Pharmacologie des traitements de l`asthme et de la - Fichier

UE : Appareil respiratoire– Pharmacologie
Date : 09/12/2011
Promo : PCEM2
Plage horaire : 16-18 h
Enseignant : Pierre-Olivier Girodet
Ronéistes :
Paul Mathio : [email protected]
Palina Dzeraviashka : [email protected]
Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique. Corticoïdes systémiques
I. Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique
1. Rappels en physiopathologie
1.1 Asthme
1.2 BPCO
2. Classes pharmacologiques
2.1 Bronchodilatateurs
2.1.1 β2-mimétiques
2.2.2 Anticholinergiques
2.2 Anti-inflammatoires
2.3 Associations fixes brochodilatateurs-anti-inflammatoires
3. Particularités de l'inhalation
4. Conclusion
II. Corticoïdes systémiques
1. Introduction
2. Mécanismes d'action et effets pharmacodynamiques
3. Pharmacocinétique
4. Indications
5. Modalités de traitement
6. Effets indésirables et prévention
7. Conclusion
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I. Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique
L'objectif du cours est d'avoir une première idée sur les mécanismes d'action des médicaments, sur leurs
effets pharmacodynamiques (ce qui revient au même, la pharmacodynamie étant l'étude des mécanismes
d'action des médicaments), sur leur efficacité, mais aussi leurs risques car ceux-ci existent même pour les
traitements qu'on administre par voie inhalée. Pour les traitements inhalés, il n'y a pas vraiment de contreindications, mais il faut connaître un certain nombre de précautions d'emploi qui sont importantes. On
verra donc les différentes classes des médicaments qu'on utilise aujourd'hui (les bronchodilatateurs, les
corticoïdes), et qu'on administre par voie locale, inhalée ou systémique, c'est-à-dire orale ou intra-veineuse.
On va donc voir les bronchodilatateurs et les corticoïdes inhalés dans un premier temps.
1. Rappels en physiopathologie
Le but est d'avoir quelques idées fortes sur les maladies en cause.
1.1Asthme
Si on doit comprendre la maladie asthmatique, on doit comprendre les caractéristiques qui s'en
dégagent. Il s'agit d'une part d'une inflammation des voies aériennes qui se crée sur le long terme, c'est-àdire plusieurs années. Chez certains sujets, on administre quelques traitements de temps en temps,
d'autres prennent les traitements tous les jours, ces traitements étant parfois lourds dans les asthmes les
plus sévères. En tout cas, la caractéristique commune à tous ces patients est la réaction inflammatoire.
L'inflammation est souvent une définition par défaut, on ne connaît pas la cause de la maladie, mais on
sait que ce n'est pas lié à une infection, à un cancer, à un problème vasculaire, et ce n'est pas une maladie
iatrogène non plus. Il y a néanmoins un facteur de risque commun pour beaucoup d'asthmatiques, mais
pas pour tous, et c'est le fait d'être allergique à des pneumallergènes (les plus fréquents sont les acariens,
les pneumallergènes de la poussière, les pollens, les phanères de chat(++), de chien, le latex qui donne des
asthmes très sévères si on en inhale les particules, les moisissures). Cette inflammation d'origine allergique
est régulée par les IgE. Cette première caractéristique est fondamentale.
La deuxième caractéristique, c'est une tendance à la contraction des bronches. Cette contraction des
bronches peut être mesurée lors des explorations fonctionnelles respiratoires, elle peut être soit au niveau
des petites voies aériennes (distale), soit au niveau des grosses voies aériennes (proximale).
Une troisième caractéristique qui est proche de la contraction est l'hyperréactivité bronchique
(tendance des bronches à se contracter de manière excessive en réponse à des stimuli physiques,
chimiques, biologiques). Cette hyperréactivité bronchique peut être mesurée chez l'homme par le test à la
métacholine (test de provocation bronchique par la métacholine). Pour faire le diagnostic d'une
hyperréactivité bronchique, on inhale des concentrations croissantes de métacholine, chez les
asthmatiques, les bronches se contractent, le VEMS chute pour des concentrations faibles de métacholine.
La PD20 est la concentration de métacholine qui fait chuter de 20% le VEMS. Plus la PD20 est faible, plus
l'hyperréactivité bronchique est forte.
La quatrième caractéristique de l'asthme est le remodelage des voies aériennes qui survient surtout chez
les asthmatiques sévères, mais peut survenir aussi dans les cas moins sévères, avec une modification de
l'architecture des bronches au niveau histologique. Notamment, il y a une augmentation de la taille du
muscle lisse bronchique.
