Actualités du Traitement hormonal de la Ménopause

Actualités du
Traitement hormonal
de la Ménopause
Patrice Lopes
CHU Nantes
&
Hervé Fernandez
GHU Paris Sud
« Certains hommes parlent
pendant leur sommeil.
Les conférenciers parlent
pendant le sommeil des autres. »
Alfred Capus
Les Traitements Hormonaux
LES DEFINITIONS
• La ménopause précoce se définit par sa survenue à
un âge moins deux DS par rapport à la population de
référence : l’âge de 40 ans est souvent l’âge choisi
arbitrairement
• THS = Traitement hormonal substitutif
– Pour les ménopauses avant l’âge de 50 ans
• THM = Traitement hormonal de la ménopause
– Pour les ménopauses survenues après l’âge de
50 ans
• Intérêt : Dissocier les durées des traitements
hormonaux et ne pas se limiter à la notion de durée
des symptômes climatériques
LES RISQUES DE LA MENOPAUSE
Ménopause
Troubles du climatère
Tr. génito-urinaires
Ostéoporose, fractures
Athérosclérose, AVC
40
50
60
70
Tr. cognitifs
Démences
80
Distribution cumulative de l’âge de la
ménopause et taux d’estradiol
Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012. Méta-analyse de 117
études épidémio, 306 091 femmes sans cancer du sein, 118 964 femmes avec cancer du sein
Actualités des traitements du
syndrome climatérique
• Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for
menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2012
Sept
– 16 études randomisées, 2027 femmes
– Préparation orale : 40 mg pendant 23 semaines
– Efficacité non différente significativement du placebo
• Kroenke CH Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary
intervention and weight change on vasomotor symptoms in the
Women's Health Initiative. Menopause 2012 July 9
– Modif de l’alimentation : réduction des graisses et augmentation
des fruits et fibres
– 17 500 femmes de 50 à 79 ans en PM
– Perte de 10% du poids du corps : OR=1,56 (1,21-2,02) à 1 an
REGLES HYGIENO-DIETETIQUES
• Activités physiques (30 à 45 mn de
marche rapide par jour) : prévention des
risques cardio-vasculaires, osseux voir
carcinologiques (E3N).
• Hygiène alimentaire : calcium 1200 à
1500 mg/jour et vitamine D (correction
de l’hypovitaminose D). Uvedose® (100
000 UI tous les 3 mois)
• Eviction du tabac.
Effets de la Progestérone
Micronisée sur les BVM
•
•
•
•
•
133 femmes de 44 à 62 ans
Progestérone 300mg/j pris au
coucher n=75) vs placebo (n=58)
VMS scores : difference en faveur de
la progestérone : -4,3 (-6,6 à – 1,9)
VMS fréquence : différenve en
faveur de la progestérone : -1,6 (-2,4
à -0,8)
VMS sévères : -0,2 (-0,4 à - 0,0)
Le THS entre 50 et 60
ans permet d’atténuer
l’orage ménopausique
Hitchcock CL, Prior JC : Oral micronized progesterone for vasomotor
symptoms-a placebo-controlled randomized trial in healthy
postmenopausal women. Menopause 2012-19: 886-893
: placebo
: Progestérone 300mg/j
THM – recommandations ANSM :
Agence Nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé
•
•
•
•
•
12/7/2002
30/1/2003
3/12/2003
13/10/2005
20/7/2006 : mise au point en juin 2006 et actualisation des
recommandations et de l’information destinée aux femmes
– Résultats complémentaires de la WHI (estrogènes seuls),
– E3N en fonction du type de THM
– ESTHER : risque thrombo-embolique veineux en fonction de la
voie d’administration
– Pas de remise en cause des recommandations précédentes
– Publications de documents
• Vous et votre THM
• Le THM : ce qu’il faut savoir
• 12/2/2008 : mise au point sur le THM
www.ansm.sante.fr
THM – recommandations ANSM :
Agence Nationale de sécurité du
médicament et des produits de santé
• 12/2/2008 : mise au point sur le THM
– Comité d’experts épidémiologistes et biostatisticiens
– Nouvelles données WHI, MWS, NIH
– Cancers du sein et cancers de l’ovaire
– Intégration de l’étude E3N et de MISSION
– Pas de Modification des recommandations de juin 2006
Chez la femme ménopausée présentant des troubles
fonctionnels liés à la ménopause, un THM peut être instauré si
la patiente le souhaite, à la dose minimal efficace, et ce tant
que durent les symptômes
Ré-évaluation régulière de la balance B/R au moins une fois
par an
• Ostéoporose chez la femme ménopausée : à envisager si
syndrome climatérique gênant et/ou intolérance à un autre
traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose
• Il était prévu d’actualiser les recommandations. Aucune
publication en 2012.
