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UE : Appareil respiratoire– Pharmacologie
Date : 09/12/2011 Plage horaire : 16-18 h
Promo : PCEM2 Enseignant : Pierre-Olivier Girodet
Ronéistes :
Paul Mathio : [email protected]
Palina Dzeraviashka : [email protected]
Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique. Corticoïdes systémiques
I. Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique
1. Rappels en physiopathologie
1.1 Asthme
1.2 BPCO
2. Classes pharmacologiques
2.1 Bronchodilatateurs
2.1.1 β2-mimétiques
2.2.2 Anticholinergiques
2.2 Anti-inflammatoires
2.3 Associations fixes brochodilatateurs-anti-inflammatoires
3. Particularités de l'inhalation
4. Conclusion
II. Corticoïdes systémiques
1. Introduction
2. Mécanismes d'action et effets pharmacodynamiques
3. Pharmacocinétique
4. Indications
5. Modalités de traitement
6. Effets indésirables et prévention
7. Conclusion
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I. Pharmacologie des traitements de l'asthme et de la bronchite
chronique
L'objectif du cours est d'avoir une première idée sur les mécanismes d'action des médicaments, sur leurs
effets pharmacodynamiques (ce qui revient au même, la pharmacodynamie étant l'étude des mécanismes
d'action des médicaments), sur leur efficacité, mais aussi leurs risques car ceux-ci existent même pour les
traitements qu'on administre par voie inhalée. Pour les traitements inhalés, il n'y a pas vraiment de contre-
indications, mais il faut connaître un certain nombre de précautions d'emploi qui sont importantes. On
verra donc les différentes classes des médicaments qu'on utilise aujourd'hui (les bronchodilatateurs, les
corticoïdes), et qu'on administre par voie locale, inhalée ou systémique, c'est-à-dire orale ou intra-veineuse.
On va donc voir les bronchodilatateurs et les corticoïdes inhalés dans un premier temps.
1. Rappels en physiopathologie
Le but est d'avoir quelques idées fortes sur les maladies en cause.
1.1Asthme
Si on doit comprendre la maladie asthmatique, on doit comprendre les caractéristiques qui s'en
dégagent. Il s'agit d'une part d'une inflammation des voies aériennes qui se crée sur le long terme, c'est-à-
dire plusieurs années. Chez certains sujets, on administre quelques traitements de temps en temps,
d'autres prennent les traitements tous les jours, ces traitements étant parfois lourds dans les asthmes les
plus sévères. En tout cas, la caractéristique commune à tous ces patients est la réaction inflammatoire.
L'inflammation est souvent une définition par défaut, on ne connaît pas la cause de la maladie, mais on
sait que ce n'est pas lié à une infection, à un cancer, à un problème vasculaire, et ce n'est pas une maladie
iatrogène non plus. Il y a néanmoins un facteur de risque commun pour beaucoup d'asthmatiques, mais
pas pour tous, et c'est le fait d'être allergique à des pneumallergènes (les plus fréquents sont les acariens,
les pneumallergènes de la poussière, les pollens, les phanères de chat(++), de chien, le latex qui donne des
asthmes très sévères si on en inhale les particules, les moisissures). Cette inflammation d'origine allergique
est régulée par les IgE. Cette première caractéristique est fondamentale.
La deuxième caractéristique, c'est une tendance à la contraction des bronches. Cette contraction des
bronches peut être mesurée lors des explorations fonctionnelles respiratoires, elle peut être soit au niveau
des petites voies aériennes (distale), soit au niveau des grosses voies aériennes (proximale).
Une troisième caractéristique qui est proche de la contraction est l'hyperréactivité bronchique
(tendance des bronches à se contracter de manière excessive en réponse à des stimuli physiques,
chimiques, biologiques). Cette hyperréactivité bronchique peut être mesurée chez l'homme par le test à la
métacholine (test de provocation bronchique par la métacholine). Pour faire le diagnostic d'une
hyperréactivité bronchique, on inhale des concentrations croissantes de métacholine, chez les
asthmatiques, les bronches se contractent, le VEMS chute pour des concentrations faibles de métacholine.
La PD20 est la concentration de métacholine qui fait chuter de 20% le VEMS. Plus la PD20 est faible, plus
l'hyperréactivité bronchique est forte.
La quatrième caractéristique de l'asthme est le remodelage des voies aériennes qui survient surtout chez
les asthmatiques sévères, mais peut survenir aussi dans les cas moins sévères, avec une modification de
l'architecture des bronches au niveau histologique. Notamment, il y a une augmentation de la taille du
muscle lisse bronchique.
