essai international étudié au chapitre «Études clkiniques», indique que comparativement au
ROR VAX® : «Les douleurs au point d’injection sont moins
fréquentes dans le groupe PRIORIX®; cette différence en
faveur de PRIORIX® N’est plus significative lors du rappel».
Le sexe ne figure pas parmi les facteurs susceptibles d’influencer les caractéristiques des effets indésirables. Il n’a
pas été retrouvé de différence significative de la fréquence
des effets indésirables en fonction du sexe (40 % à 45 % des
sujets sont atteints chez les garçons et les filles) (23).
L’âge des patients est, par contre, un facteur intervenant
significativement dans la survenue des effets indésirables.
Les sujets les plus jeunes ont une fréquence d’incidents
supérieure à celle des sujets plus âgés (tableau IX).
Cependant, l’intensité des manifestations indésirables ne
semble pas modifiée par l’âge.
Tableau VIII : Fréquence des réactions en fonction de
l’âge (23)
5.3. Oreillons
Lors d'épidémies d’oreillons décrites entre 1985 et 1987,
des études cas-témoins ont estimé l'efficacité vaccinale
entre 75 et 91 % (7).
Âge
%
< 2 ans
48,9
44,6 - 53,2
5.4. Rubéole
2 ans
38,1
22,6 - 48,6
De 1987 à 1989, moins de 4 cas de rubéole congénitale ont
été rapportés, ce qui témoigne d'une grande efficacité du
vaccin (65).
3 ans
29,8
17,8 - 45,1
4 ans
5,6
0,3 - 29,4
5.5. Rougeole, oreillons, rubéole
D’autres troubles tels que surdité, dommages cérébraux
suite à une encéphalite, réactions anaphylactiques, épilepsies, troubles du langage, réactions prurigineuses et frissons
En Finlande, l'efficacité du vaccin combiné administré une
Dossier 2000, XXI, 3
102
Intervalle de confiance à 5 %
Le Point sur
Vaccins ROR
Tableau IX : Fréquence, délai d’apparition, durée des principaux effets indésirables
(23, 44, 70, 79, 83, 86, 87, 108, 111, 115)
Effets indésirables
Fréquence
Délai moyen d’apparition
après vaccination
Durée moyenne
Locaux
Érythème
2 à 15 %
3ème jour
3 jours
Douleur*
2 à 10%
1er jour
1 à 4 jours
Induration locale
2%
1er au 3ème jour
4 jours
Généraux
38°C < Fièvre < 39°C
40 à 50 %
5ème au 12ème jour
3 jours
39°C < Fièvre
5 à 10 %
5ème au 12ème jour
3 jours
Éruption cutanée
8 à 15 %
10ème jour
2 à 6 jours
Irritabilité
5 à 10 %
1er au 42ème jour
9 jours
Infection respiratoire haute
10 à 25 %
1er au 42ème jour
variable
Troubles digestifs
5 à 20 %
1er au 26ème jour
variable
Catarrhes
5 à 11 %
7ème au 10ème jour
3 à 8 jours
Adénopathies
11 %
8ème au 10ème jour
8 à 10 jours
Asthénie
4%
8ème jour
5 jours
Parotidite
2 à 3%
Arthrite/arthralgie
10 à 15 %
3ème à 6ème semaine
Syndrome
de Guillain-Barré**
< 20 cas
dans le monde
10 ans
Purpura thrombopénique
idiopathique**
1 pour 20 00040 000 doses
2 mois
Hémiplégie
Rarissime
5ème au 12ème jour
Myélite transverse
Rarissime
5ème jour
Troubles de la marche
6 pour
100 000 doses
6ème jour
Méningite aseptique***
0,4 à 10 pour 106
2 à 4 semaines
Mort
Sujets
immunodéficients
12ème au 15ème jour
3 à 4 jours
3 à 6 mois
8 jours
à plusieurs mois
* une sensation de brûlure ou de picotement au point d’injection peut être liée au caractère acide d’un des vaccins.
