Cancer Sein

Que faut-il penser des grandes
études Epidémiologiques ?
Point de vue du clinicien sur les
aspects sénologiques.
Patrice Lopes
Service de Gynécologie et Médecine de la Reproduction
CHU de Nantes
[email protected]
AFEM 27/11/2004
LE PASSE DU TRAITEMENT
HORMONAL DE LA MENOPAUSE
• 1942 : introduction des traitements hormonaux de la ménopause
• Juin 68 : « Feminine forever » Robert A Wilson
• Années 80-90 : de nombreuses publications ont souligné l’intérêt du THS
– Plausibilité Biologique : paramètres intermédiaires
– Etudes épidémiologiques
– Satisfaction des patientes
• INDICATIONS DU THM
– Court terme : symptômes climatériques, troubles génito-urinaires
– Long terme : prévention des maladies cardio-vasculaires, la maladie
d’alzheimer, l’ostéoporose, qualité de la peau,
– à l’ensemble des femmes ménopausées
• Collaborative study d’oxford 1997. Risques de cancers du sein
Presse du 19/11/2004
Pourquoi un tel effondrement
pour le clinicien ?
WHI
THS
et
LE 11 SEPTEMBRE Risques CV,
Qualité
DU THS
de vie,
Alzheimer
MWS
THS
Et
Risques
de cancer
du sein
Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ?
Avant 1997 : Controverses : métaanalyses (Armstrong1988, Dupont et Page
1991,Steinberg 1991, Sillero-arénas 1992, Grady 1992, Colditz 1993, Steinberg
1994). Etude de Stanford 1995. Coldtiz 1995, La vecchia 1995.
1997 : Collaborative study d’Oxford
1995-2002 : Les études prospectives randomisées analysent l’intérêt du THS et
publient les risques : RAS sur le sein
–
PEPI, (Postmenopausal Estrogen/progestin Intervention trial)
–
HERS I, (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow up)
–
HERS II,
2002-2004 :
–
–
–
–
WHI (Women health Initiative) CEE+MPA
MWS (Million women study)
WHI CEE seuls
E3N (Etude épidémiologique de l’éducation nationale)
Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du
clinicien sur les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES
-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?
-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls,
progestatifs, schémas ?
- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez
une femme si on considère que les risques de cancer du sein
sont augmentés ?
Le THM augmente-t-il l’incidence des
cancers du sein ?
OUI pour la collaborative study d’oxford
Début du T HS à 50
ans et durée
R Absolu / 1000
femmes expos ées
95 % IC
5 ans
2
1-3
10 ans
6
3-9
15 ans
12
5-20
COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER Lancet 1997
Le THM augmente-t-il l’incidence des
cancers du sein ?
Non Significatif pour la HERS study
N
Cancers du sein THS
HERS I
34
HERS II
15
Total
49
N/1000 AF
N
N/1000AF
RH (95% IC)
6,2
5,3
5,9
Placebo
25
14
39
4,5
4,9
4,7
1,38 (0,82-2,31)
1,08 (0,52-2,24)
1,27 (0,84-1,94)
WHI
373 092 femmes invitées
18 845 femmes non hystérectomisées
ont donné leur consentement
18 608 randomisées
8506 dans le groupe E+P
8102 dans le groupe placebo
Au 7/7/2002
7962 suivies
296 Perdues de Vue
248 décédées
Au 7/7/2002
7620 suivies
245 Perdues de Vue
237 décédées
8506 incluses dans l’analyse
8102 incluses dans l’analyse
Le THM augmente-t-il l’incidence
des cancers du sein ?
