Pre´vention du cancer gastrique par e´radication de Helicobacter

Pre´vention du cancer
gastrique par e´radication
de Helicobacter pylori :
qui de´pister ? qui surveiller ?
R esum e
L’infection  aHelicobacter pylori favorise la canc erogen ese gastrique. Elle
entraı
ˆne une augmentation du risque relatif de cancer d’un facteur 30 ou 40.
Elle est impliqu ee dans 75 % des cancers gastriques. L’ eradication pr eventive
d’Helicobacter pylori est d’autant plus efficace qu’elle est pr ecoce.
Cependant, elle r eduit l’incidence des cancers m^ eme lorsqu’elle est tardive
chez des malades ayant des l esions pr en eoplasiques (atrophie, m etaplasie
intestinale). Dans les pays  a faible incidence de cancer comme la France, seuls
les malades  a haut risque doivent faire l’objet d’une recherche et d’un
traitement syst ematiques de Helicobacter pylori. Ce sont : les apparent es du
premier degr e de malades ayant un cancer gastrique, les malades ayant des
l esions pr en eoplasiques, les malades originaires de pays  a forte incidence de
cancer, les malades ayant eu une gastrectomie partielle pour cancer, les
malades ayant un syndrome de Lynch, les malades sous IPP au long cours.
L’infection est recherch ee par gastroscopie associ ee  a des biopsies gastriques
chez les sujets de plus 45 ans et par test respiratoire  al’ur ee 13C chez les sujets
de moins de 45 ans.
nMots cl es : Helicobacter pylori, cancer gastrique, d epistage
Abstract
Helicobacter pylori may cause gastric cancer. The increase in relative risk
related to the infection is 30-40 fold. Seventy five percent of cancers are
related to Helicobacter pylori. Early eradication is especially efficient. However,
it remains beneficial in patients with preneoplastic lesions (atrophy, intestinal
metaplasia). In countries with a low incidence of gastric cancer, including
France, high risk patients should be selected in order to be searched for
Helicobacter pylori and to be treated: first-degree relative of a family member
with a gastric cancer, patients with preneoplastic lesions, patient originating
from countries with a high incidence of gastric cancer, patients with HNPCC,
patients receiving long-term treatment with PPI. Helicobacter pylori should be
searched for with gastroscopy associated with biopsies in patients older than
45 years and with urea breath test in patients younger than 45 years in the
absence of symptoms.
nKey words: Helicobacter pylori, gastric cancer, screninng
Prevention of gastric
cancer by helicobacter
pylori eradication: Who
to select? Who to
monitor?
Jean-Charles Delchier
H^ opital Henri-Mondor, Service
de Gastroent erologie, 51, avenue du Mal
de Lattre de Tassigny
94010 Cr eteil cedex
e-mail : <jean-charles.delchier@hmn.
aphp.fr>
HEPATO
y
GASTRO
et Oncologie digestive
Tir es  a part : J.-C Delchier
Pour citer cet article : Delchier JC. Pr evention du cancer gastrique par  eradication de
Helicobacter pylori : qui d epister ? qui surveiller ? H epato Gastro 2013 ; 20 : 6-9. doi :
10.1684/hpg.2012.0809
doi: 10.1684/hpg.2012.0809
6HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 20 n8suppl ement 1, janvier 2013
ini-revueM
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Roˆle de Helicobacter pylori
dans la cance´rogene`se gastrique
Il est maintenant bien  etabli que l’infection par Helico-
bacter pylori est un agent canc erig ene pour la muqueuse
gastrique. Cela a  et e reconnu d es 1994 par l’Agence
internationale de recherche sur le cancer [1]. Ainsi, il est
bien d emontr e que l’infection par Helicobacter pylori est la
cause principale du cancer dans 75 % des cas. Les 25 %
restants reviennent au RGO qui est responsable des cancers
du cardia. L’importance du r^ ole de l’infection par Helico-
bacter pylori a cependant  et e initialement sous-estim ee
puisqu’un risque relatif de 3 avait  et e initialement retenu [2].
En fait, il apparaı
ˆt
a travers les travaux de l’ equipe su edoise
d’Ekstr€ om que le risque relatif en cas d’infection par
Helicobacter pylori est plut^ ot voisin de 30, voire de 40 [3].
