Approche physiologique de I`insuffisance cardiaque et rôle de Ia
publicité
ApprochephysiologiquedeI’insuffisance cardiaqueetrôledeIanéprilysine UnitéInsermUMR1087-CNRSUMR6291 ChantalGauthier No relationships to disclose Insuffisancecardiaque:définiKon § ESC2012:l’insuffisancecardiaque(IC)secaractérise parune anomalie de structure ou de fonc:on du cœur conduisant à une insuffisance du cœur à délivrer l’oxygène de manière propor:onnelleauxbesoinsdes:ssus. § ACCF/AHA 2013 : IC est un syndrome clinique complexe qui résulte d’une altéra:on structurale ou fonc:onnelle du remplissageventriculaireoudel’éjec:ondusang. ESC:EuropeanSocietyofCardiology; AHA:AmericanHeartAssocia:on; ACCF:AmericanCollegeofCardiologyFounda:on McMurrayetal.EurHeartJ2012 Yancyetal.JACC2013 Insuffisancecardiaque(IC) IC avec fraction d’éjection réduite Dysfonction systolique IC avec fraction d’éjection préservée Dysfonction diastolique EF < 50 % Contraction altérée EF ≥ 50 % Relaxation et remplissage altérés EF: ejection fraction Insuffisancecardiaque IC avec fraction d’éjection réduite Dysfonction systolique EF < 50 % Contraction altérée IC avec fraction d’éjection préservée Dysfonction diastolique EF ≥ 50 % Relaxation et remplissage altérés Ageetsexe < > Comorbidités + +++ EF: fraction d’éjection ICavec fracKond’éjecKonréduite EF < 50 % Contraction altérée Physiopathologiedel’insuffisancecardiaque Kingetal.Pharmacotherapy,2015 LadiminuKondelafoncKonsystoliqueconduità l’acKvaKonde3systèmesneurohormonauxmajeurs Sympathetic nervous system Epinephrine Norepinephrine Natriuretic peptide system NPRs HF SYMPTOMS & PROGRESSION α1, β1, β2 receptors Vasoconstriction RAAS activity Vasopressin Heart rate Contractility NPs Vasodilation Blood pressure Sympathetic tone Natriuresis/ diuresis Vasopressin Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Renin angiotensin aldosterone system Ang II AT1R Vasoconstriction Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Hypertrophy Fibrosis LadiminuKondelafoncKonsystoliqueconduità l’acKvaKonde3systèmesneurohormonauxmajeurs Sympathetic nervous system Epinephrine Norepinephrine Natriuretic peptide system NPRs HF SYMPTOMS & PROGRESSION α1, β1, β2 receptors Vasoconstriction RAAS activity Vasopressin Heart rate Contractility NPs Vasodilation Blood pressure Sympathetic tone Natriuresis/ diuresis Vasopressin Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Renin angiotensin aldosterone system Ang II AT1R Vasoconstriction Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Hypertrophy Fibrosis LadiminuKondelafoncKonsystoliqueconduità l’acKvaKonde3systèmesneurohormonauxmajeurs Sympathetic nervous system Epinephrine Norepinephrine Natriuretic peptide system NPRs α1, β1, β2 receptors Vasoconstriction RAAS activity Vasopressin Heart rate Contractility HF SYMPTOMS & PROGRESSION NPs Vasodilation Blood pressure Sympathetic tone Natriuresis/ diuresis Vasopressin Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Renin angiotensin aldosterone system Ang II AT1R Vasoconstriction Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Hypertrophy Fibrosis Levinetal.NEnglJMed1998 Nathisuwan&Talbert.Pharmacotherapy2002 Kemp&Conte.CardiovascularPathology2012 Schrier&Abraham.NEnglJMed2009; LespepKdesnatriuréKques