OUI pour la LA WHI 1
Evènements
Nbre
HR
IC
- Acc cardio-Vascu 286
1,29
1,02-1,63
- Cancer du Sein
290
1,26 1,00-1,59
- Acc Vascu Céréb 212
1,41 1,07-1,85
- Embolie Pulmonaire
101
2,13 1,39-3,25
- Cancer colo-rectal 112
0,63 0,43-0,92
- Cancer endométrial
47
0,83
0,47-1,47
- Fractures col fémoral
106
0,66 0,45-0,98
- Décès d’autres causes 331
0,92 0,74-1,14
Women’s Health Initiative (1):
Les risques Absolus
Les Risques absolus sont pour 10 000 AF
+ 7 Acc Cardio-Vasculaires (37 vs 30)
+ 8 Acc Vasculaire Cérébraux (29 vs 21)
+ 8 Acc Emboliques
+ 18 ATE : (34 vs 16)
+ 8 cancers du sein (38 vs 30)
Moins 6 cancers coliques (10 vs 16)
Moins 5 fractures du col fémoral (10 vs 15)
Augmentation du risque absolu de
19 évènements graves pour 10 000 AF (170 vs 151)
CANCERS DU SEIN ET THM : LES
ETUDES WHI (1)
CEE+MPA
Placebo
Chlebowski RT, JAMA, 2003 ; 289 :3243-3253
Le THM augmente-t-il l’incidence des
cancers du sein ? Oui pour La MWS
• Million Women Study Collaborators
• Lancet 2003; 362:419-27
1 084 110 femmes de 50-64 ans (UK) recrutées de 1996 à 2001
Campagne de dépistage du cancer du sein NHSBSP (3 ans)
Analyse des THM de la ménopause(50% d’utilisatrices)
- 9364 cancer du sein invasif (m=2,6 ans)
- 637 décès par cancer du sein (m=4,1 ans)
THM vs pas de THM :
- risques de cancer du sein : RR = 1,66 (1,58-1,75)
- risques de décès par K : RR = 1,22 (1,00-1,48)
Si THM arrêté :
- risques de cancer du sein : RR = 1,01 (0,94-1,09)
Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
OUI pour la MWS
Estrogènes seuls RR=1,30
Durée de Tt
Cas/population
RR (IC 95%)
< 1 an
1-4 ans
5-9 ans
≥ 10 ans
25/4452
251/29 582
416/47310
277/31862
O,81 (0,55-1,20
1,25 (1,10-1,41)
1,32 (1,20-1,46)
1,37 (1,22-1,54
< 1 an
1-4 ans
5-9 ans
≥ 10 ans
97/9771
582/49240
850/56912
362/23673
1,45 (1,19-1,78)
1,74 (1,60-1,89)
2,17 (2,03-2,33)
2,31 (2,08-2,56)
< 1 an
1-4 ans
5-9 ans
≥ 10 ans
19/1728
83/87794
102/10342
59/4739
1,63 (1,04-2,56)
1,34 (1,08-1,66)
1,42 (1,17-1,72)
1,93 (1,50-2,50)
Estro-progestatifs RR=2,00
Autres types THS RR=1,44
BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY
IN THE MILLION WOMEN STUDY Lancet 2003; 362:419-27
Tibolone : RR = 1,45 (1,25-1,68)
Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
Quantification des Risques
WHI
MWS
Différence absolue
des risques annualisés
0,0008
(0,00003-0,0018)
0,0012
(0,0010-0,0014)
Différence relative
des risques annualisés
(IC à 95%)
1,24
(1,01-1,54)
2,00
(1,91-2,09)
1250
833
NNT/an
Les intervalles de confiance des RR ne se recouvrent pas.
Ces informations ne sont pas compatibles : BIAIS ?
D’après M Buyse - Sein, hormones, et antihormones 2004
Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du
clinicien sur les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES
-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?
-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls,
progestatifs, schémas ?
- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez
une femme si on considère que les risques de cancer du sein
sont augmentés ?
Pronostic des CANCERS DU
SEIN diagnostiqués sous THS ?
Avant la WHI : Meilleur pronostic : plus petits, mieux
différentiés, RE+. (Colditz 1995, Willis 1996: étude prospective
USA, 9 ans, 1469 décès par cancer du sein, dans une cohorte de
422 373 femmes post-ménopausées: diminution significative de
décès.)
La WHI : histologie identique mais, stade et grade de moins bon
pronostic
. plus étendu 1.7cm ± 1.1 vs 1.5 cm ± 0.9 p=0.04
. plus avancé en stade régional ou métastatique
25.4% vs 16.0 %. p= 0.04 (Chlebowski 2003)
Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du
clinicien sur les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES
-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?
-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls,
progestatifs, schémas ?
- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez
une femme si on considère la présence des risques de cancer
du sein augmentés ?
Tous les THS augmentent-ils ce risque:
estrogènes seuls ?
