É

ans ce numéro de La Lettre du Pharmacologue,
V. Lagente et coll. nous rappellent les propriétés
des inhibiteurs des isoenzymes de phosphodiesté-
rases et, en particulier, l’intérêt anti-inflammatoire potentiel
des inhibiteurs des phosphodiestérases de type 4 dans le trai-
tement de l’asthme. Il est clairement établi que l’asthme est
avant tout une maladie inflammatoire des bronches. En effet,
le traitement de l’inflammation réduit l’hyperréactivité bron-
chique et la fréquence des crises. Le traitement anti-inflam-
matoire repose principalement sur les corticoïdes inhalés dont
l’introduction a constitué une avancée majeure indiscutable
dans le traitement de l’asthme. Leur spécificité tient dans leur
premier passage hépatique important minimisant l’effet systé-
mique de la fraction déglutie. Cependant, très lipophiles par
nature, leur récepteur étant intracellulaire, les corticoïdes dif-
fusent parfaitement à partir des bronches dans l’organisme.
On peut donc craindre des effets secondaires systémiques à
long terme chez des individus particulièrement sensibles ou
en cas d’utilisation répétée de fortes doses, les corticoïdes
inhalés devant être pris souvent pendant des dizaines d’an-
nées. Les corticoïdes inhalés étaient considérés initialement
comme sans effets indésirables autres que locaux. Les effets
secondaires ne se sont révélés qu’après plusieurs années d’uti-
lisation. L’atrophie cutanée, les hématomes puis la cataracte
ont été les premiers effets décrits. Actuellement, on n’a pas,
hormis quelques cas cliniques, de certitudes quant à la possi-
bilité de survenue d’une ostéoporose ou d’une insuffisance
surrénalienne d’expression clinique. Cependant, on sait que
l’utilisation de corticoïdes inhalés fortement dosés peut indui-
re une insuffisance surrénalienne infraclinique dont la signifi-
cation à long terme est incertaine. Des améliorations ont vu le
jour dans la corticothérapie inhalée, avec l’amélioration des
systèmes d’administration optimisant la déposition pulmonai-
re, avec de nouvelles molécules permettant le sevrage en cor-
ticoïdes oraux de patients jusque-là non contrôlés avec des
corticoïdes inhalés moins puissants. Cependant, ces améliora-
tions ne se traduisent pas par une modification significative du
rapport bénéfice/risque pour la majorité des patients. Des
améliorations pouvant avoir un impact en termes de rapport
bénéfice/risque sont à venir, avec une amélioration de la gra-
nulométrie des aérosols permettant peut-être un traitement
plus complet de l’inflammation bronchique avec de plus
faibles doses. De nouvelles molécules pourraient favoriser la
formation de monomères corticoïdes récepteurs inhibant des
facteurs de transcription nucléaires NFκB ou AP1 (transré-
pression), et ne favorisant pas la formation de dimères corti-
coïdes récepteurs à l’origine de la plupart des effets secon-
daires par transactivation de la transcription. Les autres anti-
inflammatoires (cromones ou antileucotriènes) sont naturelle-
ment moins efficaces que les corticoïdes inhalés dans la mesu-
re où leur activité est moins diffuse vis-à-vis de l’ensemble
des cellules et médiateurs impliqués dans l’inflammation
bronchique.
Un grand espoir est né avec la découverte d’inhibiteurs des
phosphodiestérases de type 4 comme le rolipram, dont l’effet
réduit l’activité de l’ensemble des cellules impliquées dans
l’inflammation bronchique. Lors des premières administra-
tions à l’homme, ces espoirs ont été vite déçus du fait d’effets
secondaires à type de troubles digestifs ou neurologiques. La
découverte récente d’inhibiteurs de phosphodiestérases de
type 4 de deuxième génération ayant un site de fixation diffé-
rent de celui du rolipram et moins d’effets indésirables relan-
ce l’intérêt pour cette classe thérapeutique. À terme, les inhi-
biteurs de phosphodiestérases de type 4 deuxième ou troisiè-
me génération pourraient présenter une alternative ou un com-
plément à la corticothérapie inhalée, intéressants dans le trai-
tement de l’inflammation bronchique caractéristique de
l’asthme. !
La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 3 - mars 1999
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ÉDITORIAL
*Département de pharmacologie, CHU Pellegrin-Carreire, Bordeaux.
A-t-on besoin de nouveaux anti-inflammatoires
pour traiter l’asthme ?
" M. Molimard*
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