La sous-estimation initiale du risque est li ee au fait que
l’infection  aHelicobacter pylori disparaı
ˆt au cours de la
canc erogen ese et que sa pr evalence est sous-estim ee si on
recherche l’infection au moment de la d ecouverte du
cancer.
Le sur-risque li e a l’infection concerne  a la fois les
ad enocarcinomes de type intestinal et les ad enocarcino-
mes de type diffus (classique linite des Franc¸ais).
Les ad enocarcinomes de type diffus repr esentent 20 %
des cancers gastriques et surviennent un peu plus jeunes
(40-60 ans) que les ad enocarcinomes de type intestinal
(60-80 %). Ils sont plut^ ot de pr edominance f eminine et on
peut retrouver une mutation de la E-cadh erine. Enfin, fait
tr es important, ils ne sont pas pr ec ed es de l esions pr e-
n eoplasiques  a type d’atrophie et de m etaplasie intestinale
contrairement  a l’ad enocarcinome de type intestinal. Il est
maintenant bien d emontr e que le risque de cancer li e a
l’infection  aHelicobacter pylori d epend, d’une part, de la
virulence de la bact erie et, d’autre part, du terrain
immunologique de l’h^ ote. En ce qui concerne les
marqueurs de virulence, il existe une relation entre le
risque de cancer et la pr esence du g ene CagA et du g ene
VacA s1m1 [4]. Pour ce qui est du terrain immunologique, il
a et e bien d emontr e qu’il existait un sur-risque de cancer
chez les malades apparent es au premier degr e a des
malades pr esentant le cancer [5]. Surtout, il a  et e montr e
que ce risque s’exprimait uniquement en cas d’infection  a
Helicobacter pylori qui se traduit chez les patients
apparent es de sujets ayant un cancer gastrique par une
gastrite plus intense avec une hypochlorhydrie plus
marqu ee que chez les sujets contr^ oles, comme l’a bien
d emontr el’ equipe de El-Omar [5]. Il a  et e d’ailleurs montr e,
par cette m^ eme  equipe, que cette hypochlorhydrie  etait
li ee  a une surexpression de l’interleukine de type 1, elle-
m^ eme en rapport avec un immunog enotype particulier du
r ecepteur de l’interleukine 1. Ces travaux indiquent
clairement qu’il existe des patients  a haut risque de
r eaction inflammatoire conduisant au cancer en cas
d’infection  aHelicobacter pylori.
‘‘ La sous-estimation initiale du risque est lie´e
au fait que l’infection a` Helicobacter pylori
disparaıˆt au cours de la cance´rogene` se et que
sa pre´ valence est sous-estime´e si on recherche
l’infection au moment de la de´couverte
du cancer’’
L’ etude de cohortes de patients infect es dans des pays  a
forte incidence de cancer gastrique a permis d’ etudier
l’histoire naturelle de la survenue des cancers. Ainsi, l’ etude
de Uemura qui a port e sur plus de 10 ans et qui a compar e
des malades infect es  a une cohorte de moindre importance
de malades non infect es a montr e que seuls les malades
infect es d eveloppaient durant leur  evolution un cancer
gastrique. Le risque relatif de d evelopper un cancer  etait
d’autant plus important que les malades avaient au d epart
des l esions pr e-n eoplasiques  a type d’atrophie et/ou de
m etaplasie intestinale et que ces anomalies pr edominaient
au niveau de la partie fundique de l’estomac [6]. Ces
observations sugg eraient l’int er^ et d’un traitement de
l’infection  aHelicobacter pylori pour pr evenir la survenue
du cancer.