** une relation causale a été mise en évidence avec le vaccin ROR (valence Jeryl Lynn du vaccin)
*** avec la souche Urabe. Non décrit avec la souche Jeryl Lynn™.
Dossier 2000, XXI, 3
103
Le Point sur
Vaccins ROR
Tableau X : Intensité des effets indésirables
(hors hyperthermie) en fonction de leur nature (23)
Rougeole
1. Données expérimentales
Nature de l’effet
indésirable
Fréquence (%)
légère
modérée
intense
Douleurs
71
29
0
Érythème
81
19
0
Induration
86
7
7
Adénopathies
cervicales
58
40
2
Autres
adénopathies
55
41
4
Rash allergique
78
22
0
Autres réactions
allergiques
75
25
0
Asthénie
80
17
3
Catarrhes
76
22
2
Éruptions
80
14
6
Frissons
100
0
0
Irritabilité
77
23
0
Parotidite
77
18
5
Prurit
80
20
0
Autres
86
14
0
Il n’y a pas d'études animales de tératogenèse disponibles.
2. Données cliniques
La rougeole reste une maladie rare chez l’adulte.
— Teris {Banque de données - Micromedex (CD rom)} :
Risque tératogène : peu probable
Qualité et quantité des données : limitée.
— Facteur de risque selon les définitions de Briggs
(cf annexe) :
. facteur X selon Briggs,
. facteur C selon le fabricant.
— Parmi les enfants de 37 femmes immunisées par le vaccin de la rougeole durant les 16 premières semaines de la
grossesse, aucune malformation n’a été observée (62).
Les données retrouvées concernent généralement la maladie au cours de la grossesse.
3. Conclusion
Il n’existe pas de données animales sur la tératogenèse.
Il n’existe pas, à ce jour, suffisamment de données cliniques
pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique
du vaccin en cas d’administration durant la grossesse.
En conséquence, l’utilisation du vaccin contre la rougeole
est déconseillée pendant la grossesse. La vaccination d’une
femme enceinte ne constitue pas un argument pour
conseiller une interruption de grossesse.
ont été décrits.
La plupart des manifestations graves décrites sont rares
dans la population générale et le risque de les développer
suite à la vaccination est très faible (108).
Les rares cas d’effets indésirables graves dus aux vaccins
doivent être mis en balance avec les bénéfices de la vaccination et les complications de ces maladies de l’enfance
puisque peu de cas sont reportés et que les vaccins ROR sont
utilisés depuis 20 ans.
(RCP : La grossesse est une contre-indication à la vaccination contre la rougeole, toutefois une vaccination contre la
rougeole faite au cours d'une grossesse méconnue ne justifie pas de conseiller une interruption de grossesse.)
Oreillons
1. Données expérimentales
Aucune donnée animale n’a été retrouvée.
GROSSESSE ET VACCINATION CONTRE LA
ROUGEOLE,
RUBÉOLE
LES
OREILLONS
ET
LA
2. Données cliniques
— Teris {Banque de données - Micromedex (CD rom)} :
Dossier 2000, XXI, 3
104
Le Point sur
Vaccins ROR
Risque tératogène : indéterminé
Qualité et quantité des données : Aucune
Commentaires : Un petit risque ne peut pas être exclu, mais
un haut risque d’anomalies congénitales chez des enfants de
mères ayant été vaccinées contre le virus des oreillons pendant la grossesse est peu probable.
— Facteur de risque selon les définitions de Briggs
(cf annexe) :
. facteur X selon Briggs,
. facteur C selon le fabricant.
Un seul cas avec des anomalies multiples a été associé avec
l’inoculation du vaccin contre les oreillons (virus vivant) 2
à 4 jours postcoït (41).
Le virus ourlien atténué a pu être isolé dans les placenta
chez 3 mères après leur vaccination (118), mais pas chez les
foetus.
3. Conclusion
Le vaccin vivant atténué contre les oreillons est toujours
associé à la rougeole et à la rubéole.
Il n’existe pas de données animales sur la tératogenèse.
Il n’existe pas, à ce jour, suffisamment de données cliniques
pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique
du vaccin en cas d’administration durant la grossesse.
En conséquence, l’utilisation du vaccin contre les oreillons
est déconseillée pendant la grossesse. Il faut noter qu’il n’y
a pas d’indication à vacciner la femme enceinte.