Au total, ces quatre mécanismes physiopathologiques provoquent ce qu'on appelle une obstruction
bronchique qui se manifeste cliniquement par des épisodes de gêne respiratoire, parfois par de la toux etc.
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1.2 BPCO
La BPCO, la bronchopneumopathie chronique obstructive, est une maladie qui cliniquement peut avoir
un certain nombre de similitudes avec l'asthme, mais son mécanisme n'a rien à voir. Il y a essentiellement
un facteur de risque qui est le tabac. Il y d'autres facteurs, professionnels notamment, mais il faut surtout
retenir que la BPCO est liée au tabagisme. Elle apparaît à partir des 10 années tabac (ou 10 paquets/année),
c'est soit un paquet par jour pendant 10 ans, soit 2 paquets par jour pendant 5 ans etc. Donc, si on
commence à fumer à 12 ans, on peut très vite avoir une BPCO qui se développe. Elle se développe de plus
en plus chez les femmes, avant, c'était une maladie à prédominance masculine, maintenant, les
adolescentes fument autant que les adolescents. La maladie apparaît au-delà de 40 ans, maintenant, les
hommes et les femmes sont affectés, il y a même une tendance vers une prédominance féminine.
La fumée de cigarette exerce les effets délétères sur tout le poumon, avec des lésions qui sont souvent
irréversibles. On a un rétrécissement des voies aériennes, des fibroses, et surtout une destruction de la
périphérie de l'arbre bronchique (alvéoles pulmonaires) ce qui se caractérise ensuite par ce qu'on appelle
l'emphysème.
On a également une réaction anormale de l'organisme face à l'agression que constitue le tabac
qui se traduit par une hypersécrétion du mucus, on a donc les symptômes d'une bronchite chronique qui en
découle (on tousse et on expectore de manière fréquente, au moins 3 mois par an pendant au moins 2
années consécutives).
2. Classes pharmacologiques
On a vu que dans ces deux maladies, il y avait une inflammation, une contraction des bronches qui est
différente dans l'asthme et dans la BPCO, mais dans le cadre de la thérapie, on a à peu près les mêmes
outils, les mêmes molécules, les bronchodilatateurs et les anti-inflammatoires.
Dans les bronchodilatateurs, on a deux classes, l'une agit sur le système adrénergique, l'autre sur le
système cholinergique. Les β2-mimétiques sont les agonistes du système adrénergique, et l'autre classe
représente les antagonistes des récepteurs du système cholinergique, les anticholinergiques. Les
mécanismes d'action sont différents, mais au final, on obtient une dilatation des bronches. Entre ces deux
classes, il y a une différence en termes d'efficacité, en termes de tolérance.
Pour les anti-inflammatoires, on ne parlera que des corticoïdes inhalés qui représentent le traitement
de fond de référence dans l'asthme.
En ce qui concerne les associations fixes entre les bronchodilatateurs et les anti-inflammatoires, ce sont
les molécules très vendues en France, toutes spécialités confondues, elles occupent la 3ème place parmi les
médicaments les plus prescrits et les plus remboursés. Cette prescription est probablement trop
importante par rapport aux indications de l'AMM.
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2.1 Bronchodilatateurs
2.1.1 β2-mimétiques
Ils sont aussi appelés les β2-agonistes, les bronchodilatateurs β2 adrénergiques.
Action au niveau cellulaire
On a ici une cellule musculaire
lisse bronchique. Dans les parois
bronchiques, on a les différentes couches :
l'épithélium, la membrane basale, la
couche sous la membrane basale, tout cela
constitue la muqueuse, et enfin, la couche
musculaire lisse.
Au niveau de la surface de ces
cellules musculaires lisses bronchiques, se
trouvent les récepteurs β2 (en bleu) qui
sont les récepteurs à 7 domaines
transmembranaires, avec une partie
extracellulaire, une partie membranaire et
une partie intracellulaire. Ce sont les
récepteurs couplés à la protéine G, mais
aussi à d'autres molécules, comme l'adénine cyclase. Il y a aussi des canaux ioniques couplés à ces
récepteurs β2.
Une fois que l'agoniste β2 adrénergique se fixe sur son récepteur spécifique, il va y avoir une
production de l'AMPc (cyclique) à partir de l'ATP par l'adénine cyclase.