‘‘ Le risque relatif de de´velopper un cancer
e´tait d’autant plus important que
les malades ont des le´ sions pre´ -ne´oplasiques
a` type d’atrophie et/ou de me´ taplasie intestinale
pre´ dominantes au niveau de la partie fundique
de l’estomac’’
L’e´radication de Helicobacter pylori
peut pre´venir le cancer gastrique
L’impact de l’ eradication de la bact erie sur la pr evention du
cancer gastrique chez l’Homme est difficile  a mesurer car le
cancer gastrique est le r esultat d’un long processus qui va
de l’inflammation caus ee par la colonisation bact erienne
de l’estomac au cancer durant l’ensemble de la vie du
patient. Il est donc tr es difficile de mesurer  a court terme un
effet de l’ eradication bact erienne. C’est pourquoi les
premi eres indications d’un effet b en efique sont venues de
travaux exp erimentaux chez l’animal, notamment chez la
gerbille de Mongolie qui, apr es infestation par Helicobacter
pylori,d eveloppe en quelques semaines une gastrite
chronique atrophique puis m etaplasiante puis un cancer
[7]. Avec ce mod ele, il a  et e rapidement montr e que
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l’ eradication bact erienne  etait d’autant plus efficace
qu’elle  etait pr ecoce apr es l’infestation. Cependant,
m^ eme tardivement, alors qu’il existe d ej adesl esions de
gastrite chronique atrophique, l’ eradication a un effet
pr eventif mais avec une amplitude bien moindre. Chez
l’Homme, une grande campagne d’ eradication a  et e
men ee en Chine dans une province  a forte incidence de
cancer. Cette campagne a montr e une r eduction signi-
ficative de survenue des cancers chez les patients trait es de
leur infection. Cependant, cette diff erence n’ etait
observ ee que chez les patients qui n’avaient pas de l esion
pr e-n eoplasique lors de l’institution du traitement. En
revanche, il n’existait pas de diff erence significative chez
ceux qui avaient d ej a de l’atrophie et/ou de la m etaplasie
intestinale. Ces r esultats sugg eraient que, seul, le
traitement pr ecoce de l’infection  aHelicobacter pylori
etait susceptible de pr evenir efficacement le cancer
gastrique [8]. Depuis ce travail initial, plusieurs travaux ont
et er ealis es qui, tous, vont dans le sens d’une r eduction du
cancer gastrique et des l
esions pr e-n eoplasiques chez les
patients trait es par  eradication de l’infection  aHelicobacter
pylori.Unem eta-analyse a d’ailleurs pu ^ etre r ealis ee,
montrant une r eduction significative de l’incidence des
cancers chez les patients trait es, et ce qu’ils aient ou non des
l esions pr e-n eoplasiques [9]. Une  equipe japonaise a pu
mettre en  evidence une r eduction de l’incidence des cancers
m etachrones apr es r esection endoscopique d’un cancer
superficiel gastrique chez les malades qui avaient une
infection  eradiqu ee [10]. Cependant, il faut bien noter que
chez les patients trait es avec succ es de leur infection  a
Helicobacter pylori, certains pr esentaient encore des cancers
mais  a un taux moindre que chez ceux qui n’avaient pas  et e
trait es. Ces r esultats montrent donc que, m^ eme en pr esence
de l esions pr e-n eoplasiques, l’ eradication de l’infection  a
Helicobacter pylori diminue le risque de survenue de cancer
m^ eme si elle ne le supprime pas.
‘‘ Seul, le traitement pre´ coce de l’infection
a` Helicobacter pylori est susceptible
de pre´ venir efficacement le cancer
gastrique’’
Indications du traitement e´radicateur
pour pre´venir le cancer gastrique
La derni ere conf erence de consensus europ eenne, dite de
Maastricht IV, a clarifi e les indications du traitement
pr eventif de l’infection  aHelicobacter pylori [11]. Il a  et e
consid er e qu’en pratique il fallait tenir compte de
l’incidence des cancers dans les pays concern es. Ainsi,
l’incidence du cancer gastrique est de 10/100 000 en
France et de 70/100 000 au Japon. Dans les pays  a
forte incidence, il paraı
ˆt utile de proposer un traitement
pr eventif syst ematique de l’infection  aHelicobacter pylori
et de mettre en place ce traitement le plus t^ ot possible
avant la survenue des l esions pr e-n eoplasiques. La situation
est diff erente pour les pays  a faible risque, comme le
France, o u il convient manifestement de s electionner les
patients  a haut risque pour leur proposer un traitement
pr eventif de l’infection  aHelicobacter pylori.
‘‘ Dans un pays a` faible risque, comme
la France, il convient de se´ lectionner
les patients a` haut risque pour leur proposer
un traitement pre´ ventif de l’infection a` Helicobacter
pylori’’
Quels sont les patients que l’on peut
conside´rer comme a` haut risque
de cancer gastrique ?