Rubéole
Parmi la descendance de lapines ayant reçu le vaccin contre
la rubéole pendant la gestation, il a été observé des infections foetales mais il n’y a pas eu d’augmentation de la fréquence des malformations (36).
2. Données cliniques
Le vaccin antirubéoleux contient actuellement le virus
vivant atténué de la rubéole issue de la souche RA27/3.
Avant janvier 1979, d’autres souches vaccinales étaient utilisées (Cendehill, HPV-77, par exemple). Mais le vaccin
utilisant la souche RA27/3 a montré la production d’une
plus grande variété d’anticorps et une réponse immunologique qui ressemble plus à celle induite par l’infection ellemême.
Dossier 2000, XXI, 3
2.2. Vaccination maternelle : effets chez le foetus et le
nouveau-né
— Teris {Banque de données - Micromedex (CD rom)} :
Risque tératogène : peu probable
Qualité et quantité des données : bonne
Commentaires : L’immunisation par le vaccin anti-rubéole
pendant la grossesse a peu de probabilité d’entraîner un
risque tératogène substantiel, mais les données sont insuffisantes pour conclure à l’absence de risque.
— Facteur de risque selon les définitions de Briggs
(cf annexe) :
. facteur X selon Briggs,
. facteur C selon le fabricant.
2.3. Données concernant les Souches Cendehill et HPV-77
— En 1969, le CDC d'Atlanta a mis en place un registre
des femmes vaccinées contre la rubéole 2 mois avant et
trois mois après la conception.
— En 1974, la publication d'un cas d'infection fœtale après
vaccination de la mère 7 semaines avant la grossesse a
conduit à élargir cette période à 12 semaines avant la
conception.
— Fin 1980, une étude (90) recense 633 femmes avant
reçu le vaccin contre la rubéole :
1. Données expérimentales
2.1. Passage transplacentaire
Le passage transplacentaire du virus Cendehill a été montré
(24, 40) et le virus a été isolé dans le fœtus même 94 jours
après la vaccination.
. 538 ont reçu la souche Cendehill ou HPV-77,
. 92 ont reçu la souche RA27/3,
. et 3 ont reçu une souche non précisée.
- Pour la souche Cendehill, 149 femmes étaient non immunisées, 25 étaient déjà immunisées et dans 364 cas, le statut
sérologique n'était pas connu. L'issue de grossesse a été
connue dans 500 cas : 24 fausses-couches (FCS) ou mortnés, 186 interruptions médicales de grossesse (IMG) et 290
grossesses d'issue normale (dont 94 femmes séronégatives
avant la vaccination). Aucun des nouveau-nés n'a présenté
d'anomalie compatible avec une rubéole congénitale. 8
enfants ont en revanche présenté des signes biologiques
d'une infection foetale subclinique. 3 d'entre-eux étaient nés
de mères non immunisées et ont eu un développement normal après un suivi de 2 ans dans un cas et de 5 ans dans les
deux autres cas. Les 5 derniers étaient nés de mères dont le
statut sérologique était inconnu avant vaccination et ont eu
une évolution normale à un an de suivi.
- Pour la souche RA27/3, 92 femmes ont été vaccinées
avant ou en début de grossesse. 25 étaient non immunisées,
105
Le Point sur
Vaccins ROR
10 déjà immunisées et 57 avaient une sérologie inconnue.
71 femmes, dont 17 des 25 non protégées ont donné naissance à des enfants normaux. Aucune infection foetale liée
à la souche vaccinale n'a été mise en évidence par des tests
sérologiques.
- Au total, 364 enfant sont nés normaux, dont 112 avaient
des mères non immunisées au moment de la vaccination. Le
risque maximum de malformation est estimé à 3.3 % ce qui
est comparable au taux de 3 % rapporté dans la population
générale et nettement inférieur au risque de rubéole congénitale liée au virus sauvage (20 %) (90).