NON ( La WHI 2: CEE)
Evènements
WHI (E+P)
WHI (E seuls)
MCV
AVC
EP
Cancer Sein
Cancer Colon
Fracture Col
1,29 (1,02-1,63)
1,41 (1,07-1,85)
2,13 (1,39-3,25)
1,26 (1,00-1,59)
0,63 (0,43-0,92)
0,66 (0,45-0,98
0,91 (0,75-1,12)
1,39 (1,10-1,77)
1,34 (0,87-2,06)
0,77 (0,59-1,01)
1,08 (0,75-1,55)
0,61 (0,41-0,91)
Décès
0,98 (0,82-1,18)
1,04 (0,88-1,22)
Moins 7 cancers du sein pour 10 000 AF.
Hulley SG, Grady D, Edito JAMA 2004
Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ?
Influence des Progestatifs
Estrogènes seuls
Estro-progestatifs
Schairer C
(1999)
Etude Prospective de
Cohorte
N= 23 174
C : 2614
RR = 1.2 [1.0 - 1.4]
E + P = 1.4 [1.1 - 1.8]
Ross RK
(2000)
Etude Cas-témoin
1637 cas
1897 T
E = 1.06 [0.97 - 1.15]
E + P = 1.24 [1.07 - 1.45]
Porch IV
(2002)
Etude Prospective de
Cohorte
N = 39876
C = 411
E = 0.96 [0.65 - 1.42]
E + P = 1.37 [1.05 - 1.78]
Weiss LK
(2002)
Etude Cas-témoin
N = 1953
C = 1870
E = 0.82 [0.67 - 1.01]
E + P = 1.27 [1.03 - 1.56]
Olsson HL
(2003)
Etude Prospective de
Cohorte
N = 29508
C = 556
E = 0.81 [0.34 - 1.96]
E + P = 2.33 [1.38 - 3.98]
Li CI
(2003)
Etude Cas-témoin
N=1007
C = 975
E : Plus de 25 ans
RR = 1,0 (0,7-1,4)
E+P plus de 15 ans
RR = 2,0 (1,2-3,3)
-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ?
Influence du type de Progestatifs : NON pour la P micronisée
(E3N)
• Total des THS : RR = 1,2 (IC 95% 1,1-1,4)
– Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5)
• Progestatifs de synthèse : RR = 1,4
(1,2-1,7)
• Progestérone micronisée :
– RR = 0,9 (0,7-1,2)
– (55 cancers / 20685 AF)
Fournier A et al, Inter J Cancer
CANCER DU SEIN ET ASSOCIATION
ESTRO-PROGESTATIVE
Œ-P 19 NOR TESTO
Œ-P dérivés d e la
PROGESTERONE
Cas/contrôles OR (SS=*) Cas/contrôles OR (SS=*)
PAS DE THS
THS
DUREE
1-60 m
> 60 m
Par Ann ée
Utilisation
1738/2201
1.00
1738/2201
1.00
324/229
1.68
32/34
1.14
185/160
131/60
1.33*
2.74*
1.08*
27/22
5/9
1.41
0.79
0.95
Magnusson C et coll, Int J Cancer 1999
-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ?
Influence des Schémas
Auteurs
Etude
Effectifs
RR THS
séquentiel
RR THS combiné
Magnusson
(1999)
Etude Cas-témoin
N = 3454
C = 3445
E+P S = 1.03
[0.94 - 1.13]
E+P CC = 1.19
[1.09 - 1.31]
Ross RK
(2000)
Etude Cas-témoin
1637 cas
1897 T
E+P S = 1.38
[1.13 - 1.68]
E+P CC = 1.09
[0.88 - 1.35]
Weiss LK
(2002)
Etude Cas-témoin
N = 1953
C = 1870
E+P S = 0.98
[0.74 - 1.30]
E+P CC = 1.45
[1.09 - 1.91]
Olsson HL
(2003)
Etude Prospective
de Cohorte
N = 29508
C = 556
E+P S = 2.27
[1.26 - 4.10]
E+P CC = 2.33
[1.38 - 3.98]
MWS
(2003)
Etude Prospective
de Cohorte (sous
groupe plus de 5
ans de THS)
Plus de 1
million
C = 1166
E+P S = 2,12
(1,95-2,30)
E+P CC = 2,40
(2,15-2,67)
-Tous les THM augmentent-ils le risque de cancer du sein ?