Ensuite, on a l'activation des protéine-kinases qui phosphorylent d'autres protéines, soit des PKA
(protéine-kinases A), soit des PKG. Après, on a deux types de voie (version simplifiée) : soit une diminution
de l'interaction entre l'actine et la myosine, soit une diminution de concentration de calcium intracellulaire
qui joue un rôle très important dans les phénomènes de contraction. Cela entraîne une relaxation.
Molécules commercialisées
Ci-contre sont listées les molécules de courte durée
d'action. Parmi elles, on doit impérativement connaître
le salbutamol (la Ventoline® est son nom commercial le
plus connu, les autres noms commerciaux ne sont pas à
retenir). Ensuite, on doit connaître la terbutaline,
connue sous le nom commercial de Bricanyl®. Le
fénotérol est utilisé avec un anticholinergique,
l'ipratropium bromure qu'on reverra, il n'est pas très
important de le retenir. Ces molécules peuvent être
administrées plusieurs fois par jour, il s'agit d'un traitement de crise, de secours, de gêne respiratoire qu'on
utilise à la demande (à la différence des traitements de fond qu'on doit utiliser tous les jours de manière
systématique qu'on aille bien ou non). Leur durée d'action est de 3-4 heures. En pratique, on met sur
ordonnance « une bouffée à la demande jusqu'à 6-8 bouffées par jour maximum ». Si le sujet en prend
davantage, 10-15 bouffées par jour, cela veut dire que sa maladie n'est plus contrôlée du tout, et il faut
donc administrer un traitement de fond. Il n'y a pas d'indication à l'heure fixe.
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Quand on a un asthmatique en face de nous, il n'est pas toujours facile de savoir quels sont ses
symptômes à domicile. En plus, les patients peuvent minorer ou majorer leurs symptômes. On a néanmoins
un moyen assez fiable de savoir où en est le patient de sa maladie : de demander combien de bouffées de
Ventoline® il prend par jour, par semaine ou par mois. Entre un sujet qui prend 3-4 bouffées tous les jours,
voire toutes les nuits, et un autre qui en prend une par mois ou qui n'en a pas pris depuis 6 mois, on peut
dire que dans le premier cas, la maladie est symptomatique, gênante, et que dans le deuxième cas, elle est
tout à fait contrôlée. Le nombre de bouffées par jour est un premier signe. Le deuxième signe est le
nombre de flacons, le nombre de renouvellements de l'ordonnance. Un flacon tous les 3 mois est un signal
d'alarme (un flacon= 100 bouffées de Ventoline®), cela veut dire que le sujet est symptomatique.
Ici, on a les molécules de longue durée d'action qui vont
dilater les bronches d'une manière chronique, c'est un
traitement de fond. On les utilise pour les patients les plus
symptomatiques, on a différents degrés de sévérité de
l'asthme, dans l'asthme le moins sévère, on a juste besoin
d'un peu de Ventoline® de temps en temps, dans les cas
les plus sévères, on met en route un traitement de fond, les
corticoïdes inhalés dans un premier temps, dans un second
temps, si cela ne marche plus, on rajoute ces
bronchodilatateurs de longue durée d'action.
On donne soit des formes inhalées, soit des formes
orales. Il faut connaître les DCI de ces molécules, mais pas
leurs noms commerciaux.
Le formotérol est le premier médicament à connaître, il
a beaucoup de noms commerciaux car il est tombé dans le
domaine des génériques.
Le salmétérol est le deuxième médicament à connaître. Ensuite, les formes orales qui étaient
très prescrites il y a 10-15 ans, sont peu utilisées aujourd'hui car elles entraînent le plus d'effets
indésirables. La tolérance est bien meilleure pour les formes inhalées.
Les deux molécules citées sont proches l'une de l'autre (LP= à libération prolongée), ce sont les
comprimés qui sont à manier avec beaucoup de précaution car beaucoup d'effets indésirables, et
notamment cardiaques.
Leur durée d'action est de 12 heures, avec un délai d'action différent selon les produits : pour le
formotérol, il est inférieur à 1 minute, pour le salmétérol, il faut 15 minutes pour que l'effet soit ressenti par
le patient. On en prend matin et soir.
Effets indésirables (communs aux molécules de longue et de courte durée d'action)
On peut avoir des tremblements des extrémités, surtout des mains, des crampes musculaires liées à
une fixation sur les muscles. Surtout, on a une fixation du médicament sur les récepteurs β1 du muscle
cardiaque (les molécules ne sont pas complètement spécifiques), notamment à forte dose (plusieurs
bouffées par jour), on peut avoir une tachycardie (plus de 100 battements par minute) qui se traduit pour
le patient par des palpitations. On peut aussi avoir des céphalées, des bronchospasmes paradoxaux
(marqués dans le VIDAL, dans d'autres livres car ils ont été décrits, mais il est difficile de savoir s'ils sont liés
à la maladie elle-même ou bien à un effet inattendu, paradoxal du médicament), une hyperglycémie et une
hypokaliémie (à forte dose).