— Mère vaccinée au cours du premier trimestre de la
grossesse : 4 cas rapportés ont décrit des malformations
après vaccination. Dans 2 cas, il y avait des anomalies oculaires (47, 106) et dans les 2 autres cas, il y avait des malformations multiples typiques d’une embryopathie rubéoleuse (12, 37).
— Cas d'une femme non immunisée qui a reçu le vaccin
contre la rubéole (HPV-77) à la 3ème semaine de grossesse (97). Une interruption thérapeutique de grossesse a
été réalisée à 8 semaines et le virus atténué a été isolé du
placenta.
— 9 femmes vaccinées avant ou pendant leur grossesse
et dont l'état sérologique était inconnu : deux cas de
transmission transplacentaire du virus atténué HPV-77 ont
été rapportés (68).
— Administration du vaccin rubéoleux HPV-77 à 35
femmes devant pratiquer un avortement (112). 24
d'entre elles étaient séronégatives et le virus rubéoleux a été
retrouvé dans 6 cas au niveau du placenta et dans 1 cas au
niveau du rein du fœtus (femme vaccinée au 45ème jour de
grossesse).
— Série de 60 femmes (9 séronégatives et 51 sans précision sur leur statut sérologique pour la rubéole) (40).
Ces femmes ont reçu le vaccin vivant atténué Cendehill 90
jours avant ou après conception. Parmi les 9 femmes séronégatives, il y a eu 6 naissances normales, 2 FCS et 1 IMG.
Le virus atténué a été détecté dans le produit d'avortement
thérapeutique. Les issues de grossesses des 51 femmes de
sérologie inconnue pour la rubéole se répartissent comme
suit : 33 naissances normales, une paire de jumeaux, un
décès postnatal à J5 dans la cadre d'une maladie des membranes hyalines, un enfant prématuré qui est décédé, un
enfant présentant un souffle cardiaque, 1 FCS et 13 IMG.
Dans un second cas, le virus a été isolé du produit de
conception après IMG. Il s'agit ici probablement du virus
sauvage, avec notion de contage avant la vaccination de la
mère (infection rubéoleuse chez le père).
— Enfants cliniquement normaux présentant des signes
Dossier 2000, XXI, 3
sérologiques d'infection rubéoleuse congénitale (Ig M
anti-rubéole positives) après vaccination de leur mère en
début de grossesse (entre la date de conception jusqu'à 14
semaines de grossesse). 4 cas ont été rapportés.
À partir des données bibliographiques et en estimant que 15 %
des femmes pour lesquelles le statut sérologique est inconnu serait séronégatives, l’auteur calcule que dans 19,8 %
des cas le virus serait isolé du produit de conception (61).
2.4. Données concernant les Souches RA27/3
Depuis janvier 1979, seule la souche vaccinale RA27/3 est
disponible aux USA.
— Entre janvier 1979 et décembre 1988, 683 femmes
vaccinées ont été déclarées au CDC (1989).
272 étaient séronégatives avant vaccination et l'issue de
grossesse est connue dans 254 cas : 212 enfants normaux,
13 avortements spontanés ou mort-nés (FCS) et 31 avortements provoqués (IMG).
Ces femmes ont reçu en moyenne le vaccin 14 jours avant
la conception.
Le terme moyen de naissance est 39,5 ± 2 SA et le poids
moyen de naissance est 3384 ± 521 g. Pour les FCS, l'intervalle médian entre la vaccination et la conception est de 13 jours et 38 % ont été vaccinées pendant la période la plus
à risque (- 1 à + 4 semaines autour de la conception). Aucun
des 212 enfants ne présentaient d'anomalies du syndrome
de rubéole congénitale. Deux enfants avaient un hypospade
asymptomatique.
Une recherche sérologique a été effectuée chez 154 enfants
et dans 3 cas des Ig M positives ont été mises en évidence
au niveau du sang du cordon, suggérant une infection subclinique.
Parmi les autres femmes vaccinées, 379 avaient un statut
sérologique inconnu et 32 étaient déjà immunisées.
Inconnues dans 29 cas, les issues de grossesse ont été les
suivantes : 350 enfants normaux (dont une paire de
jumeaux), 9 avortements spontanés ou mort-nés (FCS), 24
avortements provoqués (IMG).