www.ansm.sante.fr
Discuter les molécules et les
schémas thérapeutiques
Les molécules : priorité aux hormones bio-identiques
• Les Schémas :
– SÉQUENTIEL =
• HÉMORRAGIE DE
PRIVATION (règles)
– COMBINÉ =
• PAS D’HÉMORRAGIE
DE PRIVATION
• CONTINU
– Pas d’arrêt du traitement
estrogénique
• DISCONTINU
– Intérêt : doses minima
efficace, apoptose ?
– Arrêt périodique
• des estrogènes ou
• des estro-progestatifs
– 25 ou 28/mois
– 5j/7
THS : BALANCE RISQUES-BENEFICES
BENEFICES
PROUVES
TVM, SUEURS
NOCTURNES et
TROUBLES
CLIMATERIQUES
OSTEOPOROSE,
PREVENTION
FRACTURES
TROPHICITE
VAGINALE
CANCER COLON
BENEFICES
PROBABLES
PREVENTION
ATHEROME
TROUBLES
Humeur, sommeil
Mémoire,
dépression
Prévention
Diabète type 2
ALZHEIMER
RISQUES
PROBABLES
RISQUES
PROUVES
Accidents cardiovasculaires et
vasculaires cérébraux
CANCER SEIN
CEPHALEES
CHOLECYSTITE
CANCER OVAIRE?
ACCIDENT
THROMBO
EMBOLIQUE
CHIRURGIE
VESICULAIRE
K ENDOMETRE
(Estrogènes seuls)
Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques
THM et risque cardio-vasculaire
PARADOXE
EFFET PROTECTEUR
Biologie
Modèles animaux
Etudes d’observation
EFFET DELETERE
Etudes d’intervention
Prévention II
HERS, WHI…
Women’s Health Initiative
LIMITES DE L’ETUDE:
-1 seul type de traitement pour toutes
les femmes (Age = 63 ans)
-35% de surpoids + 35% d’obèse,
-Type de THS : Posologie,
Molécules, Voies d’administration
-Analyse en « intention to treat »
mais sous estimation des résultats
-42 % d’arrêt du THS et 38%
d’arrêt du placebo
-10,7% des femmes sous
placebo ont pris un THS
10 %
21,5%
23,2%
45,3%
AGE
50 - 54 ans
55 - 59 ans
60 - 69 ans
70 - 79 ans
Risque coronarien en fonction de l’âge
et de l’ancienneté de ménopause (WHI)
CEE
CEE +MPA
(Anc. MP)
(Anc. MP)
0,88
0,48
< 10
< 10
(0,20-1,17)
10-19
(0,54-1,43)
0,96
1,23
10-19
(0,64-1,44)
> 20
(0,85-1,77)
1,12
1,48
> 20
(0,85-1,46)
0
1
Roussov J et al, JAMA 2007
2
(1,14-2,41)
3
0
1
2
3
PATHOLOGIE VEINEUSE ET THS : INFLUENCE
DE LA VOIE D’ADMINISTRATION
155 cas vs 381 témoins
D’après Scarabin PY et al, Lancet 2003 (Etude ESTHER)
THM et risque d’accident
thrombo-embolique veineux
D’après Olié V et al, Current Opin Hematol 2010
Influence de la voie d’administration et de la
posologie estrogénique sur le risque d’AVC
General Practice Research Database
D’après Renoux C et al, BMJ 2010
Les Publications récentes
• KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention
Study) – Oct 2012
• HRT on CV events in recently PMW : RT –
BMJ – Oct 2012
• Climateric –juin 2012. 10 ans après la WHI
• Cochrane data base de Juillet 2012 sur les
effets à long terme du THM (23 études pris
en compte mais en fait résultats
essentiellement fondé sur HERS et WHI)
Kronos Early Estrogen
Prevention Study (KEEPS)
•
•
Présenté à la NAMS en octobre 2012
727 femmes de 42 à 59 ans (Etude Multicentrique randomisée en 3
groupes pour une durée de 4 ans. THM donné dans les 3 ans qui
suivent la ménopause.