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Précautions d'emploi
Une notion qu'il est très important d'avoir, c'est qu'il n'y a PAS DE CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES,
hormis l'allergie à un des composants, à des excipients. Il n'y a pas non plus de contre-indication pendant la
grossesse et l'allaitement (chez une femme asthmatique enceinte, on a intérêt à prendre sa crise d'asthme
en charge rapidement car si elle perdure, si elle s'aggrave, on a un risque pour la mère, mais aussi un risque
pour l'embryon ou le foetus). Même si on a tendance à ne pas donner beaucoup de médicaments aux
femmes enceintes, dans ce cas-là, il faut en donner rapidement.
Une nuance importante : pas d'utilisation régulière dans l'asthme sans corticoïdes (on ne peut que les
ajouter aux corticoïdes si ceux-ci ne marchent plus). Il y a des études de cohorte en cours pour savoir si
cette précaution d'emploi va changer ou non, mais tant que cette utilisation n'est pas confirmée par l'AMM,
on ne doit pas prescrire un β2-mimétique seul en traitement de fond. Par contre, pour la BPCO, l'ordre de
priorité est inversé : on a également un traitement de secours qui est le même que dans le cas de l'asthme,
et un traitement de fond. Le traitement de fond de référence de la BPCO, ce sont les β2-mimétiques de
longue durée d'action en monothérapie. Si ce n'est pas suffisant, on rajoute les corticoïdes inhalés (soit
deux molécules administrées avec deux dispositifs différents, soit utilisation d'une molécule d'association
fixe). Dans la BPCO, il n'y a pas de doute sur la sécurité des β2-mimétiques, et l'efficacité des corticoïdes
inhalés est remise en question.
Important aussi de vérifier régulièrement la technique d'inhalation chez le patient.
2.1.2 Anticholinergiques
Action au niveau cellulaire
On est ici toujours dans la même cellule
musculaire lisse bronchique. On s'intéresse
aux récepteurs muscariniques du système
cholinergique de type M2 (en rose) et M3
(en gris). C'est la famille des récepteurs à 7
domaines transmembranaires couplés à la
protéine G.
Quand on a un agoniste qui se fixe, une
autre protéine-kinase, la PKC, intervient et
provoque une contraction du muscle lisse
bronchique. L'acétylcholine est l'agoniste le
plus fréquent, naturel, la métacholine en
est un autre, à 16 mg de métacholine, on
aura tous des symptômes qui ressemblent
à ceux de l'asthme, mais pour une
personne asthmatique, cette contraction va
survenir pour des concentrations en
métacholine beaucoup plus faibles. L'idée
est donc de donner des antagonistes de ces
récepteurs M2 et M3.
On a aussi une disctinction entre les anticholinergiques de courte durée d'acton (ipratropium bromide –
Atrovent®, utilisé assez souvent, mais moins que la Ventoline®, indiqué en traitement de secours pour une
crise d'asthme et en traitement de l'essoufflement dans une BPCO et l'asthme) et les anticholinergiques de
longue durée d'action (le tiotropium indiqué uniquement dans la BPCO - Spiriva®). Il faut connaître ces
deux médicaments, mais pas les noms commerciaux.
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Les molécules de courte durée d'action agissent pendant 4-6 heures avec un délai d'action plus
important (2-3 min) , et sont moins efficaces que les β2-stimulants. Les molécules de longue durée d'action
agissent pendant 24 heurs (1 prise par jour), avec un délai d'action de 15 min.
Il y a les précautions d'emploi, notamment chez les sujets âgés, qui ne sont pas les contre-indications
absolues.
Effets indésirables
Ce sont les effets indésirables liés au système cholinergique (l'homme de caverne qui se repose après la
chasse) : la sécheresse buccale, glaucome (hypertension dans le globe oculaire), rétention aiguë d'urines et
les difficultés pour uriner.
Ces effets indésirables indiquent qu'il y a un passage du médicament dans le sang : le poumon est un
organe richement vascularisé, il y a donc obligatoirement ce passage vers le sang (aussi pour les corticoïdes
inhalés).