Le CDC a calculé un risque maximal théorique de syndrome de rubéole congénitale chez les femmes non immunisées de 1,7 % (quelle que soit la période de vaccination) et
de 4,9 % (pour une vaccination pratiquée pendant la période à risque correspondant à - 1 à + 4 semaines autour de la
conception), ce qui reste bien inférieur au risque lié au virus
sauvage estimé à 20 % et relativement proche du risque
malformatif observé dans la population générale (3 %). La
grossesse reste donc une contre-indication à la vaccination
contre la rubéole en raison d'un risque théorique vraisemblablement faible de syndrome de rubéole congénitale.
Mais une vaccination contre la rubéole effectuée 3 mois
avant ou après la conception ne constitue pas une indication
systématique d'IMG, car le risque malformatif, s'il existe,
106
Le Point sur
Vaccins ROR
parait faible (28, 29, 30).
— Essais cliniques avec la souche RA27/3 chez des
femmes enceintes de 3 à 8 semaines (21).
7 femmes ont été immunisées (par voie intra-nasale ou
sous-cutanée).
Leurs grossesses ont été interrompues entre 12 et 20
semaines. Deux autres femmes infectées par le virus sauvage ont subi une IMG à 12 et 14 semaines de grossesse. Le
virus de la rubéole n'a pas été isolé dans le placenta ou des
tissus foetaux. Dans un cas, l'examen en immunofluorescence du placenta a révélé des antigènes viraux au niveau
du placenta comme dans les deux cas d'infection par le
virus sauvage. Aucun anticorps contre la rubéole (Ig G ou
Ig M) n'a été détecté dans les produits d'avortement chez les
mères vaccinées, alors qu'ils ont été mis en évidence dans
les deux cas d'infection par le virus sauvage.
— Détection de l'antigène viral après passage simple
d'un produit d'avortement sur culture de cellules Vero (14)
Femme de 39 ans séronégative pour la rubéole et vaccinée
avec la souche RA27/3 quinze jours après la conception.
Une interruption de grossesse avait été pratiquée à 11
semaines de grossesse.
— Nouveau-nés normaux, nés de mères vaccinées accidentellement pendant la grossesse : les quelques rapports
publiés et la publication de plus de 600 cas indiquent que le
risque est extrêmement faible voire inexistant (2, 17, 34, 61,
68, 81, 85, 116).
— Dans un rapport rassemblant 119 expositions à la
souche RA27/3 et 94 à la souche Cendehill ou HPV-77
(17), il n’a pas été trouvé d’anomalies compatibles avec un
syndrome rubéoleux congénital parmi les 216 nouveau-nés.
2 enfants avaient un hypospadias glandulaire asymptomatique.
— Vaccination dans les 3 mois qui ont immédiatement
précédé ou suivi la conception : parmi les nouveau-nés de
230 femmes immunisées par le vaccin antirubéoleux
souche RA27/3 ou parmi les nouveau-nés de 94 femmes
immunisées par la souche Cendehill ou HPV-77, il n’a pas
été observé d’anomalies caractéristiques du syndrome
rubéoleux congénital (17, 22, 28, 39, 30, 90, 91, 92).
De la même façon, dans 2 autres études (17, 22, 42, 107,
110), regroupant 144 et 42 nouveau-nés de mères exposées
à la rubéole et ayant été immunisées par le vaccin à moins
de 3 mois de la conception ou durant la grossesse, aucun cas
de syndrome rubéoleux congénital n’a été observé.
Dans une étude (107), sur 54 femmes qui ont débuté leur
grossesse dans les 3 mois suivant la vaccination contre la
rubéole, ou qui ont reçu le vaccin durant leur grossesse, 51
nouveau-nés sont nés vivants. Aucun signe de syndrome
rubéoleux congénital n’a été observé chez ces enfants.
Dossier 2000, XXI, 3
— La seconde conférence sur la stratégie de vaccination
a rapporté que l’expérience portait maintenant sur plus de
300 femmes connues pour être exposées à la rubéole, qui
ont été vaccinées durant les 3 mois avant la conception ou
peu après, et qui ont mené leur grossesse à terme sans problème.