– Exclusion des femmes à risque CV
– Traitement estrogénique oral (0,45 mg de Prémarin*vs transdermique : Patch de
Climara* de 50µg/j) vs Placebo
– Si E : Progestérone donnée de façon cyclique (200 µg/j pdt 12 jours) vs placebo
– Compliance : 64% (466)
•
Le THM donné tôt après la ménopause est :
– Efficace : symptômes climatériques, sexualité: plus de
lubrification et moins de douleur. t-E2 a de plus améliorer le
désir et l’excitabilité, humeur, DMO, et plusieurs marqueurs du
risque CV (eIM-CAC)
– Sûr. Pas de complications significative mais effectif de petite
taille
Effets cardio-vasculaires du THM
•
•
•
Etude Ouverte prospective randomisée (DOPS : Danish Osteoporosis
Prevention Study) planifiée initialement pour 20 ans.
Danemark 1990-93. 2016 cas. Etude pendant 11 ans mais suivi
ultérieur de la cohorte pendant 16 ans
1006 femmes de 45 à 58 ans, récemment ménopausée (m=7 mois) ont
été randomisées (43 % de fumeuses) :
–
–
•
502 THM ((E2+NETA: trisequens*) ou E2 2mg (estrofem*) si Hysterectomie vs
504 sans traitement
Réduction du risque cardio-vasculaire sans augmentation du nombre
de cancers (36 vs 39 : RR= 0,92, 95% IC: 0,58-1,45)
–
–
–
–
–
–
Décès 16 vs 33 (RR=0,48 : 0,26-0,87) ; 0,49 si ajusté à l’âge
Décès durant la période d’intervention : 15 vs 26 RR= 0,57 (0,30-1,08)
Défaillance cardiaque : 1 vs 7; infarctus du myocarde : 1 vs 4
Cancers du sein : 10 vs 17 RR= 0,58, (0,27-1,27)
TVP : 2 vs 1; 1 embolie pulmonaire dans le groupe contrôle
AVC : 11 vs 14 RR=0,77 (0,35-1,70)
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :
a randomised trial. BMJ oct 2012
Effets du THM en cas de ménopause récente
Risque de décès ou d’admission à l’hôpital
pour défaillance cardiaque ou infarctus du
myocarde
Risque du THM
Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :
a randomised trial. BMJ oct 2012
Presse du 19/11/2004
Presse du 19/10/2005
THM et Cancers
• La diversité des THM
– Molécules
• E2 ou Prémarin
• Progestérone,
rétrogestérone ou
progestatifs
– Voies d’administration
– Schémas d’administration
• Combinés ou séquentiels
• Continus ou discontinus
– Posologies
– Administration Précoce :
fenêtre d’intervention
– Durée des THM
• La diversité des cancers
–
–
–
–
–
–
Cancer du sein
Cancer de l’endomètre
Cancer de l’ovaire
Cancer du Colon
Cancer du Poumon
Autres Cancers
• Facteurs individuels
– Age
– BMI
– FdR de chaque cancer
Incidence et Mortalité des
cancers féminins importants
Incidence
Mortalité
Sein
52588
11289
Corps de l’Utérus
6563
1900
Ovaire
4532
3133
Colon-rectum
18930
8207
Poumon
10016
7724
INVS Octobre 2010. Estimations en 2010
Cancer du sein et THM
Retard de l’âge de la
ménopause augmente le
risque de cancer du sein
(Méta-analyse Oxford 1997)
– RR= 1,028 par année de
ménopause retardée
– RR= 1,023 par année
d’utilisation du THM
•Effet promoteur mais
non inducteur du THM
Collaborative Group on hormonal factors in
Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012
Le THM : Influence des molécules
pour E3N et EPIC
• E3N
• EPIC
– Total des THM : RR = 1,2 (IC
95% 1,1-1,4)
– Estrogènes seuls
– Estro-progestatifs RR = 1,3
(1,1-1,5)
– Estro-progestatifs
– F° progestatif :
• Progestatifs de synthèse :
RR = 1,4 (1,2-1,7)
• Progestérone micronisée :
– RR = 0,9 (0,7-1,2)
– (55 cancers / 20685
AF)
• RR=1,42 (1,23-1,64)
RR=1,77 (1,40-2,24)
Risque plus élevé avec
les THM combiné
Fournier A et al, Int J Cancer 2005
Bakken K et al, Int J Cancer 2010
Rôle des progestatifs et du schéma :
Lyytinen H (2009)
1/ Avec le NETA
THM contenant du NETA
THM séquentiel
THM Combiné-continu
NETA
(≥5 ans)
1,72 (1,52-1,93)
2,56 (2,55-2,88°)
NETA (> 10 ans)
1,90 (1,04-3,18)
3,83 (2,34-5,91)
2/ Avec la Dydrogestérone
THM contenant d e la
