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Grenoble 18 Octobre 2012 Qu’est ce que la recherche translationnelle ? Exemple du développement d’une technique rapide de mesure de l’insulinorésistance cardiaque chez l’homme Gilles Barone-Rochette Urgences & Soins Intensifs et imagerie Cardiologiques - Pôle CVT- CHU de Grenoble Laboratoire d’Etude de Radiopharmaceutiques - Inserm U 1039 Translational Research Translational research describes the steps between a fundamental discovery and its application in clinical medicine. Bedside Bench Bedside Les difficultés Le système académique favorise les personnalités indépendantes et compétitives Bon je résume les étapes pour faire de la recherche : Première année de med ECN M2 ACC Poste Hospitalier …. Les difficultés Ceci se retrouvera au plus haut niveau Publications Brevets Fonds… L’appartenance au groupe Les autres difficultés Demande dans les services cliniques finances temps et de l’attention aux missions de recherche et académique La recherche interdisciplinarité prend du temps pour rassembler et nécessite des ressources Les problèmes humains et d’« affect » Pourtant … Problème Clinique Recherche fondamentale Recherche Clinique et Application clinique Les cliniciens Les « scientifiques » Les cliniciens Un besoin Physiopathologie Expérience Coût Intérêt Faisabilité… Mathématique Physique Biologie Ingénierie Informatique Recherche animale Industriels …. Réponse adaptée au besoin Études cliniques Phase I, II, III, IV : la pratique Coût Pourtant … Zerhouni EA. JAMA. 2005;294:1352-358 La recherche translationnelle en imagerie cardiovasculaire au CHU et à l’université de Grenoble Problème Clinique Recherche Pré-clinique Recherche Clinique et Application clinique Problème rencontré dans la pratique clinique courante Choix de l’imagerie Choix des sciences Constitution d’une équipe Feuille de route (financement…) Evaluation frq des progrès Étude clinique L’équipe +++ Chercheurs de niveau doctoral Les personnes formées pour le travail appliquée Planification de la recherche, l'analyse mise en œuvre, la gestion des données, l'analyse des résultats, les rapports Médecins cliniciens Recrutement, la planification, le maintien de relations sur le terrain La communication est primordiale pour faciliter la translation To decrease traditional disciplinary, departement and other artificial barriers Proximity of research labs and patient-care units Medical journals must facilitate access and understanding of new knowledge Health researchers must communicate to researchers and practitioners Clinical and Translational Science Awards Encourages the development of young scientists interested in clinical research and translation - Health profession teachers should emphasize transitional processes Conferences, symposia, teachings and experiences specific of this issue. To expedite the formation of new research teams of the future. Zerhouni EA. N Engl J Med. 2005;353:1621-3 Zerhouni E. Science. 2003;302:63-72 Développement d'une technique rapide de mesure de l'insulinorésistance chez l'homme avec un traceur du transport du glucose marqué à l’Iode 123 : le 6-Déoxy-6-Iodo-D-Glucose Problème clinique Le diabète : Une épidémie mondiale 53.2 64.1 +21% 28.3 40.5 +43% 24.5 44.5 +81% 16.2 32.7 +102% 10.4 18.7 +80% Monde 2007 = 246 millions 2025 = 380 millions Augmentation + 55% 46.5 80.3 +73% 67.0 99.4 +48% Diabetes Atlas, 3rd edition, IDF 2006 L’insulinorésistance au cœur du problème Transport du Glucose Insulino-résistance Insuline x x Translocation Pool intracellulaire de transporteurs glucose glucose Membrane plasmique Métabolisme intracellulaire L’insulinorésistance au cœur du problème IR 7 à 8 ans Diabète de type 2 Obésité 171 millions diabétiques 1,7 milliards surpoids dont 312 millions obèses Atteintes cardiovasculaires Athérome Infarctus du myocarde Insuffisance cardiaque IASO 2008, ADA 2007, OMS 2006, Alfediam 2006 Concept : imagerie du risque cardiovasculaire Obésité ou syndrome métabolique IR Diabète de type 2 Prévention cardiovasculaire IR Prévention cardiovasculaire Diabétique avec Complication CV ACCORD ADVANCE VADT Relation Important IR et Insuffisance cardiaque L’insuffisance cardiaque est un problème majeur de santé publique