Au total, ces quatre mécanismes physiopathologiques provoquent ce qu'on appelle une obstruction
bronchique qui se manifeste cliniquement par des épisodes de gêne respiratoire, parfois par de la toux etc.
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1.2 BPCO
La BPCO, la bronchopneumopathie chronique obstructive, est une maladie qui cliniquement peut avoir
un certain nombre de similitudes avec l'asthme, mais son mécanisme n'a rien à voir. Il y a essentiellement
un facteur de risque qui est le tabac. Il y d'autres facteurs, professionnels notamment, mais il faut surtout
retenir que la BPCO est liée au tabagisme. Elle apparaît à partir des 10 années tabac (ou 10 paquets/année),
c'est soit un paquet par jour pendant 10 ans, soit 2 paquets par jour pendant 5 ans etc. Donc, si on
commence à fumer à 12 ans, on peut très vite avoir une BPCO qui se développe. Elle se développe de plus
en plus chez les femmes, avant, c'était une maladie à prédominance masculine, maintenant, les
adolescentes fument autant que les adolescents. La maladie apparaît au-delà de 40 ans, maintenant, les
hommes et les femmes sont affectés, il y a même une tendance vers une prédominance féminine.
La fumée de cigarette exerce les effets délétères sur tout le poumon, avec des lésions qui sont souvent
irréversibles. On a un rétrécissement des voies aériennes, des fibroses, et surtout une destruction de la
périphérie de l'arbre bronchique (alvéoles pulmonaires) ce qui se caractérise ensuite par ce qu'on appelle
l'emphysème.
On a également une réaction anormale de l'organisme face à l'agression que constitue le tabac
qui se traduit par une hypersécrétion du mucus, on a donc les symptômes d'une bronchite chronique qui en
découle (on tousse et on expectore de manière fréquente, au moins 3 mois par an pendant au moins 2
années consécutives).
2. Classes pharmacologiques
On a vu que dans ces deux maladies, il y avait une inflammation, une contraction des bronches qui est
différente dans l'asthme et dans la BPCO, mais dans le cadre de la thérapie, on a à peu près les mêmes
outils, les mêmes molécules, les bronchodilatateurs et les anti-inflammatoires.
Dans les bronchodilatateurs, on a deux classes, l'une agit sur le système adrénergique, l'autre sur le
système cholinergique. Les β2-mimétiques sont les agonistes du système adrénergique, et l'autre classe
représente les antagonistes des récepteurs du système cholinergique, les anticholinergiques. Les
mécanismes d'action sont différents, mais au final, on obtient une dilatation des bronches. Entre ces deux
classes, il y a une différence en termes d'efficacité, en termes de tolérance.
Pour les anti-inflammatoires, on ne parlera que des corticoïdes inhalés qui représentent le traitement
de fond de référence dans l'asthme.
En ce qui concerne les associations fixes entre les bronchodilatateurs et les anti-inflammatoires, ce sont
les molécules très vendues en France, toutes spécialités confondues, elles occupent la 3ème place parmi les
médicaments les plus prescrits et les plus remboursés. Cette prescription est probablement trop
importante par rapport aux indications de l'AMM.
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2.1 Bronchodilatateurs
2.1.1 β2-mimétiques
Ils sont aussi appelés les β2-agonistes, les bronchodilatateurs β2 adrénergiques.
Action au niveau cellulaire
On a ici une cellule musculaire
lisse bronchique. Dans les parois
bronchiques, on a les différentes couches :
l'épithélium, la membrane basale, la
couche sous la membrane basale, tout cela
constitue la muqueuse, et enfin, la couche
musculaire lisse.
Au niveau de la surface de ces
cellules musculaires lisses bronchiques, se
trouvent les récepteurs β2 (en bleu) qui
sont les récepteurs à 7 domaines
transmembranaires, avec une partie
extracellulaire, une partie membranaire et
une partie intracellulaire. Ce sont les
récepteurs couplés à la protéine G, mais
aussi à d'autres molécules, comme l'adénine cyclase. Il y a aussi des canaux ioniques couplés à ces
récepteurs β2.
Une fois que l'agoniste β2 adrénergique se fixe sur son récepteur spécifique, il va y avoir une
production de l'AMPc (cyclique) à partir de l'ATP par l'adénine cyclase.
Ensuite, on a l'activation des protéine-kinases qui phosphorylent d'autres protéines, soit des PKA
(protéine-kinases A), soit des PKG. Après, on a deux types de voie (version simplifiée) : soit une diminution
de l'interaction entre l'actine et la myosine, soit une diminution de concentration de calcium intracellulaire
qui joue un rôle très important dans les phénomènes de contraction. Cela entraîne une relaxation.
