Risque de cancer chez les patients avec une AR

Néoplasies et immunosuppresseurs
en rhumatologie
Louis Bessette MD, MSc, FRCPC
Centre Hospitalier de l’Université Laval
(CHUL)
Conflits d’intérêts
 Conférencier
Amgen, BMS, Janssen, Roche, UCB, AbbVie, Pfizer, Merck
 Consultant
Amgen, BMS, Janssen, Roche, UCB, AbbVie, Pfizer, Celgene
 Recherche
Amgen, BMS, Janssen, Roche, UCB, AbbVie, Pfizer, Merck,
Celgene, Sanofi
Objectifs
• Tenir compte du risque de développer une néoplasie
lors de la prescription et suite à l'utilisation des
différents immunosuppresseurs;
• Élaborer un plan de dépistage adapté de néoplasie
chez les patients immunosupprimés;
• Mesurer le risque d'utiliser un immunosuppresseur
chez un patient avec antécédent de cancer ou
discuter des précautions à prendre dans l’utilisation
des immunosuppresseurs chez les patients avec
antécédents de cancer.
PRÉSENTATION EN SIX QUESTIONS
• Les patients avec une arthrite rhumatoïde (AR) ont-il un
risque plus élevé de cancer?
• Est-ce que les biologiques augmentent l’incidence des
lymphomes?
• Est-ce que les biologiques augmentent le risque de
cancer solide?
• Est-ce que les biologiques augmentent le risque de
récurrence de cancer chez les patients avec une histoire
de cancer?
• Est-ce que les biologiques augmentent la mortalité chez
les patients avec une AR qui développent un cancer?
• Dans quel cas devrait-on être prudent ou faire un
dépistage?
Sujets qui ne seront pas discutés
• Risque de néoplasie avec les ARMMs non
biologiques (méthotrexate) et les
immunosuppresseurs (cyclophosphamide,
azathioprine, etc.)
• Prise en charge du patient avec arthropathie
inflammatoire et cancer
ARMM: Les anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie
Les patients avec une arthrite rhumatoïde
ont-il un risque plus élevé de cancer?
Inflammation et Cancer
Conditions inflammatoires chroniques associées avec des néoplasies
Asbestosis, silicosis: Mesothelioma, lung carcinoma
Bronchitis: Lung carcinoma
Cystitis: Bladder carcinoma
Gingivitis, lichen planus: Oral squamous cell carcinoma
Inflammatory bowel disease: Colorectal carcinoma
Lichen sclerosus: Vulvar squamous cell carcinoma
Chronic pancreatitis: Pancreatic carcinoma
Reflux oesophagitis: Oesophageal carcinoma
Sialadenitis: Salivary gland carcinoma
Sjögren syndrome: lymphoma
Skin inflammation/UV: Melanoma
Cholangitis: Cholangiosarcoma,
Chronic cholecystitis: Gall bladder cancer
Gastritis/ulcers: Gastric adenocarcinoma, Helicobacter pylori associated MALT
Hepatitis: Hepatocellular carcinoma
Mononucleosis: B-cell non-Hodgkin’s lymphoma
AIDS: Non-Hodgkin’s lymphoma, squamous cell carcinomas, Kaposi’s sarcoma type 8
Osteomyelitis with draining sinuses: skin carcinoma
Chronic Pelvic inflammatory disease: Ovarian carcinoma
Chronic cervicitis: cervical/anal carcinoma
Chronic cystitis: Bladder carcinoma
7Schistosomiasis: follicular lymphoma
Risque de cancer chez les patients
avec une AR
Les patients avec AR ont une
augmentation du risque de cancer du
poumon et de lymphome. 1 Une
activité élevée de la maladie
augmente le risque de lymphome.2
Cancer en général
Sein
Colorectal
Poumon
Lymphome non Hodgkien
Lymphome Hodgkinien
Lymphome
0
1
2
3
Ratio d’incidence standardisé
4
5
Smitten Al, et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (suppl 2):115 [abstract OP0199].
Baecklund E, et al. Arth Rheum 2006;54:692-701.