Précaution d'emploi et contre-indications
Ces précautions d'emploi existent chez le sujet âgé, quand il y a une hypertrophie de la prostate
(adénome prostatique bénin très fréquent) et le glaucome à angle fermé. Il faut vérifier régulièrement la
technique d'inhalation car il existe des dispositifs différents, il faut s'assurer que le sujet a compris
comment utiliser son dispositif, notamment chez le sujet âgé, mais aussi chez le sujet jeune, et à chaque
consultation, il faut lui demander de prendre un peu de médicament devant vous.
2.2 Anti-inflammatoires
Il s'agit des corticoïdes inhalés.
Même si la technique d'inhalation
est parfaite, on n'aura que 10-40%
du médicament qui seront déposés
au niveau de la cible, c'est-à-dire
dans l'arbre respiratoire. Avec les
nouveaux dispositifs, on arrivera
peut-être à faire mieux, mais pour
l'instant, c'est tout ce dont on est
capable.
Les 60-90% restants passent dans le
système digestif : dépôt au niveau
de la cavité buccale, puis
déglutition
au
niveau
de
l'oropharynx,
passage
dans
l'estomac où il y a absorption, puis passage dans le système circulatoire digestif, arrivée dans le foie où les
enzymes vont inactiver le médicament (effet de premier passage hépatique).
Ensuite, une partie du médicament arrive dans le sang, dans la circulation générale. Il y a également un
passage vers le sang par la voie pulmonaire. Et qui dit passage sanguin, dit effets indésirables à distance,
effets systémiques (=généraux).
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Molécules à retenir
De la plus ancienne à la plus récente, on a la béclométasone, budésonide et fluticasone. Ces molécules
sont plus ou moins puissantes, et on a des équivalences de doses entre elles. La fluticasone est la plus
puissante, et la béclométasone la moins puissante. 1000 μg de béclométasone équivalent à 500 μg de
fluticasone. La béclométasone est la molécule de référence, on parle en « équivalent béclométasone ».
Ces médicaments sont la plupart du temps développés
sous forme de poudre composée de particules de plus ou
moins grande taille. Il a été démontré que quand les
particules étaient de petite taille, on avait une diminution du
dépôt dans la cavité buccale, mais une augmentation du
dépôt bronchique.
La taille qui permet la meilleure diffusion est celle de
1μm. Encore une fois, on a des équivalences de doses en
fonction de la taille de particules, par exemple 400 μg de
béclométasone à particules de 1μm équivalent à 1000 μm de
béclométasone à particules de 3 μm.
Le problème des traitements inhalés, c'est qu'il y a un nombre impressionnant de noms commerciaux
(qui ne sont pas à retenir). Le nom commercial le plus connu doit être le Becotide® (la béclométasone) ou
le Qvar® (particules de béclométasone de petite taille). Pour le budésonide, le nom commercial le plus
connu est le Pulmicort®, la fluticasone n'est pas encore tombée dans le domaine des génériques.
Ces molécules ont un effet anti-inflammatoire qui passe par les récepteurs intracellulaires. On a une
réduction de la fréquence de gêne respiratoire et du nombre d'exacerbations. L'exacerbation est le terme
commun à l'asthme et à la BPCO, il s'agit d'une aggravation de la maladie, souvent déclenchée par les
infections (un patient qui a la BPCO voit sa maladie s'aggraver s'il fait une bronchite ou une pneumopathie à
pneumocoque, il est plus essoufflé que d'habitude, ses expectorations sont purulentes), une exposition à
des allergènes (un asthmatique qui passe quelques heures dans son grenier en faisant le ménage peut faire
une exacerbation). Donc, quand on donne les corticoïdes inhalés au long cours notamment chez un
asthmatique, on va réduire le nombre d'exacerbations.
Le délai d'action est de 10 jours en moyenne (5-15 jours), effet maximal est obtenu à 6-12 semaines.
L'efficacité optimale n'est obtenue que si le malade prend son traitement comme il faut pendant plusieurs
semaines (nécessité d'observance). L'effet persiste après l'arrêt du traitement, on a une cinétique lente à se
mettre en route et à diminuer.
Effets indésirables
Ces médicaments sont bien tolérés. On a essentiellement des effets indésirables locaux. Un d'eux, qui
n'est pas grave, mais plutôt gênant, est la mycose oropharyngée à Candida (candidose). On a aussi d'autres
symptômes comme la gêne pharyngée, la voix qui se modifie, devient plus rauque, voire une dysphonie.
Pour éviter ces effets, il y un acte de prévention simple : rinçage buccal après l'inhalation (élimination du
dépôt buccal).