ANP BNP CNP NH2Ser NH2Ser Leu Arg Gly Arg Met Arg Gly Asp Phe Ser SerCys Arg S S Tyr COOH- IIe Gly Cys Asn Gly Ala Ser Leu Gin Phe Gly Ser Arg Pro Lys Met Val Gln Arg Lys Gly Met Gly Asp Ser Phe GlyCys Arg S IIe S Cys Ser Lys Gly Ser Val Leu Ser Leu Gly Ser Arg Arg His NH2Gly Leu LeuLysLeu Ser Gly Asp Lys Phe GlyCys Arg S IIe S Gly Cys COOH- Gly Ser Leu Gly SerMet COOH- Ilestproduitenmajoritéparles I l e s t s e c r é t é e p a r l e s Il est dérivé des cellules c e l l u l e s c a r d i a q u e s d e s cardiomyocytes ventriculaires en endothéliales oreille^es lorsque la tension r é p o n s e à u n e s u r c h a r g e pariétaleauriculaireestaccrue tensionnelle Levinetal.NewEnglJMed1998 Gardneretal.Hypertension2007 Pandey.JAmSocHypertens2008 VoiedesignalisaKondespepKdesnatriuréKques VoiedesignalisaKondespepKdesnatriuréKques EffetsdespepKdesnatriuréKques Sheth&Gordon,2001 AltéraKondelabalanceSRAAet pepKdesnatriuréKques Prenneretal.,CurrentAtherosclerRep,2016 Pharmacothérapiedel’insuffisancecardiaque Abi-SamraetGu^ermann,HeartFailureReview,2016 InhibiKondelanéprilysine Francisetal.JACC,2016 LCZ696isafirst-in-class angiotensinreceptorneprilysininhibitor(ARNi) § LCZ696 is a novel drug which delivers simultaneous neprilysin inhibition and AT1 receptor blockade1–3 § LCZ696 is a salt complex that comprises the two active moieties:2,3 – sacubitril (AHU377) – a pro-drug; further metabolized to the neprilysin inhibitor LBQ657 – valsartan – an AT1 receptor blocker 3D LCZ696 structure2 in a 1:1 molar ratio 1. 2. 3. Bloch,Basile.JClinHypertens2010;12:809–12; 2.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14; 3.Langenickel&Dole.DrugDiscovToday:TherStrateg2012;9:e131–9 LCZ696inhibelanéprilysine(viaLBQ657)etbloqueles récepteursAT1(viavalsartan) LCZ696 Natriuretic and other vasoactive peptides* – Inactive fragments RAAS Angiotensinogen (liver secretion) Sacubitril (AHU377; pro-drug) LBQ657 (NEP inhibitor) Ang I Vasorelaxation Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone levels Fibrosis Hypertrophy Natriuresis/diuresis N HN OH N N HO N O Inhibiting O OH O – AT Receptor 1 O O Enhancing Ang II Valsartan NH Vasoconstriction Blood pressure Sympathetic tone Aldosterone Fibrosis Hypertrophy Schrier&AbrahamNEnglJMed2009 Langenickel&Dole.DrugDiscovToday:TherStrateg2012 Fengetal.TetrahedronLe^ers2012 PlaceduLCZ696danslathérapiedel’insuffisancecardiaque Lother&Hein,Pharmacology&Therapeu:cs,2016 PlaceduLCZ696danslathérapiedel’insuffisancecardiaque Lother&Hein,Pharmacology&Therapeu:cs,2016 EffetsduLCZ696surlesystèmeneurohormonaletles pepKdesnatriuréKques Prenneretal.,CurrentAtherosclerRep,2016 ICavec fracKond’éjecKonpréservée EF ≥ 50 % Relaxation et remplissage altérés Physiopathologiedel’ICFEP Cardiac abnormalities Vascular abnormalities Altered relaxation Impaired filling Increased stiffness ↑ arterial elastance Endothelial dysfunction Cardiac tissue Fibrosis Cardiomyocyte Calcium cycling abnormalities Sarcomeric protein alteration Exercise intolerance Cardiac decompensation Borlaug et al. 2011 Physiopathologiedel’ICFEPetcomorbidités Shah et al., Circulation 2016 IntervenKonpharmacologiquesurlavoieduGMPc dansl’ICFEP Shah et al., Circulation 2016 Merci de votre attention