Influence de la durée de traitement
Année de Suivi
WHI
Femmes non prétraitées
(n=12 297)
WHI
MWS
Femmes prétraitées
n=139
(n=4 304)596
1 an
0,48 (0,19-1,20)
1,45
(1,19-1,78)
0,90 (0,26-3,15)
2 ans
0,65 (0,34-1,25)
3 ans
0,96 (0,51-1,82)
1,10 (0,47-2,61)
1,74
(1,60-1,89)
4 ans
1,45 (0,85-2,45)
2,17
(2,03-2,33)
2,16 (0,66-7,05)
5 ans
1,61 (0,88-2,94)
3,56 (1,18-10,73)
6 ans et plus
1,24 (0,75-2,05)
3,09 (0,84-11,27)
2,31 (2,08-2,56)
1,99 (0,52-7,60)
Les durées d’utilisation ont été recueillies en début d’étude et sous estiment donc
la durée réelle de l’exposition
La MWS est inadaptée pour évaluer le risque d’un THM de courte durée (Buyse 2004)
Que faut-il penser des grandes études
Epidémiologiques ? Point de vue du
clinicien sur les aspects sénologiques.
LES 4 QUESTIONS IMPORTANTES
-1/ Le THM augmente-t-il l’incidence des cancers du sein ?
-2/ Si oui, le pronostic des cancers dépistés est-il meilleur ?
-3/ Tous les THM augmentent-ils ce risque: estrogènes seuls,
progestatifs, schémas ?
- 4/ Dans quelles conditions peut-on prescrire un THM chez
une femme si on considère la présence des risques de cancer
du sein augmentés ?
-- Indication du THM
-- Information
Le clinicien doit connaître les résultats des
grandes études épidémiologiques mais garder un
esprit critique sur les interprétations
1/ Différentier les études prospectives randomisées en double insu
- Validité interne excellente
- Validité externe à critiquer
2/ Les Grandes études de cohorte
- Validité interne comportant des biais
- Validité externe intéressante.
3/ La manière dont sont présentés les chiffres influence
considérablement la perception des risques par les patientes
et par les médecins…
Le clinicien doit connaître les résultats des
grandes études épidémiologiques mais garder un
esprit critique sur la présentation de ces résultats
A/ La WHI
- Le risque relatif : 1,242 : augmentation du risque de 24% par rapport
au risque de base en l’absence de THM
- Le risque absolu :
. En l’absence de THM : 33/10 000/Année de suivi
. Dans le groupe THM : 41/10 000.
La différence absolue est de 8/10 000/année de suivi, soit 4
cancers invasifs pour 1000 femmes suivies pendant 5 ans.
B/ La MWS.
Au Royaume Uni : 15 000 cancers invasifs du sein/an
chez les femmes de 50 à 64 ans.
THM chez 25% des femmes ==> 20 000 cancers du sein
en plus pour les 10 dernières années de suivi
CONSEQUENCES POUR LE
GYNECOLOGUE DANS LA PRISE
EN CHARGE DE LA MENOPAUSE
1- Informer : sur les résultats des principales études : HERS, WHI (estroprogestatif et estrogènes seuls), MWS et leur principales critiques
méthodologiques.
2- Connaître les recommandations l’AFFSAPS de 2003, 2004 et de
l’ANAES de Mai 2004.
3 – Pondérer ces résultats et ces recommandations en fonction des
molécules, des voies d’administration, des doses, et des schémas
thérapeutiques
4 – Etablir la balance risque bénéfice pour sa patiente
5 – Donner l’information sur les alternatives thérapeutiques
6 – Apprécier, en cas de suspension de THM, objectivement les
conséquences de cet arrêt.
7 – Partager la décision de traitement ou de non traitement; L’information
doit être loyale, claire, appropriée, délivrée au cours d’un entretien oral,
portant sur des données validées.
CONCLUSIONS
• La prescription d’un THM après l’analyse des
grandes études épidémiologiques,
– exige une volonté certaine
– est exemplaire de l’évolution de la médecine fondée sur
les preuves (qui n’est pas la vérité de la patiente)
– impose d’être un vrai professionnel et un authentique
médecin pour une décision individualisée
La seule conséquence actuellement prouvée est qu’elle a
augmentée la durée des consultations … pour le bien
d’une patiente, qui est face à un gynécologue qui
prends ses responsabilités.
Association Française pour l'Etude de la Ménopause
1979-2004
XXV
es Journées