Incidence de lymphome dans l’AR
Études
Pays
# patients
avec AR
76,527
Années de
suivi
RIS de
cancer
RIS de
lymphome
< 1-20+
1.09
2.0
14
1.1
2.4
Ekstrom (2003)1
Sweden
Mellenkjaer (1996)2
Denmark
Isomaki (1978)3
Finland
46,101
7
1.1
2.7
Gridley (1993)4
Sweden
11,683
20
1.0
2.4
Matteson (1991)5
Canada
530
7
1.5
8.0
Baecklund (1998)6
Sweden
11,683
20
-
20,699
1.0 (Act. L)
5.4 (Act. M)
25.8 (Act. É)
RIS: Ratio d’incidence standardisé
1. Ekstrom K et al. Arthritis Rheum 2003:8;963; 2. Mellemkjaer L et al. Eur J Cancer 1996;32A:1753.
3. Isomaki HA et al. J Chron Dis 1978;31:691; 4. Gridley G et al. J Natl Cancer Inst 1993;85:307.
5. Matteson EL et al. J Rheumatol 1991;18:809; 6. Baecklund E et al. BMJ 1998;317:180.
Est-ce que les biologiques augmentent
l’incidence des lymphomes?
RIS de lymphomes dans l’AR sur
biologiques sans les ECR
Abatacept
3.5
Adalimumab
4,35 (2,6-10)
Certolizumab
2,06 (0,42-6,02
Etanercept
3,47 (1,6-6,59)
Golimumab
3.8
Infliximab
6,4 (1,7-16,3)
0
1
2
3
4
5
6
Ratio d’incidence standardisé (IC 95%)
ECR: essai clinique randomisé
7
8
Méta-analyse Cochrane
• 57 ECR
• Total de 22 657 patients traités pour un total de
526 mois avec etanercept, adalimumab,
infliximab, golimumab, certolizumab, anakinra,
tocilizumab, abatacept et rituximab
• OR (IC 95%) néoplasie vs groupe placebo: 0,53
(0,17-1,66)
Singh JA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD008794
Anti-TNF dans l’AR et risque de lymphome:
Risques relatifs et les tendances dans le temps:
Registre ARTIS
Anti-TNF vs AR naïf aux Anti-TNF
(n=67,743; lymphomes=336)
Anti-TNF vs Population générale
(n=471,024; lymphomes=1,586)
Le risque de lymphome est plus élevé chez les patients
commençant un traitement anti-TNF en 1998-2001 (RR 1.62)
comparativement aux patients traités de 2002-2006 (RR 0.90)
Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2009;68 :648-653.
Lymphomes hépatospéniques à
lymphocytes-T
FDA Drug Safety Communication: Safety Review
update on reports of Hepatosplenic T-Cell
Lymphoma in adolescents and young adults
receiving tumor necrosis factor (TNF) blockers,
azathioprine and/or mercaptopurine (2011)
• Combinaison anti-TNF (infliximab ou adalimumab)
avec azathioprine ou mercaptopurine
Est-ce que les biologiques augmentent
le risque de cancer solide?
Biothérapie et cancer solide
• Le rôle du TNFα dans la cancérogenèse est
controversé, avec des données divergentes dans
la littérature
• Le TNFα induirait une augmentation de la
croissance et de la survie tumorale par différents
mécanismes : inhibition de l'apoptose, activation
de la prolifération et de l'angiogénèse
Y Wu et al. British Journal of Cancer (2010) 102, 639 – 644
Le TNF et les anti-TNF : quel risque
carcinogène ?
TNF
?
Anti-néoplasique
?
Pro-néoplasique
Rôle du TNF dans le risque carcinogène
Macrophages
tumoraux
Cellules
tumorales
Cellules
stromales
TNF à "forte dose"
• Apoptose tumorale
TNF à "dose physiologique"
• Prolifération tumorale
(NF-KB dépendant)
• Angiogenèse métastatique
• Recrutement de cellules
productrices de TNF
Balkwill et al. Cytokine Growth Factor Rev 2002;13:135-41
Anderson et al. Curr Opin Pharmacol 2004;4:314-20
T Bongartz et al JAMA 2006
Rapport de cotes (adalimumab + infliximab) pour une
néoplasie: 3.3 (IC 95%: 1.2-9.1)
Conclusion des auteurs: Les données suggèrent une
augmentation du risque d'infections graves et de tumeurs
malignes chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde traités avec un anticorps monoclonal (anti-TNF)
Temps pour la survenue d’une
néoplasie
14
Nombre patients avec une néoplasie
12
Temps médian: 19 semaines
10
8
6
4
2
0
0-12
13-24
25-36
37-48
Semaines
49-60
Based on T Bongartz et al JAMA 2006
61-72
72+
RIS de cancer solide dans l’AR sur
biologiques dans les ECR
Abatacept
0,9 (0,6-1,3)
Adalimumab
1 (0,7-1,3)
Certolizumab
0,86 (0,59-1,22)
Etanercept
0,98
Golimumab
0,72 (0,4-1,2)
Infliximab
0,91 (0,53-1,46)
Rituximab
1,05 (0,76-1,42)
Tocilizumab
0,80 (0,77-0,83)
0
1
Ratio d’incidence standardisé (IC 95%)
2
Risque de cancer en fonction du temps
chez les patients avec AR et traités avec
un anti-TNF
Taux d’incidence de cancer parmi 6366 patients avec AR
débutant un premier anti-TNF (Janvier 99 à Juillet 06)
*Shown as a function of time since the start of therapy. Values are the incidence per 1,000 person-years and number of cancer cases
Aucune augmentation du risque de cancer en
fonction de la durée de traitement avec un anti-TNF
Askling J, et al, Arth. & Rheu, 2009:60(11);3180-3189.