Ces données suggèrent que la vaccination contre la rubéole
au cours de la grossesse ne doit pas nécessairement être
considérée comme une raison pour interrompre la grossesse (29, 116).
Un rapport a décrit l’expérience des CDC aux USA concernant la vaccination contre la rubéole durant la grossesse
chez 1176 femmes qui ont été vaccinées 3 mois avant ou
après la conception entre 1971 et 1986. Sur les 560 femmes,
qui ont reçu la souche vaccinale RA27/3 et dont la grossesse a été suivie, chacun des 522 nouveau-nés vivants était
exempt d’anomalie suggérant un syndrome rubéoleux
congénital.
The Advisory Committee on Immunization Practices continue de considérer la grossesse comme une contre-indication
à la vaccination antirubéoleuse, mais ils réaffirment qu’une
vaccination par inadvertance d’une femme enceinte ne doit
pas conduire nécessairement à un avortement thérapeutique (5).
— Sur 455 cas identifiés ou probables de syndrome
rubéoleux congénital rapportés dans le Congenital Rubella
Syndrome register et le Birth Defects Monitoring Program
aux USA en 1981, seulement 4 nouveau-nés étaient nés de
mères vaccinées durant le premier trimestre de la grossesse.
Dans chaque cas, les données clinique, épidémiologique et
biologique ont suggéré que le virus sauvage de la rubéole
était la cause probable de l’affection (53).
— Sur 144 nouveau-nés dont les mères exposées à la
rubéole ont été vaccinées par la souche RA27/3 durant les
3 mois avant ou après la conception, aucune anomalie et
aucun cas de syndrome rubéoleux congénital n’ont été rapportés (92). Le risque théorique maximal a été estimé à 2,6 %.
— Chez 172 enfants de mères vaccinées par inadvertance, juste avant ou après la conception, aucune preuve sérologique ou clinique d’infection par le virus de la rubéole n’a
été observée. Il y avait parmi eux 38 enfants de mères
connues pour avoir été exposées à la rubéole et 12 femmes
susceptibles d’avoir été exposées à la rubéole au moment de
la vaccination (81).
— Chez 103 nouveau-nés de mères vaccinées juste avant
ou après la conception, aucune preuve sérologique, ni
virologique, ni clinique d’infection congénitale par la
rubéole n’a été observée (1).
— Chez 27 femmes vaccinées pendant les 3 mois avant
ou après la conception, 10 grossesses ont été interrompues. Sur les 17 enfants nés à terme, tous étaient normaux à
107
Le Point sur
Vaccins ROR
la naissance et après (54).
conjointe de la rougeole, des oreillons et de la rubéole.
3. Conclusion
2. Posologie
Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.
Àce jour, l’analyse des grossesses exposées au vaccin antirubéoleux n’a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique malgré le passage transplacentaire de la souche
vaccinale. En conséquence, par mesure de précaution, il est
recommandé de s’assurer que la patiente n’est pas enceinte
au moment de la vaccination et de lui conseiller de ne pas
débuter une grossesse dans les 2 mois qui suivent l’injection.
Une vaccination réalisée par mégarde au cours d’une grossesse méconnue ne justifie pas de conseiller une interruption.
Se reporter au calendrier vaccinal
3. Voie d’administration
Selon le RCP, la vaccination rubéoleuse des femmes en
période post-pubertaire ne pourra être réalisée que si la
femme n’est pas enceinte au moment de l’injection ni dans
les deux mois qui suivent la vaccination. Toutefois, aucun
effet tératogène n’ayant été observé chez les nouveau-nés
issus de mères vaccinées par mégarde pendant la grossesse,
une vaccination rubéoleuse faite au cours d’une grossesse
méconnue ne justifie pas de conseiller une interruption de
grossesse.
- Une négativation des tests tuberculiniques peut s'observer
après la vaccination.
La voie sous-cutanée est la seule préconisée. Concernant
uniquement la rougeole, la vaccination par aérosol semblerait être plus efficace que par injection sous-cutanée mais
cette voie qui est intéressante d'un point de vue pratique
n'est pas encore préconisée (38).
