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Résistance
à l’insuline :
aspects moléculaires
et diagnostic
L’
insulinorésistance est l’une des caractéristiques du diabète de
type 2 et de l’obésité. Elle se caractérise par un défaut d’action de
l’insuline sur ses principaux tissus cibles, le muscle squelettique
(captage de glucose) et le foie (production de glucose). Lorsque les
besoins en insuline ne sont pas compensés par une augmentation de l’insulinosécrétion, une hyperglycémie se développe. Une anomalie du métabolisme des
adipocytes a également été impliquée dans l’intolérance au glucose. En effet,
il a été clairement établi, ces dernières années, que les acides gras et des cytokines libérés par l’adipocyte jouaient un rôle crucial dans l’insulinorésistance.
L’objectif du présent dossier est de présenter les principales méthodes pour
évaluer l’insulinorésistance en pratique clinique et de discuter de deux facteurs
impliqués dans le défaut d’action de l’insuline sur ses tissus cibles, les acides
gras et une cytokine, l’adiponectine.
Le Pr André Scheen décrit les principales méthodes pour évaluer l’insulinorésistance en pratique clinique, allant des mesures les plus simples – insulinémieglycémie à jeun – aux plus compliquées – clamp euglycémique hyperinsulinémique
pour mesurer la sensibilité à l’insuline, clamp hyperglycémique pour quantifier
la sécrétion d’insuline. Idéalement, la mesure de l’insulinosensibilité doit être
complétée par une évaluation de l’insulinosécrétion, de façon à avoir une vue
d’ensemble intégrée des mécanismes contrôlant l’homéostasie glycémique.
Généralement, les tests dynamiques donnent plus d’information qu’une simple
mesure de l’insulinémie-glycémie à jeun. Un certain nombre de méthodes utilisant les techniques de modélisation, en particulier le “HOMA”, permettent
de déterminer si le diabète ou l’intolérance au glucose administré par voie
orale résulte d’une insulinorésistance ou d’un déficit insulinosécrétoire, mais
ces méthodes ne sont pas “quantitatives”. Ce sont les techniques de clamp
qui sont les méthodes de référence, mais elles ne sont utilisables que sur un
petit nombre de sujets et dans le but d’une recherche expérimentale. Le choix
des méthodes doit être fait en fonction des objectifs fixés – pratique clinique
versus recherche expérimentale – et de la faisabilité.
Le Dr Frédéric Fumeron décrit ensuite la biologie de l’adiponectine, une cytokine qui agit sur le métabolisme du glucose et des acides gras et qui a globalement des propriétés insulinosensibilisatrices et anti-athérogènes. La découverte
récente de cette molécule sécrétée par les adipocytes, puis la caractérisation de
ses récepteurs ont éclairci son mécanisme d’action. Cette “hormone” constitue
sans aucun doute une cible thérapeutique importante pour traiter le diabète,
l’obésité et d’autres pathologies accompagnées d’insulinorésistance.
Le Pr Jean Girard aborde enfin le rôle des acides gras dans l’insulinorésistance.
On sait depuis plus de 40 ans qu’un excès d’acides gras conduit à un défaut
d’action de l’insuline sur le muscle squelettique, mais les mécanismes mis en
jeu ont fait l’objet de nombreuses controverses. Lorsque le cycle glucoseacides gras a été décrit par Sir Philipp Randle en 1963, le mécanisme impliqué
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était une simple compétition entre substrats. Lorsque les acides gras étaient
présents en excès dans la circulation, ils remplaçaient le glucose comme
substrat énergétique des muscles, ce qui conduisait à une hyperglycémie et
à une intolérance au glucose. Le cycle de Randle a été réévalué récemment
chez l’homme en utilisant des méthodes modernes d’analyse du métabolisme
(résonance magnétique nucléaire). Il a été clairement démontré que le mécanisme par lequel l’excès d’acides gras interférait avec le métabolisme musculaire du glucose mettait en jeu un défaut de signalisation insulinique et non
une simple compétition de substrats. De plus, l’excès d’acides gras interfère
avec les deux autres tissus impliqués dans l’homéostasie du glucose, le foie et
le pancréas endocrine. Les acides gras fournissent les co-facteurs nécessaires
au fonctionnement de la néoglucogenèse ; ils participent ainsi au maintien
d’une hyperproduction de glucose et atténuent les effets de l’insuline sur ce
tissu. Enfin, l’excès d’acides gras à long terme a une action néfaste sur les
cellules des îlots de Langerhans. Par leurs effets apoptotiques, ils réduisent
la masse des cellules et font passer les patients d’un état d’intolérance à un
diabète établi.
J. Girard
Institut Cochin, CNRS UMR 8104, INSERM U567,
université Paris-V, département d’endocrinologie, Paris.
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