Incidence de l’ensemble des cancers chez patients
avec AR et traités pour une arthropathie inflammatoire
dans le registre DANBIO
Traité avec anti-TNF vs population générale
SIR (95% CI)
1.27 (1.081.49)
1.80
(0.90-3.60)
1.16
(0.66-2.04)
1.14
(0.79-1.65)
0.82
(0.41-1.64)
Une thérapie anti-TNF n'est pas associée à un excédent
global de cancer chez les patients atteints d'arthrite
Dreyer L et al. Ann Rheum Dis 2013;72:79-82
Traitement anti-TNF et risque de néoplasie dans
la base de données CORRONA
Cohorte Anti-TNF*
n=4651
Cohorte DMARD
n=4153
IRR ajusté pour l’âge
et sexe
8690 pts-années
6805 pts-années
(IC 95%)
Tous les cancers
65 (0.75)
56 (0.82)
1.05 (0.73-1.51)
Cancers de la peau
23 (0.27)
11 (0.16)
2.10 (1.00-4.43)
Mélanome
3 (0.03)
0
–
Autres cancers de la
peau
20 (0.23)
11 (0.16)
1.83 (0.85-3.93)
*nombre d’évènements (taux par 100 patients-années)
Greenberg J, et al. American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, 2007. Abstract #282.
Risque de mélanome dans l’AR avec un anti-TNF
Données du registre suédois ARTIS
Évènement
Suivi en p-a
Taux
d’incidence/100
000 p-a non
ajusté
Population
générale
AR sans
anti-TNF
AR exposée
aux ant-TNF
718
135
32
1 460 120
253 572
44 858
46
54
71
2
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
RR de mélanome
1
General
population
(ref.)
1.1
(0.9-1.3)
No TNFi
1.8
(1.2-2.7)
1
No TNFi (ref.)
TNFi
• Patients avec AR sélectionnés pour recevoir un anti-TNF ont un
risque augmenté de développer un mélanome
• Pas d’augmentation du risque pour les patients AR non exposés
aux anti-TNF
• Le NNH: > 4000
Raaschou P et al. 2011 ACR Annual Meeting. Abstract 2523
Est-ce que les biologiques augmentent le
risque de récurrence de cancer chez les
patients avec une histoire de cancer?
Influence du traitement anti-TNF sur l’incidence du
cancer chez les patients avec une AR avec ATCD de
néoplasie: Registre BSRBR
• British Society of Rheumatology Biologics Registry (BSRBR): 10735 patients
avec une AR traités avec des anti-TNF
• Groupe contrôle: 3236 patients avec une AR traités avec un ARMM
Patients avec
ATCD néoplasie
ARMMs
117 (3.6%)
Nouveaux cas
cancers
9 (8%)
[suivi médian 1.93 yrs]
11 (6%)
Anti-TNF
177 (1.6%)
[suivi médian f/u 3.06
yrs]
Taux non ajusté
évènement/
1,000 P-A
(95% CI)
Taux d’incidence
ajusté (95% CI)
33.3
(17.5–72.7)
Référence
25.3
(13.4–43.2)
0.53 (0.23 – 1.35)
Une néoplasie antérieure (sauf mélanome) chez patients avec AR et traités
par anti-TNF n'augmentait pas le risque de nouveaux cancers vs un
traitement avec ARRM
Dixon WG, et al. Arthritis Care & Research 62: 755-763
Influence du traitement anti-TNF sur l’incidence du
cancer chez les patients avec une AR avec ATCD de
néoplasie: Registre BSRBR
• Patients avec ATCD de mélanome:
– 17 patients traités avec anti-TNF: 3 récurrences (2
métastatiques)
– 10 patients traités avec ARMMs: 0 récurrence
Risque de récidive du cancer ou de nouvelles tumeurs dans
l’AR avec un ATCD de néoplasie et recevant une biothérapie
Cancer du sein (n = 122)
Taux de
récurrence/100 PA
RRR
Naïf aux biologiques
2.2
Réferent
Exposé au rituximab
0.9
0.42 (0.04-4.6)
Exposé aux anti-TNF
3.8
1.7 (0.3-8.8)
Agent
• Rituximab semble préférable pour les patients ayant des
antécédents de tumeur maligne et n'est pas associé avec un
taux de récidive accrue.