dydrogestérone
Exposition contrôlée
6 mois-<3 ans
3 - <5 ans
5 ans et plus
N
Observé
Attendu
SIR (95% IC)
7420
3413
1014
87
32
8
85
26
7
1,02 (0,82-1,26)
1,22 (0,83-1,72)
1,13 (0,49-2,22)
THM et Cancer du colon
• Etude de cohortes
• 15 études cas-témoins
disponibles (EU, Canada,
Europe) : 7300 cas au total
Diminution significative du RR
dans 6 études
RR compris entre 0,60 et 0,80, soit
une réduction de 20 à 40%
Diminution non significative du
RR dans 2 études
EPIC : RR = 0,94 (0,77-1,14)
(Tsilidis KK et al - Int J Cancer 2010)
• Etudes cas-témoins
• 9 études de cohorte disponibles
(EU, Canada, Europe)
Durée du suivi: 4 à 14,5 ans
• 2700 cas incidents
• Risque Relatif généralement
proche de 1
• significativement diminué
dans 2 études américaines
Grodstein et al.1998,EU Nurses’
Health Study : 59 002
0,65 (0,50-0,83)*
Calle et al. 1995, EU. Cancer
Prévention Study (CPS-II) 422 373
0,71 (0,61-0,83)**
0,83)
Incidence et Mortalité des
cancers du sein et du colon
chez la femme
Cancers du colon : Méta-analyse des études d’interventions
RR = 0,64 (0,45-0,92)
V Béral 2002
Incidence
Mortalité
Sein
52588
11289 (21,5 %)
Colon-rectum
18930
8207 (43,4 %)
INVS oct 2010. Estimations en 2010
Women’s Health Initiative trial (WHI)
Incidence CCR
cas (n)
n/10000 PA
Gpe THM
45
0,10
Gpe placebo
67
0,16
- 37%
Roussouw JE - Writing Group for the WHI investigators JAMA 2002; 288: 321-333
Cancer du colon
• Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et
al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer
incidence and mortality. J Clin Oncol 2012 (24 Sept)
• 11,6 ans de suivi
• Diagnostics/an : 0.12% vs. 0.16%;
• HR 0.72; 95% CI 0.56–0.94; p = 0.014
• Cancers pour le THM :
– N+ :50.5% vs. 28.6%; p < 0.001)
– Stade du cancer plus élevé : regional ou à distance, 68.8%
vs. 51.4%; p = 0.003)
– Mortalité non différente significativement
THM et cancer de l'ovaire
• 1/ 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006
dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et
4 méta-analyses.
• 2/ Si la majorité des études conclue à l'absence
d'augmentation de ce risque, certaines études (parmi
les plus récentes) seraient en faveur d'une
augmentation légère du risque particulièrement
avec les traitements estrogéniques ou estroprogestatifs séquentiels prolongés de plus de 10
ans.
• 3/ Risque absolu de 0,12/1000 (1 cancer de
l’ovaire supplémentaire pour 8300 femmes)
Morch (JAMA 2009)
Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, et al. Ovarian
cancer and menopausal hormone therapy in the NIHAARP diet and health study. Br J Cancer 2012 (28/8)
• 92 601 Femmes en post menopause de 1996 à 2006
• 426 cancers de l’ovaire
• Estrogènes seuls pendant 10 ans :
– RR 2.15, 95% CI 1.30–3.57
• Estrogen + progestatifs :
– RR 1.68, 95% CI 1.13–2.49
• Estrogen +progestatifs < 15 j/mois)
– RR 1.60, 95% CI 1.10–2.33)
• Estrogen +progestatifs en combiné (25 j/mois)
– RR 1.43, 95% CI 1.03–2.01
Les 3 grands Principes du THM
pour 2012-2013
• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention
– Prévention de l’athérosclérose
• 2/ L’utilisation des molécules bio-identiques
– Diminution du risque de cancer du sein
• 3/ La voie d’administration extra-digestive
– Diminution du risque thrombo-embolique
Faut-il en finir
avec le
traitement
hormonal de la
ménopause?
Pour combien de temps prescrire un THS ?
Le problème n’est pas de
commencer un THS
LLee THS entre 50 et 60 ans
permet
Led’atténuer
THS entrel’orage
50 & 60 ans permet d’atténuer l’orage
mménopausique
énopausique
Et quand les symptômes sont très gênants,
il n’y a pas mieux que le THS … les femmes ne n’y
trompent pas : 2 millions sont traitées …encore( ?)
mais de le poursuivre
80 ans !
Sans THS !
Avec THS !