4. Interactions médicamenteuses
- L'association avec les immunodépresseurs est à prendre en
compte, qu'il s'agisse de la ciclosporine, des cytostatiques,
des globulines anti-lymphocytaires, des glucocorticoïdes
par voie générale ou locale, du tétracosactide. Il y a un
risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce
risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par
la maladie sous-jacente.
5. Contre-indications
Rougeole + oreillons + rubéole
Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse.
- Infection fébrile sévère.
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du vaccin contre la rougeole ou les
oreillons lorsqu’il est administré pendant la grossesse.
À ce jour, l’analyse des grossesses exposées au vaccins
anti-rubéoleux n’a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique malgré le passage transplacentaire de la souche
vaccinale.
- Allergie connue à la néomycine ou à tout autre constituant
du vaccin.
En conséquence, l’utilisation de ce vaccin est déconseillée
pendant la grossesse. La vaccination par mégarde d’une
femme enceinte ne constitue pas un argument pour
conseiller une interruption de la grossesse.
- Allergie vraie aux protéines de l'œuf (réaction anaphylactique après ingestion d'œufs). Chez les sujets allergiques
aux protéines d’œuf, l’Académie Américaine des Pédiatres
recommande de pratiquer une série de 3 tests cutanés avant
la vaccination ROR proprement dite afin de déterminer la
sensibilité au vaccin (prick- test avec dilution du vaccin au
1/10ème puis administration intradermique de dilutions au
1/100ème et 1/10ème si les résultats du prick- test sont négatifs) (3, 70).
- Déficits immunitaires congénitaux ou acquis. Dans le cas
des enfants nés de mères VIH séropositives, il faut attendre
pour savoir si l'enfant a été ou non infecté. S'il n'est pas
infecté, le calendrier vaccinal peut être normalement appliqué. En revanche si l'infection a été transmise à l'enfant, il
faut se référer à l'avis d'une équipe pédiatrique spécialisée.
RENSEIGNEMENTS THÉRAPEUTIQUES
1. Indications
ROR VAX®
et
PRIORIX®
Dossier 2000, XXI, 3
sont indiqués dans la prévention
108
6. Mises en garde et précautions d’emploi
Le Point sur
Vaccins ROR
Comme pour toute vaccination, éviter l'injection en cas de
fièvre ou d'infection aiguë.
8 - Anonyme. ROR Complications et données épidémiologiques. Lett Sci Vaccination, 1995 N°1.
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7. Grossesse et allaitement
10 - Anonyme. In "Principes de Médecine Interne" TR
Harrison. Ed Médecine Sciences Flammarion 1993 : 2036.
Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte ou
allaitante. La vaccination rubéolique des femmes en période post-pubère ne pourra être réalisée que si la femme n'est
pas enceinte au moment de l'injection, ni dans les deux mois
qui suivent la vaccination (49).
11 - Antona D, Verpillat P, Rebière I et al. Mise en place
d'une surveillance exhaustive des cas résiduels de rougeole
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13 - Avis du conseil supérieur d’hygiène publique, de
France (section des maladies transmissibles) du 16 avril
1999. BEH 1999 ; 22 : 87-9.
CONCLUSION
L'éradication de la rougeole en Suède et en Finlande, ou des
oreillons aux Etats-Unis, sont le résultat d'une volonté affirmée des autorités sanitaires.
En France, cette volonté est soulignée par le remboursement total de la vaccination et l'instauration d'un schéma
vaccinal en deux doses par enfant avant l'âge de 6 ans afin
de rattraper un éventuel échec primaire et par l’administration d’une dose de vaccin triple vers 11-13 ans chez l’enfant
non vacciné (BEH22/99).
La couverture vaccinale ne pourra augmenter que suite à
l'implication de tous les acteurs de santé, condition sine
quanone pour espérer l'éradication de ces 3 maladies en
France d'ici quelques années.
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events associated with childhood vaccines other than pertussis and rubella. JAMA 1994 ; 271 (20) : 1602-5.
122 - Réseau RENAROUG. Les complications encéphalitiques de la rougeole en France en 1996. BEH n° spécial fév
1998 ; 34-5.