• Utilisation des anti-TNF associée à un risque plus élevé de
récurrence de cancer?
STRANGFELD A. Oral #806, ACR 2013.
Patients avec ATCD de cancer:
Recommandations de l’ACR
Néoplasie
Recommandations
Toute néoplasie solide traitée > 5 ans ou cancer
cutané non-mélanome traité > 5 ans
Toutes les biothérapies
Néoplasie solide traitée < 5 ans ou cancer
cutané non-mélanome traité < 5 ans
Rituximab
Mélanome traité > 5 ans
Rituximab
Néoplasie lymphoproliférative (en tout temps)
Rituximab
Recommandations supportées par des évidences de niveau C et
largement basées sur des opinions d’experts
ACR: American College of Rheumatology
1 . Singh JA, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 May;64(5):625-39
Est-ce que les biologiques augmentent la
mortalité chez les patients avec une AR qui
développent un cancer?
HR de mortalité suite à un cancer
Risque de décès chez les patients avec une arthropathie
inflammatoire comparativement à la population générale
2
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Suède
Norfolk Arthritis
register (UK)
1,4 (1,1-1,7)
1,29 (1,26-1,33)
1
Population générale
1
AR
Population générale
Ji J, et al. Rheumatology 2011;50:1513-8
Franklin J, et al. Arthritis Rheum. 2007;56:790-8
Patients avec
arthrite
inflammatoire
Mortalité par cancer chez les patients avec une
arthrite rhumatoïde et recevant une biothérapie
HR de mortalité suite à un cancer
1.8
1.6
Registre ARTIS
(Suède)
Registre BIOBADASER
(Espagne)
1.4
1.2
1
1
1,0 (0,8-1,3)
1
0.8
0.6
0,36 (0,1-0,36)
0.4
0.2
0
ARMM
Biothérapie
ARMM
Biothérapie
Raaschou P, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:1812-22
Carmona L, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:880-5
Dans quel cas devrait-on être
prudent ou faire un dépistage?
Population à risque
• Considérer un examen périodique de la peau chez les
patients avec un risque élevé de cancer cutané
• Risque augmenté de cancer chez patients avec une
polyangéite granulomateuse et traités avec
étanercept (anti-TNF ne sont pas indiqués dans le
traitement des vasculites)
• Lymphomes hépatospléniques à cellule T rapporté
dans le traitement des MII
• Risque  de néoplasie chez les enfants traités avec
anti-TNF
– Pharmacosurveillance volontaire. Risque non établi
Recommendations for the management of
comorbidities in RA, PsA and Pso from the Canadian
Dermatology–Rheumatology Comorbidity Initiative.
Roubille C et al. Article en révision par le Journal of Rheumatology
Cancer et arthrite
Messages clés
• Les patients avec une AR ont un risque plus élevé de
lymphome, de cancer du poumon et de mélanome et
une augmentation de la mortalité associée au cancer
• Les patients traités avec une biothérapie ont un
risque similaire de cancer comparativement aux
patients avec AR et traités avec des ARMMs non
biologiques
– Augmentation du risque de cancer de la peau et du
mélanome
Cancer et arthrite
Messages clés
• Chez les patients avec ATCD de néoplasie solide, les
données actuelles ne montrent pas d’augmentation
du risque de cancer associé aux traitements par antiTNF
• Les anti-TNF n’augmentent pas le taux de mortalité
chez les patient souffrant d’AR avec un diagnostic de
cancer
• Préoccupation regardant le risque de récurrence et le
développement de cancer chez les enfants et
adolescents traités avec des anti-TNF
Cancer et arthrite
Messages clés
• Pour le dépistage du cancer et le suivi des
patients, suivre les recommandations nationales
selon l’âge et le sexe
– Examen périodique de la peau selon le risque au début du
traitement
Merci!!