Les effets plus rares, mais plus graves, sont les effets indésirables généraux qui surviennent à forte dose.
On a des signes cutanés, endocrinologiques, surrénaliens et osseux. On a un amincissement cutané, des
hématomes sous-cutanés (fréquence plus importante si les corticoïdes sont administrés par voie
systémique), une insuffisance surrénalienne, voire syndrome de Cushing, une raréfaction du tissu osseux,
un retard de croissance chez l'enfant (1 cm de différence par rapport à un enfant qui n'en prend pas). La
prévention de ces effets indésirables généraux est l'utilisation de la posologie efficace la plus faible possible.
En général, on donne une certaine dose, et on vérifie tous les 3 mois, si le patient va mieux, on baisse la
posologie jusqu'à obtenir la posologie minimale efficace.
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Ceci est un schéma qui illustre le rapport
bénéfice/risque. On a une première courbe qui
représente l'effet clinique qui augmente avec
la dose jusqu'à atteindre un certain plateau.
L'effet maximal pour les corticoïdes inhalés est
obtenu entre 1000 et 2000 μg d'équivalent
béclométasone par jour. Puis, on a un risque
d'effets à distance qui augmente de manière
très importante à partir de
2000 μg
d'équivalent béclométasone par jour. Au final,
quand on cumule les deux courbes, on obtient
une courbe en cloche qui est en fait le rapport
bénéfice/risque qui est maximal pour 1000 μg
d'équivalent béclométasone par jour.
Précautions d'emploi
Il n'y a pas de contre-indications absolues. Il faut s'assurer de l'observance, du rinçage buccal, de la dose
minimale efficace. Il faut également vérifier la technique d'inhalation.
Equivalences de doses
On voit que la dose forte (pour l'adulte) au-delà
de laquelle surviennent des effets indésirables
systémiques est de 1000 μg d'équivalent
béclométasone par jour. Pourtant, les AMM de
certains
corticoïdes
inhalés
autorisent
l'utilisation de jusqu'à 4000 μg d'équivalent
béclométasone par jour. On a donc très vite de
possibles effets systémiques, notamment une
insuffisance surrénalienne causée par la
fluticasone.
On peut donner ces médicaments aux enfants à partir du moment où ils sont capables d'utiliser un
système d'inhalation, mais il faut diviser toutes les doses par 2 (une forte dose pour l'enfant est de 500 μg
d'équivalent béclométasone par jour).
2.3 Associations fixes bronchodilatateurs-anti-inflammatoires
On a les β2-agonistes de longue durée d'action qui s'associent aux
corticoïdes dans l'asthme et la BPCO. Le Seretide® est le plus connu (en
France, le 3ème médicament le plus prescrit et le plus remboursé, toutes
spécialités confondues).
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• Indication
– Asthmatiques non contrôlés par corticoïdes inhalés seuls
– BPCO avec exacerbations répétées malgré traitement bronchodilatateur continu
–
–
–
–
• Précaution d'emploi et contre-indications
Rinçage bouche après inhalation
Recherche dose minimale efficace (nécessité de dissocier)
S’assurer de l’observance
Vérifier régulièrement technique d’inhalation
3. Particularités de l'inhalation
Dans l'arbre bronchique on a plein de divisions ,et le calibre des bronches diminue vers la périphérie.
Plusieurs forces vont entrer en jeu :
•
Energie cinétique qui dépend de la vitesse et de la masse des particules
•
Gravité, la particule sédimente
•
Diffusion, ce qu'on appelle les mouvements browniens
Il est difficile de prédire à l'avance comment vont se déposer les médicaments. Il est important de
mener des études sur le dépôt bronchique lors de la genèse du médicament. On n' a pas ce genre de soucis
avec les voies orale et cutanée : on avait tendance à vouloir fabriquer des bronchodilatateurs sous forme de
comprimé, certes, la diffusion est bonne, mais on a des effets systémiques++ !
Pour l'inhalation, on retrouve plusieurs dispositifs différents :
•
Flacons aérosols doseurs (spray)
-pressurized metered-dose inhaleur (pMDI)
Le problème est que ces dispositifs nécessitent une coordination main/poumon
(inspiration en même temps que pression sur flacon). Ça peut gêner des
personnes.
•
-dry powder inhaler (DPI)
Poudres pour inhalation
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Le simple fait d'inspirer, avec ces dispositifs, déclenche la libération du produit (plus pratique que le spray).
