réseau virus et greffe
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FAUT-IL SUIVRE LES INFECTIONS HHV6 APRÈS TRANSPLANTATION? RÉSEAU VIRUS ET GREFFE 1ère Journée scientifique, 20/01/2017 BM IMBERT-MARCILLE Laboratoire de Virologie, CHU Nantes L Herpesvirus Humain de type 6 • Découvert en 1986 • Famille des Herpesviridae • Virus ADN, enveloppe avec glycoprotéines virales • sous-famille des beta-Herpesvirinae, genre Roseolovirus • Deux espèces avec tropisme cellulaires différents : A et B • Primoinfection/latence/réactivations • Transmission par contact étroit (voie oro-pharyngée à partir de la salive +++) • Très largement répandu dans la population (séroprévalence > 90%), acquisition dans la première enfance Persistance virale • Deux modes: latence virale et intégration au chromosome cellulaire • Latence virale « classique »: • Génome sous forme d épisome • Lymphocytes CD4, progéniteurs CD34+ • Formes intégrées au chromosome (CI-HHV6) • Toutes les cellules nucléées y compris cellules germinales • 1% de la population • Transmises à la descendance Morissette et al., J Virol 2010 Pouvoir pathogène chez l’immunocompétent et réponse immune • Primoinfection entre 6 et 18 mois (HHV6-B): exanthème subit (roséole infantile) • Neurotropisme plus marqué avec les espèces A • Chez l’adulte immunocompétent, potentiellement impliqué dans: • Sclérose en plaque, Syndrome de fatigue chronique, sarcoïdose, syndrome de Sjögren • Myocardites • Certaines formes d’épilepsie • Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse avec hyperéosinophilie (DRESS syndrome) • Angor (CI-HHV6) ? • Réponse immune: • À prédominance cellulaire: CTL, NK • Epitopes restant mal caractérisés • Capacité d échappement viral à l immunité (immunosubversion): diminution HLA classe I, infection des CD4+, modulation cytokinique (analogues viraux de cytokines) Chez le sujet immunodéprimé « Symptômes » avérés • Fièvre • Rash cutanés • Cytopénies, retards à la sortie d’aplasie (HSCT) • Encéphalites, dysfonctionnements cognitifs • Hépatites, pneumopathies, rétinites Symptômes/associations hypothétiques • GvH (HSCT) • Gastoentérites, colites • Sévérité accrue d’autres infections opportunistes (CMV, aspergillus…) Le diagnostic virologique • Sérologies: pas en routine (très peu de kits commercialisés, non agréés par CE ou FDA pour le diagnostic) • Diagnostic moléculaire +++ • Recherche ADN viral par PCR temps réel: • En quantitatif dans le plasma ou sang total: nbre copies (en log10) par ml ou pour 106 WBCs • En qualitatif sur LCR, LBA, biopsies (! si infiltrats lymphocytaires) • En évaluation: recherche des transcrits viraux dans le sang périphérique • À évoquer si CV élevée (> 5- 6 log/ml) et stable • A confirmer ? sur follicules pileux 9 charge virale HHV-6 (log/ml sg total) • Cas particulier du CI-HHV6 8 7 6 5 Patient A 4 Patient B 3 2 1 0 0 8 15 21 28 35 42 49 Jours post-greffe 56 90 120 150 Traitements antiviraux • Mêmes molécules et doses que pour CMV en traitement curatif • Pas d études randomisées ou à grande échelle • Efficacité gcv montrée in vivo: • Diminution de l excrétion salivaire (Ljungman et al., BMT 2007) • Diminution de la charge virale sanguine (Duléry et al. 2012) • Pour le traitement des encéphalites (Zerr et al., J Clin Virol 2006) Définitions Fréquence et gravité des infections HHV6 en fonction du type de transplantation • Transplantations d’organes solides • Peu de données sauf en greffe hépatique (augmentation infections CMV et formes sévères d’hépatite C) • Prophylaxie systématique des infections CMV par v-gcv chez les patients à risque => peut modifier fréquence/présentation infections HHV6 • Pouvoir pathogène limité +++ • Allogreffes de CSH • 40 à 60% des patients (autogreffes : idem) • HHV-6B dans la grande majorité des cas • Le plus souvent 1er mois après la greffe Facteurs de risque après allo-HSCT Présentations clinico-biologiques