Guidelines for the diagnosis and treatement of acute and chronic heart failure European Heart Journal 2008; 29: 2388-2442 Witteles et al JACC 2008;51:93–102 Méthodes de mesure de l’insulinorésistance • Clamp euglycémique hyperinsulinémique, méthode de référence HOMA La spectroscopie par RMN et le (13C)-glucose la TEP avec le FDG 3-O-Méthyl-Glucose (3-OMG), traceur de référence du transport du glucose. Cependant, aucune de ces méthodes n’a trouvé une application clinique quotidienne du fait de la difficulté de mise en œuvre de ces techniques Le développement d’une telle technique peut être considéré comme un enjeu des technologies pour la santé INSERM U-1039 Développement de Radiopharmaceutique bioclinique pour étudie des processus physiologiques, biochimiques et moléculaires in vivo Complémentaire des techniques d'imagerie plus morphologiques (radiologie,ultrasons ou l'IRM) Recherche translationnelle Foremost advantage of nuclear imaging Sadeghi et al. J Nucl Med 2010;51:51S–65S La recherche Pré-clinique 6-Déoxy-6-Iodo-D-Glucose (6-DIG) Analogue iodé du glucose (123I) Rayon (1/2 vie 13.3h) In vitro validé comme traceur pur du transport du glucose CH 2I O OH OH HO OH 6 -D IG Henry C et al. Nucl Med Biol. 1997 ; 24 : 99-104 Henry C et al. Nucl Med Biol. 1997 ; 24 : 527-534 6-DIG : Appréciation in vivo de l’insulinorésistance Control mice Diabetic mice Perret P et al. Diabetes Metab Res Rev. 2003 ; 19 :306-312 6-DIG : Appréciation de l’insulinorésistance non invasive par imagerie nucléaire Insulinorésistance : - Évaluation par -caméra - Cinétique tissulaire et sanguine - Modèle mathématique multi compartimental Briat A et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 ; 34 : 1756-1764 Analyse Compartimentale Modélisation mathématique permettant la compréhension et d’interprétation des phénomènes physiologiques. Elle repose sur une décomposition de ces phénomènes en processus élémentaires (transport, excrétion, métabolisme…). kij j i kji Compartiment : quantité de substance caractérisée par une cinétique uniforme, reconnaissable et discernable, de transformation ou de transport (Atkins, 1973). La recherche clinique Le transfert de la technique chez l’homme Étude de tolérance et de faisabilité, monocentrique, de phase I et IIa Objectif principal Evaluer la tolérance de la technique de mesure de l’insulinorésistance par scintigraphie avec le 6-DIG chez des volontaires sains et chez des diabétiques de type 2 Objectifs secondaires Évaluer la faisabilité de la technique de mesure Évaluer la reproductibilité de la technique de mesure Étudier la pharmacocinétique du 6-DIG Évaluer l’efficacité du 6-DIG pour la mesure de l’insulinorésistance chez des diabétiques de type 2. Les difficultés surprises L’hypoglycémie induite Modèle animal Test d’injection programmée d’insuline validé chez l’homme Références: Erturk E et al. Clin Endocrinol Metab, 1998 Nye EJ et al. J Neurol Endocrinol, 2001 L’iode et la thyroïde H24 Solution : Comprimés de l’Iodure de potassium Résultats 1ère Partie 1 : Etude de phase 1 Objectif principal -Safety = RAS -Dosimétrie = 3 à 4 mSv Pharmacocinétique, biodistribution et élimination: Fixation non spécifique d’organe (sauf organe d’élimination), décroissance progressive et élimination urinaire 2ème Partie : Mesure de l’index d’insulinorésistance Cardiaque Mesure de l’Index IR cardiaque Rester ouvert aux « autres sciences » … 3ème Partie : Optimisation du traitement des données L’ANALYSE FACTORIELLE Collaboration INSERM U678 , Laboratoire d' Imagerie Fonctionnelle, La Pitié Salpêtrière Volontaires sains Diabétique de Type 2 Perspectives Intérêt médical Meilleure compréhension des liens physiopathologiques entre l’insulinorésistance, l’obésité, diabète et complications cardiovasculaires pour permettre leur meilleure prise en charge Impact socio-économique Dépistage précoce Coût moindre pour la société avec un gain en terme de santé publique Insulinorésistance Ischémie cardiaque Conclusion La recherche translationnelle sur le 6-DIG, radiopharmaceutique traceur du transport du glucose, se poursuit. La recherche translationnelle : - Nouvelle approche avec haut potentiel scientifique - Mais difficile aussi Changements culturels Management +++ Expérimentation