Remarque : un même médicament peut exister sous les deux formes (spray ou poudre)
•
Nébuliseurs
La nébulisation est une voie réservée aux urgences et prescription hospitalière. En effet, on a des
doses beaucoup plus importantes (parfois 20 fois supérieures que pour les sprays). On aura donc des effets
indésirables beaucoup plus fréquents.
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Il s'agit d'une étude faite à Bordeaux qui comparait les différents systèmes. Chez 30% des patients,
on rencontre des erreurs importantes, ce qui fait que le produit n'est pas délivreé au niveau des bronches.
Les erreurs surviennent aussi bien chez les nouveaux que chez les anciens utilisateurs (problème
d'observance++).
4. Conclusion
•
Traitements inhalés
– Excellent rapport bénéfice risque
– Nécessité recherche traitement minimal
efficace
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•
Multiplicité des systèmes
– Éducation
– Vérification utilisation
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II. Corticoïdes systémiques
1. Introduction
Nous avons tous un corticoïde endogène qui est l'hydrocortisone. Il est produit par le cortex surrénalien à
partir du cholestérol.
Les corticoïdes ont des effets :
• anti-inflammatoires
• immunosuppresseurs, il y a une baisse des défenses de l'organisme qui peut expliquer une
susceptibilité accru eaux infections (virus, champignons, bactéries...)
• métaboliques
• cataboliques
• musculaires par la prise au long cours des corticoïdes
2. Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Pendant de nombreuses années, on ne savait pas comment cela fonctionnait. On utilisait les corticoïdes de
façon empirique (transmis de génération en génération de médecins). Et puis, on a découvert son
mécanisme d'action au niveau cellulaire :
•
•
Il y a un récepteur cytoplasmique aux glucocorticoïdes.
Et puis ,l'inhibition de facteurs de transcription :
– Messagers nucléaires transférant une information provenant de la surface cellulaire du
cytoplasme vers le noyau
– Liaison à l’ADN : augmentation ou diminution de la transcription des gènes
– NF-kappa B, AP-1 qui sont des facteurs de transcription pro-inflammatoires
→ In fine ,on aboutit à l'inhibition de cytokines pro-inflammatoires.
On a le corticoïde qui est lipophile, qui va se lier à un récepteur cytoplasmique. Ensuite, on a des
liaisons avec des facteurs de transcription (en bleu), qui vont pénétrer dans le noyau pour se fixer à l'ADN.
Ceci aboutit à une modification de l'expression des gènes. Finalement, traduction, synthèse de protéine et
un effet.
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Effets des corticoïdes :
• Anti-inflammatoire et immunosuppresseur
– Inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires
– Diminution de l' acide arachidonique
– Inhibition des molécules d’adhésion
– Diminutionde l'activité des cellules de la lignée blanche(polynucléaires, lymphocytes)
• Métabolique
– Augmentation de la synthèse de glucose par le foie et une diminution de son utilisation par les
organes périphériques. Ceci aboutit à une hyperglycémie (on peut avoir des diabètes corticodépendants).
– Modification de la répartition des graisses corporelles (nuque en bosse de bison)
• Catabolique
– Diminution des réserves de calcium (extrèmement important pour la contraction, vie/mort
cellulaire)
– Perte musculaire
• SNC (effets qui ne surviennent pas de manière systématique)
– Troubles d'humeur et de comportement (même pour des faibles doses!)
– Euphorie, c'est une substance dopante
– Insomnie, donc éviter de les prendre le soir
• Rein
– Augmentation de la réabsorption tubulaire du Na+
– Excrétion accrue de K+ et d'eau. On peut donc avoir des risques cardiovasculaires qui sont dus à
l'hypokaliémie (prévention++).
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3. Pharmacocinétique
L'absorption se fait au niveau digestif, avec une bonne biodisponibilité (80% pour la prednisone). Une
fois que le médicament est passé dans le sang, il se fixe à des molécules de transport comme la transcortine
(CBG : cortisone binding globulin) et l'alpha2 globuline, cependant, il n'y a pas d'application pratique au
niveau de la pharmacologie.
Le métabolisme est hépatique (CYP450 3A4), ce qui est important car il peut y avoir des interactions
avec d'autres médicaments.
L'élimination est relativement rapide.
4. Indications
• Maladies inflammatoires
– Pulmonaires :
• Cure courte: crise d’asthme (ttt de fond par voir inhalée), exacerbation de BPCO
• Sarcoïdose, fibrose
– Cutanées : urticaire, eczéma, psoriasis
– Systémiques (lupus, vascularites, Horton...)
