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D I T O R I A L
A-t-on besoin de nouveaux anti-inflammatoires
pour traiter l’asthme ?
" M. Molimard*
D
ans ce numéro de La Lettre du Pharmacologue,
V. Lagente et coll. nous rappellent les propriétés
des inhibiteurs des isoenzymes de phosphodiestérases et, en particulier, l’intérêt anti-inflammatoire potentiel
des inhibiteurs des phosphodiestérases de type 4 dans le traitement de l’asthme. Il est clairement établi que l’asthme est
avant tout une maladie inflammatoire des bronches. En effet,
le traitement de l’inflammation réduit l’hyperréactivité bronchique et la fréquence des crises. Le traitement anti-inflammatoire repose principalement sur les corticoïdes inhalés dont
l’introduction a constitué une avancée majeure indiscutable
dans le traitement de l’asthme. Leur spécificité tient dans leur
premier passage hépatique important minimisant l’effet systémique de la fraction déglutie. Cependant, très lipophiles par
nature, leur récepteur étant intracellulaire, les corticoïdes diffusent parfaitement à partir des bronches dans l’organisme.
On peut donc craindre des effets secondaires systémiques à
long terme chez des individus particulièrement sensibles ou
en cas d’utilisation répétée de fortes doses, les corticoïdes
inhalés devant être pris souvent pendant des dizaines d’années. Les corticoïdes inhalés étaient considérés initialement
comme sans effets indésirables autres que locaux. Les effets
secondaires ne se sont révélés qu’après plusieurs années d’utilisation. L’atrophie cutanée, les hématomes puis la cataracte
ont été les premiers effets décrits. Actuellement, on n’a pas,
hormis quelques cas cliniques, de certitudes quant à la possibilité de survenue d’une ostéoporose ou d’une insuffisance
surrénalienne d’expression clinique. Cependant, on sait que
l’utilisation de corticoïdes inhalés fortement dosés peut induire une insuffisance surrénalienne infraclinique dont la signification à long terme est incertaine. Des améliorations ont vu le
jour dans la corticothérapie inhalée, avec l’amélioration des
systèmes d’administration optimisant la déposition pulmonai-
* Département de pharmacologie, CHU Pellegrin-Carreire, Bordeaux.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 3 - mars 1999
re, avec de nouvelles molécules permettant le sevrage en corticoïdes oraux de patients jusque-là non contrôlés avec des
corticoïdes inhalés moins puissants. Cependant, ces améliorations ne se traduisent pas par une modification significative du
rapport bénéfice/risque pour la majorité des patients. Des
améliorations pouvant avoir un impact en termes de rapport
bénéfice/risque sont à venir, avec une amélioration de la granulométrie des aérosols permettant peut-être un traitement
plus complet de l’inflammation bronchique avec de plus
faibles doses. De nouvelles molécules pourraient favoriser la
formation de monomères corticoïdes récepteurs inhibant des
facteurs de transcription nucléaires NFκB ou AP1 (transrépression), et ne favorisant pas la formation de dimères corticoïdes récepteurs à l’origine de la plupart des effets secondaires par transactivation de la transcription. Les autres antiinflammatoires (cromones ou antileucotriènes) sont naturellement moins efficaces que les corticoïdes inhalés dans la mesure où leur activité est moins diffuse vis-à-vis de l’ensemble
des cellules et médiateurs impliqués dans l’inflammation
bronchique.
Un grand espoir est né avec la découverte d’inhibiteurs des
phosphodiestérases de type 4 comme le rolipram, dont l’effet
réduit l’activité de l’ensemble des cellules impliquées dans
l’inflammation bronchique. Lors des premières administrations à l’homme, ces espoirs ont été vite déçus du fait d’effets
secondaires à type de troubles digestifs ou neurologiques. La
découverte récente d’inhibiteurs de phosphodiestérases de
type 4 de deuxième génération ayant un site de fixation différent de celui du rolipram et moins d’effets indésirables relance l’intérêt pour cette classe thérapeutique. À terme, les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 4 deuxième ou troisième génération pourraient présenter une alternative ou un complément à la corticothérapie inhalée, intéressants dans le traitement de l’inflammation bronchique caractéristique de
!
l’asthme.
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