Les deux cat egories principales sont les apparent es au
premier degr e de malades ayant un cancer gastrique et les
malades ayant d evelopp e des l esions pr e-n eoplasiques de
type atrophie marqu ee m etaplasie intestinale.
Pour la premi ere cat egorie de malades, il va falloir prendre
l’habitude de rechercher syst ematiquement l’infection  a
Helicobacter pylori chez les apparent es de cancer gastrique
pour  eradiquer la bact erie lorsqu’elle est pr esente. En
pratique, cette recherche peut se faire, soit par la
gastroscopie, soit par le test respiratoire  a l’ur ee C13. La
gastroscopie avec biopsies est adapt ee aux patients  a
risque de cancer, c’est- a-dire les patients qui ont un ^ age
peu diff erent de celui du cancer index ou qui ont d epass ela
cinquantaine. Pour les autres, une simple d etection de
l’infection  aHelicobacter pylori est suffisante du fait du
faible risque de cancer et le test respiratoire  a l’ur ee C13
paraı
ˆt bien adapt
e.
Le traitement des malades ayant des l esions pr e-
n eoplasiques pose le probl eme de la d etection de ces
l
esions. En effet, on ne peut connaı
ˆtre l’
etat de la
muqueuse gastrique chez les patients qui n’ont pas eu
de biopsie lors de leur endoscopie. Cela veut dire qu’il faut
biopsier syst ematiquement les patients ayant une endos-
copie gastrique, m^ eme en l’absence de l esion macrosco-
pique  evidente. La pr esence d’une atrophie marqu ee et
d’une m etaplasie intestinale, surtout si elle pr edomine au
niveau de la partie haute de l’estomac, est une indication  a
traiter pr eventivement l’infection  aHelicobacter pylori chez
ces patients.
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‘‘ Le traitement des malades ayant
des le´sions pre´ -ne´ oplasiques pose
le proble`me de la de´tection de ces le´sions.
Il faut donc faire des biopsies syste´matiques chez
les patients ayant une endoscopie gastrique, m^ eme
en l’absence de le´sion macroscopique e´vidente’’
D’autres cat egories de patients constituent une indication
au traitement pr eventif de l’infection  aHelicobacter pylori :
les malades ayant eu une gastrectomie partielle pour cancer
et les sujets issus de pays  a forte incidence de cancer (pays
asiatiques ou d’Am erique du Sud). L’ eradication pr eventive
de l’infection  aHelicobacter pylori chez les malades sous IPP
au long cours a  et e recommand ee dans la conf erence de
Maastricht. Cette recommandation repose sur le fait que le
traitement par IPP favorise le d eveloppement de la gastrite
atrophique chez les malades ayant une infection  a
Helicobacter pylori et qu’il a  et e montr equel’ eradication
pr eventive r eduisait le d eveloppement de cette atrophie.
Cependant, chez cette cat egorie de patients, il n’y a pas de
preuve d efinitive d’un b en efice r eel en mati ere de
pr evention du cancer.
Conclusion
L’infection  aHelicobacter pylori augmente tr es claire-
ment le risque de cancer gastrique. L’ eradication de
Helicobacter pylori r eduit le risque. Son  eradication
pr eventive est recommand ee en France chez les patients
a haut risque de cancer, notamment chez les apparent es
du premier degr e de malades ayant un cancer gastrique
ou les malades ayant d ej ad evelopp edesl esions pr e-
n eoplasiques.
Conflits d’int er^ ets : Consultant pour Aptalis. Investigateur
principal (Pylera). Rapports d’expertises, conf erences pour
Aptalis. Conf erences pour Mayoly Spindler. &
Re´fe´rences
Les r ef erences importantes apparaissent en gras
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Take home messages
&Helicobacter pylori est la cause de 75 % des cancers
gastriques.
&L’ eradication pr eventive est efficace.
&En France, la recherche et le traitement pr eventif
d’Helicobacter pylori doivent ^ etre propos es aux patients
a haut risque de cancer (apparent es du premier degr ede
malades ayant un cancer gastrique, malades ayant des
l esions pr e-n eoplasiques).
&Le test respiratoire  a l’ur ee marqu ee peut ^ etre utilis e
pour le d epistage de l’infection chez les sujets jeunes et
asymptomatiques.
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HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
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