• Cancer
– Traitement symptomatique
– Traitement anti-oedémateux en association aux médicaments anti-oedematéux (métastases
cérébrales)
• Cas particulier: hydrocortisone
– Insuffisance surrénale iatrogène à cause d'un rétrocontrôle négatif (dans ce cas, on diminue la dose
de corticoïdes et on substitue par de l'hydrocortisone).
– Substitutioncorticothérapie orale au long cours. Par exemple, dans des maladies où la surrénale
fonctionne mal.
Retenir : le Prednisone, la Prednisolone et la Méthylprednisolone
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5. Modalités de traitement
•
•
Cure courte : < 15 jours
Long cours : > 15 jours
Exemple : corticothérapie orale au long cours per os
• En général, on donne une forte dose de 1mg/kg/jour pendant 6 semaines
• Puis doses dégressives, on finira par substituer par de l'hydrocortisone
• Forte posologie
• Prednisolone (Solupred®)
Protocole d'arrêt de traitement progressif si on a un traitement long cours
– Réduction 10% dose tous les 10 jours
– A 5 mg/j d’équivalent prednisone : remplacer corticoïde de synthèse par hydrocortisone 20 mg/j le
matin
– Avant arrêt : test Synacthène® (test fonctionnel de la surrénale)
• dosage du cortisol plasmatique à 8 h le matin et 1 h après
• réponse de l'axe corticotrope normale si doublement du taux de cortisol de base ou si
cortisol > 550 nmol/lL
➢ Si normal : arrêt
➢ Si anormal : poursuivre hydrocortisone ; puis nouveau test
6. Effets indésirables et prévention
Ces effets apparaissent essentiellement pour des traitements long cours.
• Immunosuppression
– Réactivation de la tuberculose, mycose, parasitose (anguillulose),
virose (zona, herpès)
• Cutanés
– Atrophie cutanée, retard cicatrisation, acné, vergetures,
fragilité capillaire, hypertrichose, peau fine
• Musculaires
– Amyotrophie (on mesure le périmètre quadricipital), faiblesse musculaire
• Osseux (très important à connaître chez les sujets âgés)
– Ostéoporose, tassements vertébraux, fractures pathologiques
– Ostéonécrose aseptique de la tête fémorale, retard decroissance (effet plus important pour la
forme orale que pour la forme inhalée)
• Métaboliques
– Sucre : diabète
– Lipides : modification de la répartition des graisses (nuque en bosse de bison)
– Protéine : hypercatabolisme
– Ions : hypokaliémie, rétention hydrosodée et risque d'HTA
• Insuffisance surrénalienne+++
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• Syndrome de Cushing iatrogène
• Oculaires
– Cataracte (assez fréquent)
– Glaucome
• Neuro-psychiatriques
– Délire
– Manie
– Convulsions (rarissime)
Mesures préventives des effets indésirables (le prof a dit que cette partie est super importante, QCM!!!)
On a un certain nombre de règles hygiéno-diététiques (mesures non médicamenteuses), des médicaments
pour substituer les carences.
• Régime
– Normocalorique : on a tendance à avoir faim lorsqu'on prend des corticoïdes au repos
– Hyperprotidique
– Sans sucre d’absorption rapide
– Pauvre en sel
• Surveillance de la kaliémie
– Apport potassique adapté au ionogramme sanguin
– Chlorure de potassium en sirop ou comprimés (lorsqu'on est < 3,5mmol/L)
•Prévention de l'ostéoporose cortisonique (+++)
– Alimentation riche en calcium
– Apport du calcium et de la vitamine D per os de manière quasi systématique pour empêcher la
fragilisation des os
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Surveillance d'une corticothérapie générale au long cours
Il faut régulièrement revoir les patients !
• Efficacité
• Tolérance
– Clinique
• Poids (ajuster la dose si la prise de poids est trop importante)
• Pression artérielle
• Courbe de croissance (enfant)
• Effets indésirables musculaires, cutanés, etc
– Biologique
• Ionogramme sanguin : glycémie, protidémie, kaliémie, calcémie
• Hémogramme (facultatif)
• Cholestérolémie, triglycéridémie
– Ostéodensitométrie (début et à 6 mois), notamment chez les femmes de plus de 40 ans
– Examen ophtalmo, si signes d’appel clinique (cataracte, glaucome)
• Observance
7. Conclusion- Points importants
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Effets pharmacodynamiques
Effets indésirables corticothérapie au long cours
Prévention des effets indésirables
Surveillance
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