particulières • Atteintes SNC • Plus fréquentes après greffe sang placentaire +++ • Encéphalites limbiques • Episodes de confusion • Réactivations avant la sortie d’aplasie • augmentation durée aplasie, augmentation besoins en PSL • Acrcroissement mobidité • Association controversée avec GvHD • Surtout observée dans études rétrospectives • Plutôt en lien avec augmentation immunosuppression… • Accroissement de la sévérité de la GvHD En pratique quotidienne… • Faut-il faire un suivi biologique systématique? Si oui, avec quels marqueurs? • Faut-il administrer des antiviraux? Dans quelles indications? Selon quelles modalités? • Quand évoquer la présence de CI-HHV6? Comment le confirmer? Quelles conséquences pour la prise en charge du patient? Eléments de réflexion • Le diagnostic d une infection active • Définie par la présence d ADN viral dans le sang périphérique • Notion de seuils (issus des données obtenues pour CMV et EBV, à moduler en fonction de la méthodologie au sein de chaque centre) • CV< 3 log/ml sang et stable: possible détection de génome latent • CV 3-6 log/ml sang: infection active • CV > 6log/ml sang et stable: probable détection de CI-HHV6 • Les modalités du suivi: • Suivi systématique: • Intérêt si doit permettre d initier sur un traitement préemptif (aucune données dans littérature) • À limiter aux patients à risque: sang de cordon?, ttmt myéloablatif?, GvH? Greffes haploidentiques? • Fréquence?: à débuter dès la première quinzaine post-greffe, quelle durée? • Diagnostic sur signes d appels • Le traitement antiviral • très peu de données • Calqué sur la prise en charge des des infections à CMV • Concerne surtout les formes sévères, notamment encéphalites (ganciclovir ou foscavir) • Place d’un traitement préemptif? Point sur les pratiques en 2017 dans 21 centres français (non exhaustif) • Après transplantation organe solide: pas de suivi (sauf greffés hépatiques enfants à Paul Brousse) • Après allogreffe de CSH : trois possibilités • Pas de suivi : diagnostic sur signes évocateurs notamment dans le premier mois suivant la greffe (rash cutané, cytopénies, encéphalites) • Amiens, Bordeaux, Grenoble, Limoges, Marseille (pédiatrie), APHP Necker, Rennes (adultes), Tours • Suivi systématique sur toutes les populations • Angers, Montpellier, APHP Pitié, Poitiers, APHP St Antoine, APHP St Louis • Suivi ciblé • En fonction de l’âge (tous greffons) • Adultes seuls: Lille, Lyon, Strasbourg • Enfants seuls : Clermont-Fd, Nantes, Rennes, Toulouse • En fonction du greffon : greffons placentaires et greffes haploidentiques: • Clermont-Fd, Nantes, St Etienne, Toulouse Conditions du suivi et attitude thérapeutique • Fréquences et durées si suivi infections HHV6 • Tous les centres: 2 à 4 fois au cours des 4 - 6 premières semaines • Suivi prolongé si: PCR positive et/ou GvH et/ou greffon placentaire et/ ou signes évocateurs… • Attitudes thérapeutiques • Pas de traitement prophylactique • Traitement préemptif (3 centres) • si CV > 5 log/106 cellules ou si augmentation précoce de la CV • Si CV > 4 log/ml et contexte à risque (haplo/cordon) • Si 2 CV > 3 log/ml à 1 semaine d’intervalle • Traitement curatif : • Si encéphalite +++: tous les centres • Si signes associés + CV élevée ou en augmentation : discuté au cas par cas « Take home messages » • Ce qui est acquis: • Les infections HHV-6 sont fréquentes (très fréquentes après greffe de cordon) mais rarement très sévères • Les encéphalites HHV6 requièrent un traitement antiviral • L observation d une forte charge virale (> 5-6 log) doit faire évoquer la présence de CI-HHV6 • Ce qui reste discuté: • Intérêt pratique d’un suivi systématique en post-greffe? • initiation d’un ttmt pré-emptif • recherche de signes cliniques/biologiques associés • Bénéfice/risque d’un traitement pré-emptif (coût, choix de la molécule, effets indésirables…) • Critères de ttmt curatif en dehors des encéphalites