109 - Thiem T, Piacentini S, Davidson S, Steigart K.
Determination of measles, mumps and rubella immunization status using oral fluid samples. JAMA 1994 ; 272 (3) :
219-21.
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Le Point sur
Vaccins ROR
Annexe
Médicaments et grossesse
Facteurs de risque selon Briggs (121)
- Catégorie A :
Des études contrôlées chez la femme manquent pour démontrer un risque pour le fœtus au premier trimestre (et il n’a pas
été mis en évidence de risque au cours des autres trimestres), et la probabilité de dommages fœtaux apparaît faible.
- Catégorie B :
Ou les études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque fœtal et il n’y a pas d’études contrôlées chez la
femme, ou les études de reproduction chez l’animal ont montré un effet indésirable (autre que la baisse de la fertilité) non
confirmé par des études contrôlées chez la femme au premier trimestre(et il n’a pas été mis en évidence de risque au cours
des autres trimestres).
- Catégorie C :
Ou les études de reproduction chez l’animal ont révélé des effets nocifs sur le fœtus (tératogénicité, embryotoxicité ou
autre) et il n’y a pas d’études contrôlées chez la femme, ou les études chez la femme ou l’animal ne sont pas validées.
Les médicaments peuvent être donnés seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
- Catégorie D :
Le risque fœtal du médicament chez l’Homme est établi mais le rapport bénéfice-risque semble acceptable (par exemple,
si le médicament est indispensable en cas de menace vitale ou en cas de maladie grave pour laquelle les autres médicaments appropriés ne peuvent pas être utilisés ou sont inefficaces).
- Catégorie X :
Les études chez l’animal ou l’Homme ont démontré l’existence d’anomalies fœtales ou le risque fœtal est prouvé par l’expérience clinique, ou les deux, et le rapport bénéfice-risque chez la femme enceinte est négatif. Le médicament est contreindiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l’être.
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Le Point sur
Vaccins ROR
Abstract
VACCINES AGAINST MEASLES, MUMPS AND RUBELLA
Measles virus, mumps virus and rubella virus are responsible for epidemic diseases, especially in children.
The consequences could be severe.
Man is the only definitive host of these virus. The measles virus is transmitted by repiratory droplets ; its contagiosity
is high. The mumps virus is transmitted by the same way and is moreover present in the urine. The rubella virus is
transmitted by the respiratory or the transplacental route ; its contagiosity is low.
The measles development includes three phases : a silent incubation, an invasion stage (catarrhal stage) and an eruptive stage. It is generally a benign disease but it can lead in some cases to several complications (bacterial super infections, neurological complications). Its diagnosis is based on clinical aspects and sometimes on a bacterial evidence in
the nasopharyngeal secretions.
The mumps clinical signs vary from the influenza-like syndrome to the meningeal signs ; the parotiditis and especially
the orchitis are the most severe complications. The clinical diagnosis is generally sufficient and the biological confirmation is necessary for the severe and/or the non typical forms.
The rubella is a child benign disease but can be very severe in pregnant woman because of the embryopathy and foetopathy risks.
The WHO vaccinal strategy aims at the progressive eradication of these three diseases. The French vaccination schedule includes a first vaccination from 12 months old, then a second vaccination between 3 and 6 years and a making
up between 11 and 13 years old for all the children who have not been vaccinated yet.
Moreover the women of child-bearing age have to be vaccinated against rubella.
Two vaccines are available in France the ROR VAX® from Pasteur Mérieux MSD laboratories and the PRIORIX® from
SmithKline Beecham laboratories.
Both are prepared from attenuated live virus according to the european pharmacopea.
Six weeks after the vaccination, the ROR VAX® immunogenicity and the one of the monovalent vaccines are the same.
The seroconversion level and the antibodies concentrations are also the same with the two vaccines.
Side effects are comparable.
The rubella vaccination is inadvisable during pregnancy. An inadvertent rubella vaccination of a pregnant woman is
not a sufficient argument to advise an elective abortion.
Key words : antibody, immunogenicity, measles virus, mumps virus, pregnancy, rubella virus, seroconversion, vaccines, virus.
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