Molécules commercialisées
Ci-contre sont listées les molécules de courte durée
d'action. Parmi elles, on doit impérativement connaître
le salbutamol (la Ventoline® est son nom commercial le
plus connu, les autres noms commerciaux ne sont pas à
retenir). Ensuite, on doit connaître la terbutaline,
connue sous le nom commercial de Bricanyl®. Le
fénotérol est utilisé avec un anticholinergique,
l'ipratropium bromure qu'on reverra, il n'est pas très
important de le retenir. Ces molécules peuvent être
administrées plusieurs fois par jour, il s'agit d'un traitement de crise, de secours, de gêne respiratoire qu'on
utilise à la demande (à la différence des traitements de fond qu'on doit utiliser tous les jours de manière
systématique qu'on aille bien ou non). Leur durée d'action est de 3-4 heures. En pratique, on met sur
ordonnance « une bouffée à la demande jusqu'à 6-8 bouffées par jour maximum ». Si le sujet en prend
davantage, 10-15 bouffées par jour, cela veut dire que sa maladie n'est plus contrôlée du tout, et il faut
donc administrer un traitement de fond. Il n'y a pas d'indication à l'heure fixe.
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Quand on a un asthmatique en face de nous, il n'est pas toujours facile de savoir quels sont ses
symptômes à domicile. En plus, les patients peuvent minorer ou majorer leurs symptômes. On a néanmoins
un moyen assez fiable de savoir où en est le patient de sa maladie : de demander combien de bouffées de
Ventoline® il prend par jour, par semaine ou par mois. Entre un sujet qui prend 3-4 bouffées tous les jours,
voire toutes les nuits, et un autre qui en prend une par mois ou qui n'en a pas pris depuis 6 mois, on peut
dire que dans le premier cas, la maladie est symptomatique, gênante, et que dans le deuxième cas, elle est
tout à fait contrôlée. Le nombre de bouffées par jour est un premier signe. Le deuxième signe est le
nombre de flacons, le nombre de renouvellements de l'ordonnance. Un flacon tous les 3 mois est un signal
d'alarme (un flacon= 100 bouffées de Ventoline®), cela veut dire que le sujet est symptomatique.
Ici, on a les molécules de longue durée d'action qui vont
dilater les bronches d'une manière chronique, c'est un
traitement de fond. On les utilise pour les patients les plus
symptomatiques, on a différents degrés de sévérité de
l'asthme, dans l'asthme le moins sévère, on a juste besoin
d'un peu de Ventoline® de temps en temps, dans les cas
les plus sévères, on met en route un traitement de fond, les
corticoïdes inhalés dans un premier temps, dans un second
temps, si cela ne marche plus, on rajoute ces
bronchodilatateurs de longue durée d'action.
On donne soit des formes inhalées, soit des formes
orales. Il faut connaître les DCI de ces molécules, mais pas
leurs noms commerciaux.
Le formotérol est le premier médicament à connaître, il
a beaucoup de noms commerciaux car il est tombé dans le
domaine des génériques.
Le salmétérol est le deuxième médicament à connaître. Ensuite, les formes orales qui étaient
très prescrites il y a 10-15 ans, sont peu utilisées aujourd'hui car elles entraînent le plus d'effets
indésirables. La tolérance est bien meilleure pour les formes inhalées.
Les deux molécules citées sont proches l'une de l'autre (LP= à libération prolongée), ce sont les
comprimés qui sont à manier avec beaucoup de précaution car beaucoup d'effets indésirables, et
notamment cardiaques.
Leur durée d'action est de 12 heures, avec un délai d'action différent selon les produits : pour le
formotérol, il est inférieur à 1 minute, pour le salmétérol, il faut 15 minutes pour que l'effet soit ressenti par
le patient. On en prend matin et soir.
Effets indésirables (communs aux molécules de longue et de courte durée d'action)
On peut avoir des tremblements des extrémités, surtout des mains, des crampes musculaires liées à
une fixation sur les muscles. Surtout, on a une fixation du médicament sur les récepteurs β1 du muscle
cardiaque (les molécules ne sont pas complètement spécifiques), notamment à forte dose (plusieurs
bouffées par jour), on peut avoir une tachycardie (plus de 100 battements par minute) qui se traduit pour
le patient par des palpitations. On peut aussi avoir des céphalées, des bronchospasmes paradoxaux
(marqués dans le VIDAL, dans d'autres livres car ils ont été décrits, mais il est difficile de savoir s'ils sont liés
à la maladie elle-même ou bien à un effet inattendu, paradoxal du médicament), une hyperglycémie et une
hypokaliémie (à forte dose).
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